*212750スプルー;CD

セリアック病
グルテン‐敏感な腸症;GSE

テキスト
セリアック病、及び、グルテン‐敏感な腸症として同じく知られているスプルーは、環境上のそしてまた遺伝的因子によって影響を受ける小腸の多要素性の異常です。それは、小麦グルテン、または、関連のライムギ、及び、大麦蛋白質の摂取後の小腸の粘膜に対する炎症性の損害に起因する吸収不良が特色です。米国で普通でないと考えられているが、提示の更に大きい認識、及び、正確な血清学的検査の有用性は、ヨーロッパ ( ジョンストン等、1998年; Catassi等、1996年 ) と、北アメリカ ( 〜ではなく、〜、等、1998年 ) の両方で120 〜 300人の人毎の1に影響を及ぼして、その異常が比較的一般的であるという理解につながりました。
マクドナルド等。遺伝の機構が不完全浸透を持つ常染色体の優性であることを ( 1965 ) 提案しました。Frezal、及び、Rey ( 1970年 ) は、主題を再検討し、そして、mendelismがありそうもないと結論を下しました。しかしながら、家族集積性は、疑いがありませんでした。注意深く研究された3組の一卵性双生児のうちで、わずか1つのペアは、一致して影響を受けました。臨床の、もしくは、生化学の徴候なしでさえも、特にグルテンへの再‐露出に関する不変の解剖の逆戻りを考慮した結果、それらの著者は、これによって1つの遺伝子仮説がありそうもない状態になる、と考えました。

Falchuk等。( 1972 ) 発見されて、特別なHLAがタイプする ( A8 ) ことは、これを持つ患者における異常に高い頻度が異常であることを示しました。それらは、病原性アンチ‐グルテン抗体の生産につながる異常な免疫学的応答 ( IR ) 遺伝子、または ( 代りに ) 、次の組織の損傷を持つ粘膜細胞にグルテンの束縛につながる特別な膜立体配置の存在を示すとしてこれを解釈しました。ロビンソン等。( 1971 ) 、同じく、スプルーが多要素性であると結論を下しました、多遺伝子性である、そして、環境要因と相互に作用する原因となる遺伝成分。

筋内膜へのIgA抗体、平滑筋結合組織の構造は、1以上のターゲット自己抗原 ( 疾患の病原において役割を果たす ) をこの構造が含むことを提案するスプルーの特に特効性の指標です。Dieterich等。組織トランスグルタミナーゼ ( 190196 ) は、 ( 1997 ) 関係があるendomysialな自己抗原であると確認しました。

デビッド、及び、Ajdukiewicz ( 1975年 ) は、明白な生検を‐証明するスプルーの141のケース ( 9% ) の13には明確に影響を受けた親類がいるということが分かりました。Greenberg等。( 1982 ) GSEが2座の相互作用に起因するという仮説をサポートする追加のデータを提示しました:1つは、HLAに連結し、そして、劣性遺伝、及び、他方に同じく劣性遺伝 ( 退行の‐劣性遺伝形質2‐座モデル ) を示すnon-HLA-linked GSEに‐随伴したB細胞同種抗原を結び付けました。Greenberg、及び、Lange ( 1982年 ) は、優性‐劣性遺伝形質2‐座モデルを拒絶しました。しかし、二重劣性のモデルを拒絶しないでしょう。更に、それらは、冒された同胞ペアHLAデータがenvironmentallyにさせられた減少した表現率によって1つの‐座優性、もしくは、退行のモデルと一致しないと結論を下しました。ウェイス等。それらがIgG免疫グロブリンを重くしたときのみ、 ( 1983 ) 無グルテン食上のGSE患者におけるアンチ‐グリアジン抗体であると考えられて、アロタイプ標識G2m ( n ) を束縛します。抗体は、HLA-B8、かつ、または、HLA-DR3抗原が存在したかどうかに関係なくこれらの人において発生しました。分析することは、系統、Tiwari等を公表しました。( 1984 ) `表現率スケール上でほぼ後退する0.022の頻度 ( ) によって'それを遺伝子であると判断しました、責任があります;DR3、及び、DR7ハプロタイプの8分の1 8分の/*がスプルー、及び、それのために決定因子を運ぶということ、その決定因子は、HLAと連結されます。シムーム ( 1981年 ) は、抗原HLA-B8の頻度、及び、小麦農業がヨーロッパの様々な部分において経験が深かった時間の長さの間の陰性の相互関係を観察しました。彼は、この遺伝子が関連するグルテン不耐性 ( スプルー ) のために選択された仮説を出しました。リン等。`利用可能な証拠がGSEへの遺伝子的疾病素質が2連結されない座の疾患対立遺伝子が原因であるという仮説と最も一致している'ことを ( 1985 ) 表明しました、座のOneは、HLAと連結されます。それらは、一卵性双生児において高い双生児間一致を再検討しました。一卵性双生児におけるスプルーのための双生児間一致は、71%であると見積られました。しかしながら、Salazar de Sousa等。( 1987 ) 年齢で1でスプルーの診断が行われた一卵性双生児の場合を報告しました、2.5年、そして、年齢の他方において、10.5年、年齢3年、及び、正常であった10ヶ月の腸の生検。Salazar de Sousa等。( 1987 ) スプルーのための不一致がいつも永久であるかどうかを疑いました。Howell等。( 1988 ) スプルーと関連しているHLA-D領域のRFLPハプロタイプを示しました。Mannion等。( 1993 ) 報告されて、その1拡張MHCハプロタイプが腹の患者からのハプロタイプの50%、及び、親を`送らない'際のMHCハプロタイプのわずか27%を占めました。

