#210900花症候群;BLM

BS ;BLS

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、DNAヘリカーゼRecQ protein-like-2 ( 604610 ) をコード化する遺伝子における突然変異は、Bloom症候群を引き起こしますからだ。



記載
花症候群は、釣り合いがとれたpre‐、及び、出生後成長不足が特色である常染色体の退行の異常です;太陽‐敏感な毛細管拡張性のハイポ‐、及び、過度の‐色素沈着の皮膚;悪性腫瘍の素因;そして、染色体不安定性。



臨床の特徴
四輪馬車等。( 1966 ) 親がまたいとこであった、そして、低いガンマ‐A、及び、ガンマ‐M血清タンパク質を示した患者を描写しました。
ドイツ語等。103人の患者に関する ( 1984 ) の集められた情報。ドイツ人、及び、Takebe ( 1989年 ) は、様々な民族系グループにおける皮膚色素沈着における差異が1度の化学線からの保護を与え、そして、Bloom症候群の特徴的な顔の徴候のうちの1つを不明瞭にするかもしれないことを提案しました、すなわち、毛細管拡張症。その結果、Bloom症候群は、いくらかの人口においてアンダー‐診断されるかもしれません。Legum等。( 1991 ) 冒されたイランのユダヤ人の男性、恐らくは最初の一定の非アシュケナジムユダヤ人の患者を描写しました。その患者は、別の唯一の合併症、myocardopathyを持っていました。

Ferrara等。( 1967 ) 'Chinese-American'で疾患を述べました;しかしながら、その診断は、巣状皮膚低形成 ( 305600 ) に後で ( Ferrara、1972年 ) 改正されました。

長頭症があまりコンスタントでない特徴であったという点で、ドイツ語、及び、Takebe ( 1989年 ) によって報告された14の日本のケースは、幾分他の場所で認識された大部分のケースと異なり、顔の皮膚損傷は、あまり顕著ではなく、そして、生命にかかわる感染は、あまり頻繁ではありませんでした。しかしながら、新形成の特徴的な素因は、真性糖尿病へのほぼ確実な傾向と同様に発見されました。ドイツ人 ( 1990年 ) は表明した。第2のもしくは第3十年にしかしながら発展する成熟‐開始タイプの真性糖尿病は、頻繁な特徴であることを証明していると。Mori等。( 1990 ) Bloom症候群において真性糖尿病であると報告されます。ケリー ( 1977年 ) は、黒におけるBloom症候群のケースが女性なのに気付きました。ドイツ人 ( Szalay、1978年 ) は、Szalay ( 1972年 ) によって報告された黒人の女性においてBloom症候群の診断を確認しました。

ドイツ人 ( 1988年 ) は表明した。彼に知られている最も長い生存は、48年の年齢の食道の癌で死んだ人のそれであると ( 10年前に発生したS字形の癌から生き残って ) 。世界的にほとんど150のケースは、ドイツ語 ( 1990年 ) によって目録に載せられました;彼は、個人的にこれらの患者の96を調査しました。ユダヤ人の患者は、全く1以外の集団の32%を存在アシュケナジムであると表明します。姉妹染色分体交換 ( SCE ) をクロス‐修正のメジャーとして使う相補性の研究が示すのは、これが1つの疾患であるということである。親の近親婚は、36のユダヤ人のケースの2で、そして、75の非ユダヤ人のケースの25で確認されました。異型接合体は、増加した姉妹染色分体交換を示しません。ドイツ語 ( 1990年 ) は、絶対異型接合体において癌の周波数の増加を求めませんでした。

Passarge ( 1991年 ) は、20年間の期間の間にドイツで10人の患者を観察しました。1人の患者は、5年の急性白血病、18年の肺線維症、及び、気管支拡張症の年齢の1秒、及び、21年のHodgkinリンパ腫の年齢の3分の1、及び、続いて白血病の年齢で死にました。

ドイツ語 ( 1992年 ) の報告によれば、1990年1月1日現在でBloom Syndrome Registryに132のケースがありました。120 7は、新生児期から生き残りました。全体で、93は、まだ生きていました。39人の故患者のうちで、31は、27.8の下劣な年齢の癌で死にました;癌は、4年から46年まで変動する年齢で診断されました。46人の癌患者のうちで、14は、1より多くを根本的にし、2は、2を超える予備選挙をし、そして、1は、3を超える予備選挙をしました。

