*203750アルファ‐METHYLACETOACETICACIDURIA

2-@METHYL-3-HYDROXYBUTYRICACIDEMIA
ベータ・ケトチオラーゼ不足
ミトコンドリアアセトアセチルCoAチオラーゼ不足
艶消しの不足
T2不足
3-@OXOTHIOLASE不足
3-@KETOTHIOLASE不足
3-@KTD不足
含まれるアセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ1 ; 含まれるACAT1
含まれるACAT

テキスト
この異常は、アルファ‐methylacetoaceticaciduria ( Scriver、1972年 ) を初めに呼び、そして、更に最近、3-oxothiolase不足は、2-methyl-3-hydroxybutyric酸、2-methylacetoacetic酸、tiglylglycine、及び、butanoneの尿排泄が特色であるイソロイシン異化作用の先天性エラーです。Daum等。( 1971 ) 第1は、イソロイシンの異化作用で第6のステップのこの異常を述べました、アルファ‐methylacetoacetateのプロピオン酸塩への変換のためのそれ。分枝鎖アミノ酸異化作用の多数の他の先天性エラーと同様に、現れている臨床の特徴は、再発性の厳しい代謝性アシドーシスでした。親と、同胞の両方は、尿においてalpha-methyl-beta-hydroxybutyric酸の量を増加し、そして、これは、イソロイシンの投与によって増加しました。同じく発端者は、尿において過度のアルファ‐methylacetoacetateを示しました。山地の住人、及び、キーティング ( 1974年 ) は、` ketoticな高グリシン血症症候群 ( 606054、及び、251000を見る ) '、及び、正常な、プロピオン酸塩、そして、methylmalonate代謝によって女性の患者を描写しました。しかし、イソロイシンの異化作用を著しく損ないました。彼女の尿、及び、教養がある線維芽細胞の研究は、ベータ・ケトチオラーゼ反応 ( アルファ‐methylacetoacetyl CoAをプロピオニル‐CoA、及び、アセチル‐CoAに割る ) において欠陥を示唆しました。これは、嘔吐、及び、酸性症を持つ若い乳児の別の潜在的に治療できるコンディションです。山地の住人、及び、キーティングの患者は、Daum等のそれより更に厳しく影響を受けました。( 1973 ) 。DaumのM家族等。( 1973 ) 血族でした。Hillman、及び、キーティング ( 1974年 ) によって報告されたケースの親は、関係がありませんでした ( 山地の住人、1974年 ) 。代謝性のブロックは、ベータ・ケトチオラーゼ ( Gompertz等、1974年 ) を包含します;これは、ミトコンドリアshort-chain-length-specificチオラーゼ ( EC 2.3.1.9 ) です。それらの検出、及び、研究におけるガスクロマトグラフ質量分析の記載に関して、グッドマン ( 1980年 ) は、遺伝した有機の酸血症を再検討しました。Hiyama等。このように皮膚生検の必要性を取り除いて、ベータ・ケトチオラーゼの不足が白血球において示され得ることを ( 1986 ) 提案しました。Hiyama等によって報告された患者において。( 1986 ) 、山口等。( 1988 ) ミトコンドリアアセトアセチルCoAチオラーゼ ( T2 ) の不足を構築します;その蛋白質は、ないように思われました。この不足を持つ7細胞系統の遺伝的相補性の分析は、3つの明白な相補性の集団 ( Sovik等、1992年 ) の存在を示唆しました。
Monastiri等。( 1999 ) 提案されて、そのベータ・ケトチオラーゼ不足がチュニジアで非常に頻繁です。

Fukao等。( 1990 ) 肝臓のミトコンドリアアセトアセチルCoAチオラーゼの先駆物質をコード化する相補的DNAをクローン化して、sequencedしました。その先駆物質は、427のアミノ酸 ( MW 45,199 ) を持っていました。その配列は、33‐残基リーダーペプチド、及び、成熟した酵素 ( MW 41,385 ) の394‐アミノ酸サブユニットを含みました。ノーザンブロットによって、それらは、3-ketothiolase不足によって4人の患者からの線維芽細胞におけるT2遺伝子発現を分析しました。全ての4細胞系統において、T2伝令RNAは、コントロールのそれと同じ1.7‐kbの写しを持っていました;しかしながら、内容は、他の2における2細胞系統、及び、標準において減少しました。カノ等。( 1991 ) 発見されて、ACAT遺伝子が約27 kbを測り、そして、12のエクソンを含むことが、11のイントロンによって妨害しました。

エクソン9 〜 12、Masuno等を含むACAT遺伝子のEcoRI genomicな破片のプラスミドクローンを使うこと。( 1992 ) in situハイブリダイゼーションによってACAT座を11q22.3-q23.1に割り当てました。