遺伝因子を含んで、試験官 ( 1991年 ) は、セリアック病の全てのアスペクトを再調査しました。彼は、西のアイルランド ( Mylotte等、1973年 ) の1:300からヨーロッパの他の地域の1:1,000、及び、1:2,000の間にまで変動する有病率を示しました。一卵性双生児におけるセリアック病のための双生児間一致は、HLA‐同じ同胞における30%双生児間一致と比較すると70%に近いです。その疾患は、今までのところテストされた全ての人口におけるHLA-DR3、及び、HLA-DQw2と関連していることを発見されました。上皮内のリンパ球をreceptor ) ‐持つガンマ‐デルタTCR ( T細胞の割合は、活性のスプルーの患者の空腸において増加します。腹の患者、ホルム等の研究している健全な第一級の親類。( 1992 ) 109 ( 41% ) の45がそれらの粘膜にガンマ‐デルタT細胞の密度の増加を持っており、そして、66%がアルファ‐ベータT細胞のの増加密度を持っていたということが分かりました。アルファ‐ベータT細胞と対比すると、ガンマ‐デルタ細胞の密度は、著しくスプルー感受性のための遺伝マーカーと関連していました:DR3、DQA ( 146880 ) 、及び、DQB ( 604305 ) 。同じくそれらは、上皮内のガンマ‐デルタT細胞の数に関してDQA、及び、DQB遺伝子の遺伝子量効果を発見しました。

大脳の石灰化を持つスプルー、及び、てんかんの間の関連の逸話的な会計のために、それは、スタージ・ウェーバー症候群、Gobbi等のそれらと類似しました。( 1992 ) の考え抜かれた43人の患者:説明されない起源、及び、てんかんの大脳の石灰化を持つ31人の患者は、腸の生検を受け、そして、スプルー、及び、てんかんを持つ12人の患者は、計算された断層撮影法を受けました。最初のシリーズのうちで、24は、平らな腸の粘膜に基づいてCDを持つとして確認されました;22の15は、血清アンチ‐グルテンの高い集中を持っていました。第2のシリーズにおける12人の患者のうちで、5は、大脳の石灰化を示しました。CD、てんかん、及び、大脳の石灰化 ( CEC ) の結合によって計29場合を与えて。29の27において、石灰化は、頭頂後頭の領域に位置していました。わずか2人の最初のシリーズの患者には、腸の生検の時に胃腸の症状がありました;しかしながら、大部分の患者は、再発性の下痢、貧血、及び、ライフの最初の3年のCDを示唆する他の症状を持っていました。CEC患者におけるてんかんは、不十分に抗癲癇薬に敏感でした。てんかん開始の後ですぐに始められた時のみ、無グルテン食は、有益にてんかんの経過に影響を及ぼしました。異型スタージ・ウェーバー症候群 ( 顔の港‐ワイン母斑なしの蛇行状の大脳の石灰化、及び、てんかんが特色である ) のケースは、可能なスプルーのために再調査されるべきであり、そして、CDは、てんかんの全てのケース、及び、説明されない起源の大脳の石灰化において除外されるべきです。