Chisholm等。( 2001 ) 首尾よい妊娠によるBloom症候群の典型的な臨床の特徴によって19歳の女性を報告しました。臨床の検査に関する彼女の小骨盤のために、その患者は、計算された断層撮影法骨盤計測法 ( 十分な骨盤のキャパシティを示した ) を受けました。早産の陣痛は、32週間で発生しました、妊娠、及び、乳児は、究極的に35週間妊娠で解放されました。その乳児は、長さのための第10の百分位数、及び、在胎齢のためのウエイトより少なかった。しかし、他の場合は健全でした。早産児以来、陣痛は、これ、及び、Bloom症候群 ( Mulcahy、及び、フランス語、1981年 ) 、Chisholm等における以前に報告された妊娠において発生しました。( 2001 ) Bloom症候群の女性の妊娠における早産の陣痛のために増加した監視を提案しました。




生化学の特徴
Vijayalaxmi等。( 1983 ) Bloom症候群の患者からのリンパ球が約8回細胞耐性の発生率をプリンアナログ6-チオグアニンに示したということが分かりました、正常な。特効性の座突然変異を持つ細胞は、BS線維芽細胞培養において異常に大きい数に存在すると伝えられました、<例>、6-チオグアニン‐耐性のある、そして、ジフテリア毒素‐抵抗力のある細胞。
印等。( 1991 ) 2の異なる類似して高く純化された正常な人間のウラシルDNA glycosylasesを持つ異なる民族の背景の人から得られた2変えられなく細胞株からウラシルDNA glycosylaseを比較しました。4の各々のために、分子の量の37 kDは、観察されました。Bloom症候群酵素は、それらの等電点において大幅に異なり、そして、正常な人間の酵素と比べると熱不安定のでした。それらは、異なるK ( m ) 、及び、V ( max ) を示し、そして、著しく5‐フルオロウラシル、及び、5‐ブロムウラシルに無感覚でした、徹底的に減少したピリミジンアナログ、正常な人間の酵素の活動。特に、各Bloom症候群酵素は、酵素活性の匹敵する抑制を達成するために、各アナログの100倍の更に高い集中に10を必要としました。




他の特徴
Langlois等。( 1989 ) 頻度を変異株赤血球 ( 1つの対立遺伝子の形のおそらく赤血球系の前駆細胞における突然変異‐的な、もしくは、recombinationalな出来事のためである蛋白質の表現を欠く ) の血液型MNの人で測定するためにグリコホリンA分析を使いました。Bloom症候群の人からの血は、50を3つのタイプ、半接合表現型を持つそれら、同型接合の表現型を持つそれら、及び、1座の表現の分損のように思われたものを持つそれらの変異株の頻度の100倍の増加に示しました。変更された対立遺伝子の分離を示す同型接合の変異株の高周波は、活発に増加した体細胞乗換に関する証拠と考えられるでしょう。
体細胞における機能的半接合、及び、同型接合性の世代の増加は、Bloom症候群で人の高い癌危険における役割を果たすかもしれません。p53 ( 191170 ) 蛋白質の蓄積は、紫外線、X線、または、制限酵素によって引き起こされたDNA損傷の後でほ乳類の細胞の核において見られます。p53‐結合部を含むプロモーターは、DNA損傷に対する劇的なtranscriptionalな反応を示します。X線に対するp53反応は、急速である、放射線の後で2時間でピークに達している、しかし、非常に一時的で、そして、UVに答えて見られたそれと比較すると大きさで減少しました。Lu、及び、レーン ( 1993年 ) は、毛細血管拡張性運動失調 ( 208900 ) 、及び、色素性乾皮症相補性集団A ( 278700 ) からの細胞のp53反応において実体的欠陥を発見しませんでした、患者。一方、Bloom症候群患者からの11のうち2初代培養は、X線の後でUV放射線照射、または、SV40感染、及び、大いに遅れた、そして異常反応の後でp53蓄積の完全な欠如を示しました。

Van Kerckhove等。( 1988 ) 詳細であると考えられて、BS患者におけるリンパ球活性化のアメリカヤマゴボウミトゲン‐mitogen-inducedなの代替経路において離脱します。




