*204500セロイドLIPOFUSCINOSIS、ニューロンの、2、遅い乳児のタイプ;CLN2
ニューロンのセロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ;LINCL
NCL、遅い乳児のタイプ
黒内障性白痴、遅い乳児のタイプ
ヤンスキー・ビールショースキー病
テキスト
乳児の形のテイサックス病 ( 272800 ) の典型であるサクランボの赤いスポットは、遅い乳児の形のニューロンのセロイドlipofuscinosis ( NCL ) において観察されません。しかしながら、子供たちは、網膜の退行変性 ( 斑において最も見える ) を持っており、そして、網膜電図 ( ERG ) の消滅によって疾患 ( Brodsky等、1996年 ) の初めに反映されるように、全体の網膜は、包含されます。通常の特徴は、EEGでの著しく肥大した誘発電位 ( VEP ) 、及び、大きなphotically動かされた穂状花序です。更に小脳性の併発は、乳児のフォーム、または、幼形 ( Spielmeyer-Vogt-Batten疾患 ) より遅い乳児のフォームにおいて発生します。Hassin ( 1926年 ) は、病理学を復習しました。Seitelberger等。世界の文学からの ( 1957 ) の集められた28のケース。エレクトロンの顕微鏡的調査結果に基づいて、Gonatas等。( 1968 ) 提案されて、それらが研究したその2つのケース、及び、他のものによって報告された4つのケースが異なるタイプの遅い乳児の黒内障性白痴を表しました。204600を見ます。この実体として報告されたいくらかのケースは、全身性ガングリオシドーシス ( ドナヒュー等、1967年 ) の場合であるかもしれません。ケベック、及び、ニューファンドランド島の地方において、Andermann等。( 1977 ) 30同胞群においてcerebromacular退行変性 ( CMD ) の46のケースを確かめました:27遅い乳児のCMD ( ジャンスキー‐Bielschowsky ) のケース、年少者のCMD ( Spielmeyer-Vogt ) の17のケース、及び、青年の1人の家族における2つのケースは、生じます ( Kufs ) 。3分の2は、アングロサクソン人の降下のNewfoundlandersでした。遅い乳児の、及び、幼形は、かなりNewfoundlandersで増加します。しかし、フランスのカナダ人においてまれです。Andermann等を見ます。( 1988 ) 、ニューロンのセロイドlipofuscinosisのニューファンドランド島凝集塊の更なる討論のために。
MacLeod等。( 1985 ) この形のNCLの首尾よい出生前診断について報告しました。胎児は、16週間の妊娠の電子顕微鏡検査によって冒された同胞のために研究されました。暗い延長された羊水細胞の分集団の約3分の1は、シングルの単位膜によって結び付けられた曲線の細胞質体の1以上の沈澱物を含みました。期間の出産の後で、赤ん坊からのパンチ生検、及び、軟膜標品は、同様の特徴的含有物を示しました。CLN1 ( 256730 ) 、及び、CLN3 ( 204200 ) が異なる染色体上の突然変異によって引き起こされるので、1そして16 ( 各々 ) CLN2は、遺伝的化合物であり得ません。それがこれらのうちの1つのために、もしくは、CLN4 ( Kufs疾患; 204300 ) のために遺伝子の遺伝的化合物でない限り。
は、CLN2遺伝子がCLN1遺伝子が位置する1pの側としては位置していないことをJarvela ( 1991年 ) 論証しました;このように、それは、対立遺伝子のではありません。更に、曾祖父母の出生地の分布は、顕著な差異を示しました:古代の創立者効果を提案して、CLN1先祖の分布は、非常に広かった;更に最近の創立者効果を提案して、CLN2ケースの先祖は、西のフィンランドの領域に集中しました。Yan等。( 1993 ) 示されて、バッテン疾患のために遺伝子を運ぶ染色体16の地域の標識とそのCLN2が連結されません。遅い乳児のNCLのために分かれる25人の家族の研究から、ウィリアムズ等。( 1993 ) 除外されて、16pと、この形のNCLが年少者の ( 204200 ) も乳児の ( 256730 ) もによって対立遺伝子のではないことをこのように論証する突然変異の部位としての1pの両方が生じます。シャープ等。( 1995 ) 13q21.1-q32上でCLN5座 ( 256731 ) の連鎖を英国、米国、及び、北のヨーロッパから発する17人の古典的なLINCL非フィンランドの家族のサブセットにおける古典的な遅い乳児のニューロンのセロイドlipofuscinosisに除外しました。
シャープ等。( 1997 ) 5人の血族の古典的なLINCL家族において400 DNA標識を分析しました。最初の探索は、2以上の家族の間で分配された明白な同型接合性のいくらかの領域を確認しました。しかしながら、更に濃密な標識地図を使う分析は、染色体11上の領域を除いて全ての場所における異型接合性を明らかにしました。その分析は、追加の33人の非血族の古典的家族を含むために、拡張されました。3.07の最大のpairwiseトータルのlodスコアは、D11S1338を持つシータ= 0.06 ( m = f ) で獲得されました。連鎖を示す標識は、11p15に位置していました。
