*208800ピルビン酸デカルボキシラーゼ不足

運動失調、間欠性、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、または、脱炭酸酵素によって、不足、
乳酸アシドーシスIに関する運動失調
PDH不足
乳酸血症、含まれるチアミン‐応答の
含まれるチアミン‐敏感な乳酸血症

テキスト
Blass等。( 1970 ) 8歳の少年 ( 16ヶ月の年齢以来毎年2 〜 6の運動失調のエピソードを感じた ) でピルビン酸デカルボキシラーゼの不足を述べました。大部分の発病は、非特異的な発熱性の病気、または、他のストレスの後に生じました。小脳性運動失調と同様に、舞踏病アテトーゼは、エピソードの間存在しました。血清ピルビン酸、及び、アラニンレベルは、上げられました。父の線維芽細胞、及び、白血球は、部分的に母における欠陥のあるピルビン酸デカルボキシラーゼ、及び、値が標準の下限にあることを示しました。Blassの患者等。( 1970 ) Lonsdale等によって報告された少年を思い出させました。( 1969 ) 。後の患者は、同様に急性の感染によって促進された間欠性の運動失調、及び、舞踏病アテトーゼを示しました。双方の患者は、ウェルニッケ・コルサコフ症候群 ( 277730 ) と同様に眼の動きの目立つ異常を示しました。大きな服用量におけるチアミンは、Lonsdaleの患者の利益になるように思われました。( Duran、及び、Wadman ( 1985年 ) は、それを表明しました、Blassの研究等。( 1970 ) Lonsdaleの患者等からの線維芽細胞にありました。( 1969年 ) ) チアミンで利益を得る他の患者は、Brunette等によって報告されました。( 1972 ) 、そして、Wick等。( 1977 ) 。マコーミック等。( 1985 ) の首尾よいものであると報告されて、高アンモニア血症の新生児における安息香酸ナトリウムの使用がピルビン酸デヒドロゲナーゼ ( PDH ; EC 1.2.4.1 ) のE1成分の部分的不足によって引き起こされた先天性の乳酸アシドーシスと結合しました。この生化学の障害は、PDH不足において以前に観察されませんでした。PDH複合体は、 ( PDHC ) 教養がある皮膚線維芽細胞において正常な活動の48%でした。PDHは、3つの酵素の複合体です:ピルビン酸デカルボキシラーゼ ( E1 ; EC 4.1.1.1 ) 、dihydrolipoylトランスアセチラーゼ ( E2 ; EC 2.3.1.12 ) 、及び、約700万のトータルの分子量を持つdihydrolipoylデヒドロゲナーゼ ( E3 246900 ; EC 1.6.4.3 ) 。これらの成分の少なくとも2における欠陥は、述べられました ( ロビンソン等、1980年 ) :E1成分 ( 312170を見る ) の不足を持つもの、及び、E3成分 ( 246900 ) の不足を持つもの。E1 ( 脱炭酸酵素、または、デヒドロゲナーゼ ) 成分の不足に関して、提示は、炭水化物不耐性を持つ穏やかな運動失調から致命的な乳児の乳酸アシドーシスまで変化します。1人の患者は、この種 ( ロビンソン、1987年 ) の行方不明のE1‐アルファ蛋白質、及び、減少した伝令RNAを持つと示されました。E1成分は、2つのアルファ、及び、2ベータサブユニットを持っています、一方、E2、及び、E3は、1つのタイプのポリペプチドチェーンを持っています。ポリクロナール抗体に関して、Wicking等。( 1985 ) 厳しい新生児乳酸アシドーシスを持つ患者におけるアルファサブユニット、及び、重い脳の損傷に対して忍耐強い別のものにおける構造上の変化の確認された欠如は、あまり厳しくない乳酸アシドーシスと結合しました。Koike等。( 1988 ) これらのサブユニットをコード化するcDNAsのクローニング、及び、配列を報告しました。推論されたアミノ酸配列は、29のアミノ酸の推定上のリーダー配列、及び、30のアミノ酸のα鎖、及び、リーダー配列、及び、ベータ鎖における329残基の成熟した蛋白質における363残基の成熟した蛋白質を含みます。カバの木‐Machin等。( 1988 ) 双方共の低い集中を持った厳しいピルビン酸デヒドロゲナーゼ不足によって乳児を描写しました、肝臓、及び、骨格筋ミトコンドリア留分のimmunochemicalな研究に関するE1のアルファ、及び、ベータサブユニット。
ブラウン等。( 1989 ) ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のE1‐アルファサブユニットのための機能的な遺伝子が領域Xp22.1-p22.2におけるX染色体に位置していると結論を下しました。その局在は、in situハイブリダイゼーションによって、そして、様々な人間のX染色体再編成を持つ体細胞雑種のサザン解析によって決定されました。312170を見ます。E1‐アルファ相補的DNAプローブによって有意のクロス‐雑種形成を示す別の座は、4q22上で検出されました。ブラウン等。X染色体局在が臨床の、そして生化学の変異性 ( ピルビン酸デヒドロゲナーゼ不足のメジャーな特徴である ) を説明することを ( 1989 ) 提案しました。その2つのアルファのピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び、cDNAsの暗号づけへの特効性の抗体と、ベータサブユニット、Wexler等の両方を使います。( 1988 ) 11人の患者においてピルビン酸デヒドロゲナーゼの特性を示しました。3つの異なるパターンは、発見されました。7人の患者は、アルファの免疫学的に検出可能なcrossreactiveな材料、及び、PDHのベータ蛋白質を持っていました。2人の患者は、どちらのサブユニットのためにも検出可能なcrossreactiveな蛋白質を持っていませんでした。しかし、双方のサブユニットのために正常な量の伝令RNAを持ちました。同じく残っている2人の患者は、検出可能なcrossreactiveな蛋白質を持っていませんでした。しかし、アルファサブユニットのみのために伝令RNAの量を減少しました。これらの結果は、PDH活動の損失が放心した或いはcatalyticallyに無活動の蛋白質と関連しているかもしれないということ、そして、そのような場合その酵素がどちらであるかにおいてサブユニットの1の放心した伝令RNAが同じく行方不明であるかもしれないということを示しました。サブユニットの1の伝令RNAが欠けているとき、双方の蛋白質サブユニットは、ないです ( それらのうちの1つの表現に影響を及ぼす突然変異によって残っているuncomplex‐されたサブユニットは不安定であることを提案して ) 。