遺伝
Szalay ( 1963年 ) は、遺伝的ベースに関する最初の証拠を提供しました。彼は、従兄弟親、及び、2の冒された同胞の子供において他に類のないケースについて述べました。常染色体の劣性遺伝は、ドイツ語 ( 1969年 ) ( 彼が定期的に報告する ( 例えば、ドイツ語等、1979年 ) 世界的な登記を維持する ) によって確立されました。Bloom症候群の当時既知の21人の家族のうちで、12は、アシュケナジムであり、そして、これらにおいて、わずか1つの親のカップルは、血族でした。一方、9つの非ユダヤ人の結合の6は、血族でした。ユダヤ人の遺伝子は、東ヨーロッパの地元のエリアで発したように思われました。
ドイツ語、及び、Takebe ( 1989年 ) は、12人の家族における14のケースが日本で確認されたと報告しました。広く分離された出生地、及び、一般住民より大きい親の近親婚の頻度は、まれであるが、その突然変異が広くその国で分配されることを提案しました。相補性の研究は、同じ遺伝子座がアシュケナジムユダヤ人のケース、及び、非アシュケナジムユダヤ人のケースと同様に日本のケースに関連していることを示しました。




細胞遺伝学
倍数、表面上、非特異的染色体切断は、Bloom症候群において観察されました、Fanconi貧血 ( 227650 ) と同様に、そして、白血病 ( ドイツ語等1965年;ドイツ語、1992年 ) の高周波に原因として関係するかもしれません。( Bloom、及び、Fanconi症候群は、染色体切断、または、染色体異常誘発性の症候群です。 )
シュレーダー、及び、ドイツ語 ( 1974年 ) は、Bloom小室でよりFanconi小室で染色体異常が更に多数であることを示しました。Bloom症候群において、大部分のインターチェンジは、相同染色体の間にありました、すなわち、姉妹染色分体は、両替できます、一方、Fanconi症候群において、それらは、通常非相同染色体の間にありました。姉妹染色分体交換は、出生前診断を含む診断にとって有益な細胞学の標識を表します。保因状態のための試験は、知られていません;姉妹染色分体交換の頻度は、異型接合体 ( ドイツ語等、1977年 ) において異常ではありません。

基礎的欠陥の性質が知られていなかったが、共同‐耕作された正常細胞によって供給され、そして、Bloom症候群線維芽細胞において姉妹染色分体交換のレートを下げた物質の欠如は、Rudigerの仕事等によって示唆されました。( 1980 ) 。自生のSCEは、突然変異原によって誘発されたSCEではなく正常細胞‐条件付の培養基に存在するBloomの調整的な因子によって抑制されています。Fanconi貧血、及び、色素性乾皮症のコントロール細胞、及び、細胞は、Bloom小室姉妹染色分体交換のレートを約45 50% ( Bartram等、1981年 ) にしました。一方、Bloomの異型接合細胞は、SCEのレートをわずか16 18%にしました。Bartram等。( 1981 ) 調査結果を遺伝子量効果の直説法と解釈しました。それらは、`調整的な因子'の存在 ( 同型接合のBloom小室に無活動である或いは不在であり、そして、異型接合体において減少した ) をデータが示唆すると結論を下しました。それは、同じであるかもしれない、もしくは、Bloom座の正常な遺伝子産物に密接に関係しました。

トンプソン等。( 1982 ) 発見された非常に増加した姉妹染色分体は、DNA修複不足、を持つ突然変異体チャイニーズハムスター卵巣 ( CHO ) 細胞系統 ( EM9 ) において両替できます。126340を見る ) 。その不足は、人の染色体19によって人間の‐CHO体細胞雑種において補足されました。これは、Bloom症候群欠陥ですか?染色体15へのBloom症候群のマッピングは、その可能性を除外します。( マッピング情報を見ます。 )

Weksberg等。( 1988 ) 優性の問題、または、低い‐SCE Bloom症候群表現型の劣性度を扱いました。BS患者からの大部分のセルが高いSCEを示すが、いくらかの患者からのリンパ球様細胞は、高く、低いSCEのために二形性を示します。高い‐SCEリンパ芽球ラインは、mutagenizedされ、そして、標識ウアバイン耐性、及び、チオグアニン耐性を導くクローンは、融解親として貢献するために、分離されました。低い‐SCE BSラインによって溶かされたとき、その雑種は、低いSCEレベルを持つことを発見されました ( 低い‐SCE表現型の優性を確立して ) 。同じ方法論によって、Weksberg等。( 1988 ) 種々の民族の起源の患者から得られた高い‐SCEリンパ芽球細胞系統を使う相補性の分析をしました:アシュケナジムユダヤ人のフランスの‐カナダ人、メノー派教徒、及び、日本語。BS細胞に特有の高いSCEの修正は、雑種において全く見られませんでした。このように、シングルの遺伝子は、BS患者において高い‐SCE表現型の原因となります。