Haines等。( 1998 ) CLN2座がtelomericなサイドの標識座D11S4046の側面にある11p15.5上の11 cM、及び、centromericなサイドのD11S1996の最小の候補者領域に位置していることを示す証拠を提示しました。
連鎖を15q21-q23に示す変異株の遅れる‐乳児のNCLの討論のために601780を見ます。
Sleat等。LINCLの分子のベースを確認するために、 ( 1997 ) 適用できるアプローチを他のlysosomalな蓄積症に使いました。最近合成されたリソソーム酵素のmannose-6-phosphate修正が親和性の標識として使われたとき、シングルの蛋白質は、確認されました ( LINCLに不在である ) 。配列比較は、この蛋白質がペプスタチン‐無感覚なlysosomalなペプチダーゼであることを示唆し、そして、一致する酵素力は、LINCL剖検標本が欠けていました。この蛋白質をコード化する遺伝子における突然変異は、正常なコントロール ( 例えば、204500.0001 ) ではなくLINCL患者において確認されました。Sleat等。( 1997 ) アフィニティークロマトグラフィによって正常な脳からmannose-6-phosphate-containing糖タンパク質を浄化することから始めました、そして ( SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動による分割の後で ) LINCL標本にないバンドを確認しました。フレームを読むのに長くかかるCLN2写しは、563‐アミノ酸蛋白質をコード化しました ( 16‐残基シグナル配列を含むために、予測されて ) 。
genomicな配列分析によって、Liu等。CLN2遺伝子が13のエクソン、及び、スパン6.65 kbを含むことを ( 1998 ) 決定しました。
Zhong等。( 1998 ) 4のスクリーニングされた16 LINCL発端者は、CLN2突然変異について以前に述べました。イントロン‐的な突然変異IVS5-1G-C ( 204500.0004 ) は、16人の患者の9で発見され、そして、CLN2染色体の34% ( 32の11 ) を占めました。1つの同型接合体を含んで、ter ( R208X ; 204500.0003 ) へのナンセンス突然変異arg208は、患者の31% ( 16の5 ) で発見され、そして、CLN2染色体の19% ( 32の6 ) を占めました。共に、1、または、これらの突然変異の双方共が、11 ( 69% ) 場合に見られました。2の他のミスセンス変異は、16発端者のうちのだれにおいても発見されず、そして、突然変異は、5で確認されませんでした。
LINCLの分子病理学を更によく理解するために、Sleat等。( 1999 ) 74 LINCL家族においてCLN2遺伝子の遺伝的調査を行ないました。14人の患者において、CLN2蛋白質分解酵素活動は、正常で、そして、突然変異は、確認されませんでした ( 他の形のNCLを提案して ) 。双方の病原性の対立遺伝子は、研究された他の60 LINCL家族の57で確認されました。トータルにおいて、24の突然変異は、6スプライス部位突然変異、11ミスセンス変異、3ナンセンス突然変異、3の小さな欠失、及び、1 1つの‐ヌクレオチド挿入を含むLINCLと関連していました。2は、突然変異が特に一般的である、と以前に報告しました:115対立遺伝子の38で発見されたイントロン‐的なIVS5-1G-Cスプライス部位突然変異、及び、115対立遺伝子の32で発見されたR208X突然変異。元来開始の年齢に基づく年少者のNCLと診断された2人の無関係の患者において、死、及び、包含形態学、Sleat等で老化します。( 1999 ) arg447-to-his代用 ( R447H ; 204500.0005 ) に帰着した珍しい単一対立遺伝子性の突然変異を確認しました。単一対立遺伝子性の一般のスプライス部位突然変異かR208X突然変異のいずれかに関して、これらの患者の双方共が、複合した異型接合体でした。Sleat等。( 1999 ) 延ばされた表現型に帰着して、arg447-to-his突然変異がCLN2蛋白質分解酵素の機能の不完全な損失を引き起こしたのを有り得ると考えました。CLN2蛋白質分解酵素活動は、これらの2人の患者からのサンプルに検出可能ではありませんでした ( あらゆる残りの活動が正常なコントロールと比較すると非常に低かったことを提案して ) 。そのような観測は、他のlysosomalな蓄積症 ( ミスセンス変異が部分的機能障害、及び、次の、穏やかな、もしくは、延ばされた表現型に帰着する ) で珍しくないです。R447H突然変異は、心に留められなければなりません。なぜなら、典型的な臨床の進歩を表すLINCLと診断された患者が研究されさえすれば、それがミスされるであろうからだ。R447H対立遺伝子のために同型接合の個人の可能な表現型は、知られていないままでありました。Sleat等。( 1999 ) 提案されて、高く減じられた形の診断されないであろうLINCL、または、それにそれが帰着するかもしれないことが他の遅れる‐開始neurodegenerativeな異常と混同されるでしょう。しかしながら、CLN2遺伝子における欠陥は、成人NCL、または、Kufs疾患の原因となるように思われません ( CLN2蛋白質分解酵素活動が成人NCLリンパ芽球 ( Sohar等、1999年 ) におけるコントロールより同じである、もしくは、更に高いので ) 。R447H突然変異のそれらの討論に関連して、Sleat等。( 1999 ) CLN1突然変異 ( CLN2の更に典型である臨床の表現に帰着する ) 、または、CLN3突然変異 ( 非常に延ばされた臨床経過に帰着する ) と同様に、CLN3欠陥に向けられます。