疱疹状皮膚炎 ( 601230 ) は、グルテン‐敏感な腸症 ( 眉等、1971年 ) において発見されたそれと類似したduodenojejunalな絨毛でおおわれる萎縮と頻繁に結合しています。スプルーのように、疱疹状皮膚炎は、HLA-A8 ( Falchuk等、1972年; Katz等、1972年 ) の高周波を示します。DH、及び、CDは、一般のimmunogeneticな背景を持つグルテン‐敏感な疾患です;双方の異常は、HLA対立遺伝子DQA1*0501、及び、B1*0201と関連しています。Reunala ( 1996年 ) は、フィンランドで1969年に始められた将来の研究におけるDHの家族性の発生率について報告しました。計DHを持つ1,018人の患者は、陽性の家族歴のために診断されて、質問されました。999人の無関係のDH患者のうちで、105 ( 10.5% ) には、1、または、いくらかの冒された第一級の親類がいました。親類における疾患は、DH ( 4.4% ) かCD ( 6.1% ) のいずれかでした。親の13.6%、同胞の18.7%、及び、子供の14%が影響を受けたことを示された105人の家族の分析、分離パターン ( かなり遺伝のmendelian基本モードにフィットした ) 。性は、同じく重要であるかもしれません。なぜなら、DHに冒されている第一級の親類は、更にしばしば女性、及び、それらでしたからだ。2倍しばしばCDに冒されています、男性としての女性。

Hervonen等。( 2000 ) 予期して1,292の間で発見された考え抜かれた6つのmonozygousな対のペアは、フィンランドで疱疹状皮膚炎の患者を集めました。6つの対のペアのうちの3つは、疱疹状皮膚炎のために一致していました。2つの他の対のペアは、部分的に一致しなかった:各ペアの1は、疱疹状皮膚炎、及び、スプルーを持っていました、一方、他方は、スプルーにのみかかっていました。わずか1つのペアは、グルテン感受性のために一致しないことを発見されました。全てのペアは、グルテン感受性のために典型的な危険対立遺伝子を持っていました、すなわち、HLA-DQ2か-DQ8のいずれか。これらの結果は、広く定義されたグルテン感受性における遺伝成分が非常に強い ( 5/6、一致した ) ことを論証しました。Hervonen等。( 2000 ) 遺伝学上それであると判断されて、同じ個人は、明瞭に環境要因がこの多因子病の正確な表現型を決定することを提案する表現型、どちらの疱疹状皮膚炎でも、または、スプルーを区別し得ました。

Zhong等。( 1996 ) 証拠を少なくとも1非‐HLA座の連鎖にスプルーに提示しました。それらは、スプルー ( 特効性のHLA-DQヘテロ二重体 ) のHLA成分が主として制定されて、比較的悪化されないと論評しました;更に、環境上の成分 ( 食餌におけるグルテン、及び、関連の穀物貯蔵蛋白質 ) は、相当に理解されます。前の仕事は、少なくとも1非‐HLA座がHLAより更に強い遺伝因子であろうということ、そして、それが常染色体の劣性遺伝形質として動くかもしれないということを示唆しました。Zhong等。( 1996 ) アイルランドの西の郡のスプルー、世界 ( Mylotte等、1973年 ) におけるスプルーの最も高い流行を持つ領域の一因となる座を確認するために3ステップゲノムスクリーニングプロトコルを使いました。それらが発見したいくらかの可能な非‐HLA座の最上位は、HLAからtelomericな30 cMについて染色体6pにありました。それは、4.66 ( HLA-DQのための4.44と比較すると ) のマルチ‐ポイントの最大のlodスコアを持っており、そして、遺伝の退行の方法があるように思われました。