Poppe等。( 2001 ) 文学 ( トータルの優先の発生、または、AML、または、myelodysplasticな症候群を持つBS患者における染色体7の分損を示した ) のレビューと同様に、FABサブ‐タイプのM1の急性骨髄性白血病 ( AML ) と診断されたBloom症候群患者においてcytogeneticな調査結果を提示しました。




マッピング
宇宙着陸船、及び、Botstein ( 1987年 ) は、退行の異常が近親婚からの冒された子供のDNAの研究におけるRFLPsを用いて能率的にマップされ得ることを指摘しました。方法 ( それらの著者が`同型接合性のマッピング'と呼んだ ) は、隣接地区が優先的にそのような生まれつきの子供に降下によって同型接合のであろうという事実によって疾患座の検出を包含します。それらは、従兄弟結婚の1人の冒された子供が3人の冒された子供と共に核家族と同じ連鎖に関するトータルの情報を含むことを示しました。それらは、最大1ダースの無関係の冒された生まれつきの子供からDNAを研究することによって退行の疾患遺伝子を染色体上に置くことが実用的であるべきであることを示すために、計算を提示しました ( 完全なRFLP連鎖地図を与えられて ) 。花症候群は、このタイプのマッピングの良い候補者としてのランダー、及び、Botstein ( 1987年 ) によって示されました。約100人の生きている冒された人は、知られています。しかし、2人の生きている冒されたメンバーと一緒のわずか8人の既知の家族、及び、3人の冒されたメンバーと一緒の1がいます。これは、伝統的な連鎖解析のために不十分です。それとは対照的に、少なくとも24人の冒された人は、いとこの間の結婚の子供です。Werdnig‐ホフマン症候群 ( 253300 ) のようなもう少し一般の退行の異常において、多様な家族は、集めにくいかもしれません。なぜなら、冒された子供は、若い年齢で死ぬからだ。
高い親の近親婚のために、Bloom症候群、エリス等のある非アシュケナジム家族において評価されます。( 1992 ) 同型接合性のマッピングをすることができました。タイトな連鎖は、末梢の15q上の座、明確に15q26.1 ( ドイツ語等、1994年 ) によって発見されました。FES遺伝子 ( 190030 ) のイントロンにおける多形テトラヌクレオチド反復は、親が血族であった ( ドイツ語等、1994年 ) Bloom症候群で26人の個人の25で同型接合のでした。染色体15上のBLM遺伝子の場所は、Woodage等によって報告された患者におけるその染色体のための母体のユニ‐親の二染色体の発見によって更にサポートされました。( 1994 ) 。その患者には、Bloom症候群と、プラーダー・ヴィリ症候群 ( 176270 ) の両方の特徴がありました。母から得られる2つの染色体15の間の成熟分裂の組換えは、近位の15qのheterodisomy、及び、末梢の15qのisodisomyに帰着しました。この個人において、Bloom症候群は、15q25にありますD15S95にtelomericな位置した遺伝子のためにおそらく同型接合性が原因でした ( 遺伝的刷り込み、PWSの発生の原因となる機構よりむしろ ) 。このレポートは、二染色体分析の疾患遺伝子の地方の局在への最初の応用を表しました。エリス等。( 1994 ) FES座で、そして、D15S127座で特効性の対立遺伝子の顕著な協会を創設します ( 双方共がきつくBLMと連結される ) 。この連鎖不平衡は、110アシュケナジムユダヤ人における約1がBloom症候群突然変異を導くという事実を説明するために、創立者効果仮説への強いサポートを構成しました。

Bloom症候群、及び、遺伝の退行の性質の稀れは、連鎖アプローチによって遺伝子のマッピングを制限します。McDaniel、及び、Schultz ( 1992年 ) は、微小核体に調停された染色体導入法が高い姉妹染色分体交換表現型の相補性に帰着する座をマップするために、Bloom症候群細胞をレシピエントとして使いました。SCEsの10倍の、コントロールより高い値の安定した頻度によってBloom細胞系統GM08505 ( Coriell Institute ) を研究して、それらは、人の染色体15の移動が欠陥を是正することを論証しました。