乳酸血症、カエデシロップ尿症 ( 248600 ) 、及び、1つの形の巨赤芽球性貧血 ( 249270 ) は、チアミン療法が効果的であるかもしれない遺伝障害です。Naito等。( 1994 ) チアミンピロ燐酸 ( TPP ) のためのPDHCの親和性の減少に起因する、、PDH複合体のチアミン‐敏感な不足によって患者であると報告されます。Naito等。( 1998 ) チアミン‐敏感な乳酸血症を持つ13人の患者の特性について報告しました。lymphoblastoid細胞の培養、及び、皮膚線維芽細胞、及び、筋生検は、13人の患者において行われました。PDHCの活性化体として知られているナトリウムdichloroacetate ( DCA ) へのPDHCの活動は、同じく調査されました。3つの集団は、PDHC活動に従って確認されました。集団1 ( 2人の患者 ) は、DCAによって増加しなかった非常に低いPDHC活動を示しました。このPDHC活動は、高いTPP集中で増加しました。低いTPP集中で正常なPDHC活動以下で示される2 ( 5人の患者 ) を集めます ( DCAによって増加して ) 。このPDHC活動は、高いTPP集中で正常になりました。集団1、及び、2の患者のPDHC不足は、TPPのためのPDHCの親和性の減少が原因でした。集団3は、高いのと同様に、低いTPP集中で6人の患者を正常なPDHC活動に入れました。このPDHC活動は、DCAによって増加しました。