28スプルー家族の連鎖解析において、Houlston等。素因座へのサポートは、 ( 1997 ) 6p上のHLAにtelomericであるのを発見しないでしょう。同じく連鎖を支持して、以前に容疑者であった8つの他の染色体領域に、有意の証拠がありませんでした。しかしながらD15S642の近くに対立遺伝子の過剰分割がありました。最大のnonparametricな連鎖スコアは、1.99 ( P = 0.03 ) でした。15q26へのスプルーの連鎖に関する証拠が有力ではなかったが、スプルー、及び、インスリン依存性糖尿病の間の相当に確立した関連は、15q26へのIDDM感受性の座 ( IDDM3 ; 600318 ) のマッピングと共にいくらかの家族においてスプルーに対する感受性を授与する候補者座としてこれに間接的サポートを提供しました。

独立した研究において、ブレット等。( 1998 ) Zhong等の結果を複製することができなかった。( 1996 ) 。それらは、複合的疾患を分析することに関連している困難がそれを意味することがそれらの領域が指し示したと確信していることができないことを認めました、に、Zhong等によって。実際、 ( 1996 ) 少なくともいくらかの家族における感受性座を抱きませんでした。

遺伝的危険度の局在を決定することは、HLA、Greco等に加えて債券を買い取ります。( 1998 ) 110の冒された同胞ペア、及び、それらの両親においてゲノムの組織的なスクリーニングを遂行しました。組織的な連鎖解析は、最初に39のペア ( 双方の同胞が徴候を示す形のスプルーにかかっていた ) 上で行われました。関心領域の複製は、1同胞が徴候を示すフォームを持っていた71のペア、及び、他方上でそれから実行されました、静かな形のCD。HLA座に加えて、この研究は、5qterにおける危険因子が双方の形のCD ( 徴候を示し、静かな ) に関連していることを示唆しました。更に、11qter上の因子は、恐らくは2つのフォームを区別しました。

最大のロッドスコア法を使うことは、標識、Greco等の濃密なセットに適用されました。( 2001 ) 分析された6つの領域 ( スプルーの潜在的な連鎖が以前に行って来た ) は、提案しました。89のイタリアの同胞ペアの新しいサンプルにおいて、それらは、染色体5qのみのために連鎖に関する証拠を見つけました。周知のHLA危険因子に加えて動いて、それらの前のレポート ( グレコ等、1998年 ) からのデータが穏やかな効果によってCDのための危険因子の存在と互換性があったのと同様に、これからのそれらのデータは、研究します。

候補者遺伝子アプローチ、Djilali-Saiah等を使うこと。( 1998 ) スプルーで患者における推定上の非‐HLA素因座としての細胞毒性T lymphocyte-associated-4 ( CTLA4 ) 遺伝子 ( 123890 ) において多形を確認しました。CTLA4遺伝子のエクソン1におけるポジション49 ( A49G ) のA-to-G代用は、表明された蛋白質のthreonine-to-alanineアミノ酸変更と一致します。A対立遺伝子は、Djilali-Saiah等によって発見されました。コントロール ( 68.3%、対47.7%、p = 0.002 ) と比較すると患者の間のA/A同型接合体の頻度の増加を反映して、 ( 1998 ) 著しくスプルーの101人の患者において過度の‐表されることは、130のコントロール ( 65.8% 82.2%、0.0001未満のp ) に匹敵しました。HLA‐非依存の疾患感受性を提案して、この効果は、それらのDR-DQ表現型に従って患者を層にした後でさえ維持されました。

10%の同胞再発危険率、及び、0.0033の人口流行に基づいて、スプルーのための全体の同胞の相対的な危険は、30です。Bevan等。( 1999 ) MHC領域を横断するハプロタイプ‐分割可能性にスプルーの55人の家族の試験をしました。これらの可能性に基づいて、それらは、3.7であるために、MHC領域と関連していたスプルーの同胞の相対的な危険を予測しました。それらは、この結果を公表されたデータと結合し、そして、3.3であるために、MHC領域と関連していた同胞の相対的な危険を見積りました。HLA‐、及び、non-HLA-linked座の間の増加傾向にある相互作用の仮定の下で、Bevan等。( 1999 ) そのMHC遺伝子であると判断されて、スプルー、及び、そのnon-HLA-linked遺伝子の同胞の家族性の危険の40%がスプルー感受性の更に強い決定因子でありそうであるより、もう貢献しません。