Straughen等。( 1996 ) BLM遺伝子を含むP1クローン、及び、イーストの人工染色体 ( YACs ) から組み立てられた15q26.1領域の2-Mbの接触している地図を示しました。同じくそれらは、この領域の長期の制限酵素切断地図を報告しました。




分子遺伝学
表現型/遺伝子型
ウィリス、及び、Lindahl ( 1987年 ) 、及び、チャン等。( 1987 ) 、DNAリガーゼの異常を独立して示しました、私、Bloom症候群における ( 126391 ) 。DNAリガーゼ、私、及び、DNAポリメラーゼアルファ ( 312040 ) は、酵素です、DNA複製の間のその機能;DNAリガーゼII、及び、DNAポリメラーゼベータ ( 174760 ) は、DNA修複の間に機能します。主要な欠陥が私が変化によってによって提案されたDNAリガーゼのための構造遺伝子にあるということ、酵素 ( 明確に ) 熱感受性 ( ウィリス、及び、Lindahl、1987年 ) 、そして、変更された集合特質 ( チャン等、1987年 ) の物理的性質。Bloom症候群の日本のケースから得られた線維芽細胞ラインの実験は、そのDNAリガーゼを示しました、私、それから、ソースは、明らかに敏感で、及び、減少した量に存在する熱ではありませんでした。同じくチャン、及び、ベッカー ( 1988年 ) は、結論に至りました、DNAリガーゼのその突然変異、私、遺伝子は、Bloom症候群における主要な代謝性の欠陥の原因となるかもしれません。それらのデータは、それを示唆しました、DNAリガーゼにおける欠陥、私、蛋白質分子の数の減少が原因ではありません、及び、阻害物質に対するものではありません、少なくとも一部、義務的なアデノシン三リン酸、かつ、または、酵素の加水分解の活動に。

ウィリス等。( 1987 ) Bloom症候群の7人の患者から得られた全ての細胞系統がDNAリガーゼを含んだということが分かりました、私、異常な特質によって。6行において、酵素活性は、減少し、そして、残りの酵素は、変則的に非耐熱性のでした。第7のラインにおいて、それら、発見されます、二量体の、単量体の形のリガーゼI.よりむしろ、他の遺伝障害を代表するSeveral細胞系統は、明らかに正常なDNAリガーゼを持っていました。データは、少なくとも2つの代替部位のうちの1つで発生する`漏る'点突然変異によってBLMが私が引き起こしたDNAリガーゼの構造における欠陥が原因であることを示すと解釈されました。主要な欠陥がDNAリガーゼのための構造遺伝子にあるならば、私、その時バーンズ等。( 1990 ) Bloom症候群のための突然変異が染色体19にあると推論しました ( DNAリガーゼをコード化します、私 ) 。

DNAリガーゼの変化以来、私、活動は、Bloom症候群細胞、Petrini等の一貫した生化学の特徴です。( 1991 ) DNAリガーゼをクローン化しました、私、正常なヒト細胞からの相補的DNA。人間のDNAリガーゼ、私、正常な、そして、BS細胞からのcDNAsは、cerevisiae DNAリガーゼ突然変異、及び、蛋白質が抽出するS.を補足しました、S.から準備をされます、正常な、そして、BS相補的DNAを表すcerevisiae形質転換体は、匹敵するレベルのDNAリガーゼを含みました、私、活動。DNAリガーゼのDNA配列、及び、ノーザンブロット分析、私、2 BS線維芽細胞ラインにおける表現、表す、2異常DNAリガーゼの各々、私、分子の表現型は、デモをしました、その遺伝子がBS小室で変わらなかったということ。このように、リガーゼにおける突然変異以外の因子、私、遺伝子は、基礎的欠陥として包含されなければなりません。

Nicotera等。Bloom症候群におけるメジャーな生化学の欠陥がスーパーオキシドの急進的陰イオンの慢性的な過剰生産であることを ( 1989 ) 提案しました。彼らは、過酸化物の非能率的な除去がBloom症候群細胞における姉妹染色分体交換、及び、染色体ダメージの高いレートの原因となるであろうと考えました。印等。( 1988 ) 酵素結合免疫吸着検定法 ( 酵素免疫測定法 ) ( 正常なヒト細胞タイプ、及び、13の異常な人間の細胞株からのglycosylasesと共なのと同様に、人間の胎盤の正常なウラシルDNA glycosylase ( 191525 ) によって反応した ) によって定義されたモノクローナル抗体について述べました。一方、どちらもまた識別しなかった抗体は、土地固有のウラシルDNA glycosylaseの5の個別のBloom症候群細胞株のうちのどれでも抑制しました。それらの著者が40.10.09を称したこの抗体によるimmunoreactivityの欠如は、Bloom症候群の早期の診断のための試験として提案されました。