モール等。( 1999 ) CLN2遺伝子において報告された突然変異、及び、多形を表にしました。それらは、26の突然変異、様々なCLN遺伝子においてのうちのどれでも確認された突然変異の最も多い数を報告しました。
液果‐Kravis等。出生前診断のための ( 2000 ) の中古の突然変異分析。以前に、LINCLのための出産前テストは、典型的な曲線のボディのための教養がありませんamniocytesのエレクトロン顕微鏡検査によって完遂されました。それらは、2場合に成功を報告し、そして、家族 ( 204500.0006 ) のうちの1つにおいて新しいプライベートな突然変異を示しました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001セロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ[ CLN2、CYS365ARG ]
2人の無関係のLINCL患者において、Sleat等。( 1997 ) CLN2遺伝子のcys365をコード化するコドンTGTの中で突然変異を構築します。1人の患者において、T-to-CのT-to-Cの単一対立遺伝子性の推移は、cys365-to-arg代用に帰着しました;おそらく、この患者における欠陥は、複合していました、異型接合、そして、追加の未確認の突然変異がありました。第2の患者において、同型接合のG-to-A推移は、双方の対立遺伝子から表された蛋白質におけるcys365-to-tyrアミノ酸置換 ( 204500.0002 ) に帰着しました。これ以来、システインは、二流化物結合、Sleat等に関連していることを証明しました。( 1997 ) 予測されて、これらの突然変異がおそらく二流化物の役割があれば非常に破壊的であることがたん白質の立体構造を確立して、維持する際接合します。
.0002セロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ[ CLN2、CYS365TYR ]
204500.0001、及び、Sleat等を見ます。( 1997 ) 。
.0003セロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ[ CLN2、ARG208TER ]
LINCLを持つ2同胞において、Sleat等。( 1997 ) C-to-T過渡期の複合した異型接合性であると考えられて、それがコドン208 ( CGA ) の停止コドン ( TGA ) への変換に帰着しました。もう一方の対立遺伝子において、イントロン‐的な3‐首位のスプライス部位配列の保存されたAGは、AC ( イントロンスプライシング ( 204500.0004 ) に帰着するために予測された ) に変えられました。各親は、シングルの異なる突然変異体対立遺伝子を所有しました。
.0004セロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ[ CLN2、IVS5AS、G-C、-1 ]
Sleat等。( 1997 ) 示されて、2同胞における異型接合性をLINCLに混合します。1対立遺伝子は、arg208-to-terナンセンス突然変異 ( 204500.0003 ) を導きました;もう一方の対立遺伝子は、スプライス部位突然変異、即座に相補的DNA配列の523Tに先行するコンセンサスAGの3‐首位の接続アクセプター部位のG-to-C転換を示しました。
.0005セロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ[ CLN2、ARG447HIS ]
元来開始の年齢に基づく年少者のニューロンのセロイドlipofuscinosisと診断された2人の無関係の患者において、死、及び、包含形態学、Sleat等で老化します。( 1999 ) CLN2遺伝子におけるarg447-to-his代用 ( R447H ) に帰着した珍しい単一対立遺伝子性の突然変異を確認しました。単一対立遺伝子性の一般のスプライス部位突然変異 ( 204500.0004 ) かarg208-to-ter突然変異 ( 240500.0003 ) のいずれかに関して、これらの患者の双方共が、複合した異型接合体でした。R447H対立遺伝子のために同型接合の個人の可能な表現型は、知られていないままでありました。Sleat等。( 1999 ) 提案されて、高く減じられた形の診断されないであろうLINCL、または、それにそれが帰着するかもしれないことが他の遅れる‐開始neurodegenerativeな異常と混同されるでしょう。
.0006セロイドLIPOFUSCINOSIS、遅い乳児のタイプ[ CLN2、ARG206CYS ]
従兄弟親と一緒の家族において、Berry-Kravis等。( 2000 ) LINCLの原因としてのarg206-to-cys突然変異に帰着するCLN2遺伝子において3664C-T推移を示しました、そして、出生前診断のために首尾よく突然変異を使いました、デモをします、それ、危機にさらされている胎児は、野生の‐タイプの対立遺伝子のために同型接合のでした。同型接合の発端者は、年齢3年に急発作にかかっており、そして、年齢5によって独立して移動することができなかった。皮膚生検に関して行われた電子顕微鏡検査は、LINCLの典型である曲線のボディを示しました。