Bourgain等。( 2000 ) 研究のために方法、最大の同一性長さコントラスト ( MILC ) 統計値を開発しました、分離した人口における多因子病のうちで。MILCのメジャーな特性は、始祖集団における複合的な疾患の研究のための最も以前に提案された方法と異なり感受性の対立遺伝子の全ての保因者が1人の共通の祖先からそれを継承したことが、仮定しないことです。一遺伝子性の疾患に関連している珍しい突然変異のためにこの仮定が真実であるかもしれないが、それは、複合的疾患に関連している多くの遺伝的危険因子のために無関係でありそうです。MILC方法は、それが感受性の対立遺伝子を運ぶ必ずしも全ての冒された個人が同じ1人の先祖から受け取ったわけではないことであるとしても、それらが誠実な個人より疾患座に更に強い親縁係数を持っているという事実に頼ります。コントロール主題であるより冒された個人がこのように疾患座の周辺において一般のハプロタイプを共有する可能性がある。MILCアプローチは、親のハプロタイプの同一性の長さ ( 冒された子孫に送られないものの同一性の長さを持つ冒された子孫に送られる ) を比較します。

Bourgain等。( 2001 ) スプルーにおいてHLAの役割を分析するためにMILCアプローチを使いました、そして、示されます、HLAの効果がタイピングによってMILCアプローチによって検出されるかもしれないということ、部分であったわずか11人の冒された個人、1つの大きなフィンランドの系統のうちで。

キング等。( 2001 ) 連鎖に関して様々な研究をスプルーのための非‐HLA座に再検討しました。それら自身のゲノム‐に渡る連鎖研究 ( キング等、2000年 ) は、10 cMの平均標識スペーシングによって全体のゲノムを測る400マイクロ‐衛星標識のために16非常に有益な系統をgenotypedしました。それらは、17の潜在的に連結された領域が0.05未満のpで有意のlodスコアで確認しました。後の研究において、キング等。( 2001 ) 調査されて、更にみごとに使用する系統の更に大きなセットにおけるこれらの17の領域が標識をスペースを開けました。関係がある研究、34、追加の、非常に、計50までの有益な系統は、冒された家族を増加させます。古典的で、モデル‐自由な方法を使う2ポイント、及び、3ポイント連鎖解析によって、それらは、5の潜在的な感受性の座を2.0を超える異質性スコアと同一視しました。最上位は、11p11上のD11S914の2.6の異質性のlodでした。2の前のゲノムの1に巻き込まれたポジションにマップされたこの標識は、スキャンします;共にとられて、これらの結果は、その地域の感受性の座の存在に強いサポートを提供しました。

Liu等。( 2002 ) 60人のフィンランドの家族においてCDのゲノム‐に渡るスキャンを行いました。6p21.3のHLA領域への連鎖に関する有力な証拠に加えて、連鎖に関する示唆する証拠は、6の他の染色体部位に発見されました。それらは、追加の38人の家族においてこれらの領域の3のために連鎖を分析し、そして、1つ、4p15が濃密な標識によってマルチ‐ポイントでの3.25のlodスコアに分析を行うということが分かりました。HLA-DQの役割は、全ての98人の家族におけるDQB1対立遺伝子 ( 604305 ) の分析によって更に詳細に研究されました。1人を除いてみなの患者は、1もしくは2 HLA-DQ危険対立遺伝子を運び、そして、HLA-DQ2保因者の65%は、影響を受けました。