Cairney等。( 1987 ) Bloom症候群の3人の患者でWilms腫瘍を述べました。Wilms腫瘍は、3人の患者の1で双方でした。Cairney等。( 1987 ) 高い体細胞組換えが同型接合性への変換の高いレートを媒介するかもしれないと仮定しました。Bloom症候群における同型接合性につながる体細胞組換えがいくらかの調査結果によって示唆された。冒された黒人の子供 ( 祭等、1979年 ) の皮膚、末端動原体型染色体 ( Therman等、1981年 ) の衛星柄の間の交換の頻度の増加に過剰、及び、低色素沈着の`双子スポット'、または、エリアを含んでいそして、AB血液型ベン‐Sasson等、1985年のために異型接合であったBloom症候群の患者からの赤血球における増加した変異株血液型表現型。Petrella等。( 1991 ) 染色体2を包含する常染色体の3倍の三染色体性のに気付かれて、8、及び、妊娠における11がBloom症候群の子孫のための危機にさらされているカップルによって子供を身ごもりました。SCEレートは、その受胎産物がBloom症候群突然変異のために異型接合どちらでも、または、同型接合の標準であることを示唆しました。同じくそれらは、非アシュケナジムユダヤ人においてBloom症候群遺伝子を発見し、そして、Bloom症候群で患者における髄芽細胞腫を報告しました。

Bloom症候群細胞の過度の‐突然変異性は、hyperrecombinabilityを含みます。エリス等。いくらかの人においてBloom症候群の全ての人からのセルが診断の高いSCEレートを示すが、 ( 1995 ) それに注目しました、低いSCEのマイナーな人口、リンパ球は、血に存在します。低いSCEレートを持つLymphoblastoid細胞系統 ( LCLs ) は、これらの低いSCEリンパ球から開発され得ます。BSを持つ11人の患者から調査された多発性の低いSCE LCLsにおいて、15q上のBLMに中心から遠い多形座は、5人の人からLCLsに同型接合の状態になりました、一方、BLMに近位の多形座は、低いSCE LCLs全てに異型接合状態を維持しました。これらの観測は、低いSCEリンパ球が父らしく継承し、そして、異なる部位で変化させられたBLM対立遺伝子を母らしく得たBSを持つ人におけるBLMの中の組換えを経て起こったという仮説をサポートしました。これらの複合した異型接合体における先駆物質幹細胞におけるそのような組換え出来事は、このように子孫が機能的に野生の‐タイプの遺伝子、及び、phenotypicallyに低いSCEレート ( エリス等、1995年 ) を持っていた細胞を引き起こしました。エリス等。( 1995 ) 同型接合性への減少がどちらBLMを局限するために発生したかに低いSCE LCLsを使いました、アプローチ、参照する、に、体性交叉点 ( SCP ) マッピングとして。BLMの正確な地図ポジションは、BLMの周辺の地域の座における構成上の遺伝子型によって上で言及された5人の人から組換え体の低いSCE LCLsの遺伝子型を比較することによって測定されました。その戦略は、体質的に異型接合であった可能な限りの最も近位の多形座を確認することであり、そして、それは、低いSCE LCLsにおける同型接合性まで減少し、そして、それは、可能な限りの最も末梢の多形座を確認するために、体質的にそれらに異型接合状態を維持しました。BLMは、定義された短い間隔になければならないでしょう、減少します ( 中心から遠い ) そして、減少されない ( 近位の ) 異型接合標識。このアプローチのパワーは、BLMのすぐ近くにおける利用可能な多形座の密度によってのみ制限されました。BLMの候補者は、BLMが候補者遺伝子のSCP mapping.相補的DNA分析によって割り当てられたゲノムの250‐kb区分から得られた相補的DNAの直接的な選択で確認されました、それがコード化した4437-bp相補的DNAを確認しました、RecQヘリカーゼへの相同、DExH箱‐含まれるDNAの亜科、及び、RNAヘリカーゼ ( RECQL3 ; 604610 ) を持つ1417‐アミノ酸ペプチド。Bloom症候群の人における候補者遺伝子における読み終り突然変異の存在は、それがBLMであることを証明しました。調査されたBSを持つ最初の13人の無関係の人におけるMutational分析は、それらの10で7つの唯一の突然変異の同定を許可しました。7つの突然変異の4が翻訳の未熟終了に帰着したという事実は、大部分のBloom症候群の原因がBLM遺伝子産物の酵素力の損失であることを示しました。BLMにおけるloss-of-function突然変異の同定は、常染色体の退行の伝達と一致しており、そして、BLM、及び、RecQの相同は、BLMが酵素力を持っていることを示唆しました。ユダヤ人の家系、6-bp欠失、及び、ヌクレオチドの7-bp挿入を持つ4人の人において、2281は、確認されました、そして、各々の、4人の人は、突然変異 ( 604610.0001 ) のために同型接合のでした。連鎖不平衡がBLM、D15S127、及び、FES ( エリス等、1994年 ) の間のBloom症候群のアシュケナジムユダヤ人において検出されたので、同型接合性は、予言できました。このように、この欠失/挿入突然変異を持った人は、アシュケナジムユダヤ人の人口の創設者であり、そして、ほぼBloom症候群の全てのアシュケナジムユダヤ人は、この共通の祖先から降下によって同じである突然変異を継承しました。

BLMがメンバーであるRecQ遺伝子家族は、大腸菌遺伝子にちなんで命名されます。RecQは、RecF組換え経路のメンバー、突然変異が突然変異体緊張のconjugationalな組換え熟達、及び、紫外の耐性を廃止する遺伝子の経路である大腸菌遺伝子です。RecQL ( 600537 ) は、ヒーラー細胞 ( その製品がDNA‐依存のATPアーゼ、DNAヘリカーゼ、及び、3-prime-to-5-prime一本鎖DNA転座活動を所有する ) から分離された人間の遺伝子です。エリス等。BLM遺伝子産物の欠如がおそらくDNA複製、及び、修復において、おそらく直接相互作用を経て、そして、DNA損傷に対する更に一般的な反応によって参加する他の酵素を動揺させることを ( 1995 ) 提案しました。

エリス、及び、ドイツ語 ( 1996年 ) は、BLM蛋白質がヘリカーゼのRecQ家族、すなわちWerner症候群遺伝子 ( WRN ; 277700 ) によってコード化された遺伝子産物、及び、イースト遺伝子SGS1の製品のメンバーである2つの他の蛋白質に類似を持っていると報告しました。SGS1は、トポイソメラーゼ遺伝子において突然変異の低成長表現型を隠した突然変異によって確認されました。これらの蛋白質は、保存されたヘリカーゼモチーフを横断して42 〜 44%アミノ酸同一性を持っています。更に、それらの蛋白質は、同様の長さであり、そして、非常に否定的にチャージされたN‐ターミナル領域を含み、そして、C末端領域を非常に明らかにチャージしました。エリス、及び、ドイツ語 ( 1996年 ) は、全体の構造におけるこれらの類似がそれらの蛋白質が代謝において同様の役割を果たすという可能性を高めたことに注目しました。SGS1遺伝子産物がイーストトポイソメラーゼ遺伝子の生成物と相互に作用するということが知られているので、それらは予測した。BLM、及び、WRN遺伝子は、人間のトポイソメラーゼと相互に作用しますと。

シンクレール等。イーストSGS1のその突然変異は、 ( 1997 ) 仁に短くされた寿命によって示されたイースト母細胞、及び、末端小粒から蛋白質を沈黙させるSir3の生殖不能、及び、再配分の加齢によって誘発された表現型において遺伝子原因未熟加齢であることを示しました。更に、古いSGS1細胞において、その仁は、拡大されて、ばらばらに壊されました、それを変えます、そしてその上、古い野生の‐タイプの小室で発生します。それらの調査結果は、核小体の構造と関係があるかもしれない細胞の加齢の保存された機構を示唆しました。同様のイースト、及び、人間の加齢への関連のSGS1、及び、WRN遺伝子の影響は、いくらかのほ乳類の種の件で訴えられたrDNA内容の年齢に‐随伴した変更と共に一般の機構が真核生物において加齢の基礎となるかもしれないことを示唆しました。