グレコ等。( 2002 ) 表明されて、スプルーへの遺伝的貢献が一致した双子のケースシリーズ、及び、逸話的ケース報告から以前に推論されたことがペアになります。交差適合試験法によって、国家の対の登記、Greco等を持つスプルーの個人の登記。( 2002 ) 少なくとも1人の冒された双子と共に47の対のペアを研究することができました。接合生殖性は、標準の技術を使う全ての同性の場合に確認されました。各個人は、HLAクラスII DRB1 ( 142857 ) 、及び、DQB1のために分類されました。MZ双子のための一致率は、DZ双子 ( 0.86、対0.20 ) より高かった。各々、年齢、性、共有されたHLAハプロタイプの数、及び、接合生殖性で罰された兵站学の回帰モデルは、遺伝子型DQA1*0501/DQB1*0201、及び、DQA1*0301/DQB1*0302が3.3、及び、1.4の病気になることの相対的な危険を非インデックス双子に授与することを示しました。MZ twinpairの非インデックス双子のためのスプルーのために一致していることの相対的な危険は、DQの危機にさらされている遺伝子型から独立した17 ( 95% CI 2.1-134 ) でした。この研究は、非常に強い遺伝成分に証拠をほんの部分的にHLA遺伝子型のためであるスプルーに提供しました。

ファレル、及び、ケリー ( 2002年 ) は、セリアック病の全てのアスペクトを再調査しました。

CDのために非‐HLA座を確認するために、Neuhausen等。( 2002 ) 少なくとも2つのCDのケースを持つ62人の家族の上でゲノム‐に渡る捜索を行いました。多発性のテストを説明して、それらは、18q ( hlod = 3.6 ) の、そして、3p ( hlod = 3.2 ) 、及び、5p ( hlod = 2.7 ) の提案された連鎖のゲノム‐に渡る中間の連鎖証拠を発見しました。それらは、2ポイント、及び、マルチ‐ポイント証拠の間で良いコンセンサスを発見せず、そして、定められた地域の新しい標識によってgenotypingした後では、結果は、結論がでませんでした。

Naluai等。( 2001 ) CDを持つ少なくとも2人の冒された兄弟と共に106人のスウェーデンの、そしてノルウェーの家族の上の398マイクロ‐衛星標識を含むゲノム‐に渡るスキャンを行いました。nonparametricな連鎖 ( NPL ) 分析によって、8つの染色体領域、6p上のHLA‐領域の他に、0.05の下方に名目上のP値を持つことを発見されました。それらの領域は、2q11-q13、3p24、5q31-q33、9p21、11p15、11q23-q25、17q22、及び、Xp11 ( 5q、及び、11q双方共が前の連鎖研究において提案された ) でした。染色体Xでの発見は、CDにおける冒された女性の過剰のために興味深かった。CTLA4遺伝子 ( 123890 ) の周辺の候補者領域は、意味に達しませんでした。

全てのゲノムに直面する問題を克服しようと試みることは、遺伝的異質性、Woolley等から起こることを保護します。( 2002 ) フィンランドの一般住民より同種であると予測されたフィンランドの分集団においてゲノム‐に渡るスキャンを行いました。この研究における家族は、フィンランドの北東の部分、Koilliskaira領域 ( 16世紀のその創設以来比較的分離していた ) から発しました。Genealogic研究は、それらの家族が16世紀に共通の祖先を共有することを裏付けました。計23人の患者と一緒の9人の家族は、399マイクロ‐衛星標識のためにgenotypedされ、そして、データは、2つの優性、及び、1つの退行のモデルを使うparametricな連鎖解析によって分析されました。lodに関して、15q11-q13上の領域は、巻き込まれました、使用する3.14のスコア、高く、貫通刺胞の優性のモデル。更に多くの標識、及び、更にもう1の同胞ペアの追加は、lod点数を3.74まで増加しました。この座の討論のために607202を見ます。




動物モデル
アイルランドのセッター犬におけるGSEは、Batt等によって提案されました。( 1984年、1987年 ) 、人間のスプルーのための動物モデルとして。人間と同様に、小麦のグルテン留分は、様々な程度の絨毛萎縮、及び、食餌リードから正常な絨毛構造の回復、及び、臨床の徴候の免除までの小麦の撤回を引き起こします。Polvi等。( 1998 ) グルテン‐敏感なアイルランドのセッター犬の2人の大きな家族においてイヌの主要組織適合性複合体 ( MHC ) を研究しました。それらは、GSE、及び、MHCクラスII遺伝子集団の間で連鎖を検出しないでしょう。