Bloom症候群の人は、不稔のです;女性は、稔性、及び、短くされた生殖スパンを減少させました。マウス精母細胞のimmunocytologicな研究において、Walpita等。( 1999 ) 示されて、BLM蛋白質がhomologouslyの接合糸複合構造に沿った別個の病巣として最初に明白であることが、成熟分裂の前期の遅い接合糸期に常染色体のbivalentsをsynapsedしました。BLM病巣は、早期の太糸期の間のsynaps‐された常染色体の軸から次第に分離し、そして、もはや真中の‐太糸期に見られませんでした。一本鎖DNA‐義務的な複製Aタンパク質 ( 179835を見る ) ( 成熟分裂のシナプシスに関連するために示された ) によって共同で局限されたBLM。しかしながら、複製Aタンパク質と比較して接合糸複合構造に沿ってBLM蛋白質出現の一時的な遅延がありました ( BLMが早く成熟分裂の前期のインター‐同族体相互作用の確立に関連しているgenomicなDNAのサブセットの処理における遅いステップのために必要とされることを提案して ) 。減数分裂第1後期の間の相同の染色体分離のための標品においてインターロックの消散におけるBLMの可能な併発を提案して、特に接合糸複合構造と最も親密に関連していたクロマチン上で、遅い太糸期において、そして、複糸に、BLMは、更に核原形質に分散されます。

エリス等。正常なBLM相補的DNAが2タイプのBS細胞、SV40に変えられた線維芽細胞、及び、エプスタイン・バーウイルスに変えたlymphoblastoid細胞にしっかりとtransfectedされたとき、 ( 1999 ) BSの異常な細胞の表現型への影響、すなわちSCEの過度のレートを示しました。それらの実験は、BLM相補的DNAが回復することが可能である機能的な蛋白質をコード化することを証明しました、に、〜もしくは、の方に、正常な、BS細胞の比類なく特徴的な高い‐SCE表現型。




臨床の管理
ドイツ人 ( 1992年 ) は、それ自身でそのBS新生物について論評しました、<例>、白血病骨髄細胞は、BS患者の非新生細胞と類似した高い姉妹染色分体交換レートを示します。臨床の差異は、BSにおける白血病が白血球増多症よりむしろ白血球減少症を自身に通常提示することです。同じく彼は、ほとんど哀れにそれがないという事実に関して1つが癌に向かう傾向に関して行うことができる、と論評しました。癌腫の状況と対照的に、白血病の早期の診断が現在治療用の治療の見込みを向上させるということが知られていません。
ドイツ語 ( 1992年 ) は、都合が悪い心理学的効果を恐れて子供の頻繁なhematologicな試験に対してアドバイスしました。同種間髄移植は、BSで実行されませんでした。議論は、進まれ得ます、確認する、できる限り早く、BSを持つあらゆる人のための骨髄、及び、HLAにマッチされた同胞 ( BS子供の後で生まれるであろう ) の臍帯血幹細胞の低温保存の潜在的なドナーは、確認されます、考察され得ます、可能な後の移植のために。




動物モデル
チェスター等。( 1998 ) 発見されて、マウスのBloom症候群遺伝子におけるターゲットにされた突然変異のために同型接合のそのマウス胚がdevelopmentallyが遅れ、そして、胎児の日13.5で枯れることです。それらは、分断化された遺伝子が相同の配列、その染色体場所による人間のBLM遺伝子の同族体、及び、教養があるマウスのBlm -/-線維芽細胞における姉妹染色分体交換の大きい数のデモンストレーションであることを決定しました。人間において見られた比例の矮小発育症は、マウスのBlm -/-胚における真中の‐妊娠の間に見られた小型、及び、発達上の遅延 ( 12 〜 24時間 ) と一致しています。突然変異体胚における成長遅延は、早期のポスト‐注入胚形成に制限された原外胚葉における細胞自滅の増加の波によって原因となられ得ます。突然変異体胚は、日13.5を過ぎて、そして、この時期公開の重い貧血で残存しません。Blm -/-胚からの赤血球、及び、それらの先駆物質は、見たところでは異種であり、そして、たくさんの大赤血球、及び、小核を増加しました。apoptoticな波と、赤血球における小核の外観の両方は、染色体を複製する、もしくは分離することへの影響によって引き起こされた損傷したDNAの有り得る細胞の結果です。
胎児の茎細胞工学、Luo等を使います。( 2000 ) 多種多様な癌の傾向があった生存可能なBloom症候群マウスを発生させました。これらのマウスからの細胞系統は、有糸分裂組換えのレートで隆起を示しました。それらは、活発に有糸分裂組換えに起因する異型接合性の損失のレートの増加がこれらのマウスにおいて腫瘍感受性をもたらす内在する機構を構成することを論証しました。