Matsuda等。( 1996 ) マウス、ネズミ、及び、直接的なR‐バンディング螢光in situハイブリダイゼーションのそばのシリアのハムスターにおけるAtm ( 208900 ) 、そして、Acat1遺伝子の染色体場所を測定しました。マウス9C-D、ネズミ8q24.1の近位の終り、及び、シリアのハムスターの12qa4-qa5に共同で局限された2つの遺伝子。マウス、及び、ネズミにおける領域は、人の染色体11qまで相同のです。種間戻し交雑マウスの研究において、組換え体は、Atm、Npat ( 601448 ) 、及び、Acat1の間で発見されませんでした。

Sewell等。( 1998 ) 25歳の女性 ( 8年の年齢でMAT不足の診断が行われた ) で妊娠を述べました。彼女は、妊娠の32週間で現れました ( 口のヨウ素以外の薬物治療、及び、鉄の補足をとらなかって ) 。身体検査、及び、日常実験室試験は、正常でした。尿の有機酸分析は、2-methyl-3-hydroxybutyrate ( MHB ) の絶えず上げられた排泄を示しました。彼女は、カルニチン補足に関して始められました。彼女は、児頭骨盤不適合のために帝王切開によって臨床上正常な乳児を産みました。レポートの時に、その赤ん坊は、2歳であり、そして、通常成長しました。母は、2つの突然変異を持つことを発見されました:ヌクレオチド1033 〜 1035 ( GAA ) の欠失。それは、アミノ酸345 ( glu ) の欠失を引き起こした;そして、1083そして1084のヌクレオチド ( フレームシフトの、そして未熟終了を引き起こした ) の間の1-bp ( A ) 挿入。双方の突然変異は、エクソン11にありました。その子供は、トリヌクレオチド欠失のみ継承しました。彼女の夫の双方の対立遺伝子は、正常でした。

Fukao等。( 1998 ) 発見されて、T2不足に対して忍耐強い日本人におけるN93S、及び、I312Tのために異型接合性を混合し、そして、第2の日本の患者における149delC、及び、A333Pのために異型接合性を混合する。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、ALA347THR ]
非血族の親から生まれたドイツの少年 ( GK06 ) において、Fukao等。( 1991 ) 発見されて、ACAT遺伝子において2つの突然変異のための異型接合性を混合します:G-to-A代用 ( 母、及び、突然変異から遺伝したalanine-347-to-threonineの変化を引き起こした ) は、遺伝子の表現を廃止した父から継承しました。トランスフェクション分析は、ala347-to-thr代用が蛋白質の不安定性に帰着することを示しました。これは、明らかに突然変異体ACAT対立遺伝子の最初の定義でした。その患者は、6ヶ月 ( 厳しい遅延が発展した ) の年齢で彼の最初のketoacidoticな発病までの正常な発生を示しました。発病の間の尿の有機酸分析によって3-ketothiolase不足の診断が行われました。
.0002 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、GLY150ARG ]
Fukao等。( 1992 ) Schutgens等によって報告されたコーカサス地方の家族を研究しました。( 1982 ) 。父、及び、息子に3-ketothiolase不足があったという点で、家族は、異常でした。ACAT遺伝子の3突然変異体対立遺伝子は、発見されました。父は、複合した異型接合体でした:1対立遺伝子は、相補的DNAのポジション547でAにGの点突然変異を持っており ( 成熟したポリペプチドのグリシン‐150にアルギニンの代用をもたらして ) そして、もう一方の対立遺伝子には、イントロン8の5‐首位のスプライス部位でGT-to-TT過渡期がありました。相補的DNA ( 203750.0003 ) においてエクソン8のスキッピングを引き起こして。その息子は、同じく複合した異型接合体でした:彼の母から遺伝した1対立遺伝子には、イントロン10の3‐首位のスプライス部位でAG-to-CG過渡期があり。相補的DNA ( 203750.0004 ) のエクソン11のスキッピングを引き起こして ) 、そして、父から得られたもう一方の対立遺伝子は、gly150-to-arg代用を持っていました。別の息子は、エクソンに8つのスキッピングをもたらす突然変異体対立遺伝子の絶対保因者でした。
.0003 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、IVS8、G-T、+1 ]
203750.0002、及び、Fukao等を見ます。( 1992 ) 。
.0004 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、IVS10、A-C、-2 ]
203750.0002、及び、Fukao等を見ます。( 1992 ) 。
.0005 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、IVS10、G-C、-1 ]
非血族のベトナム人のカナダで生まれた3-ketothiolase不足を持つ患者において、親、Fukao等。( 1992 ) 合成酵素連鎖反応 ( PCR ) による相補的DNA分析によって見い出されて、正常なエクソン11配列が欠けていたということ、そして、親がこれの保因者であったということが離脱します。エクソン11の周辺のPCRに増幅されたgenomicな破片がsequencedされたとき、AG-to-AC突然変異は、イントロン10の最後のヌクレオチドで発見されました、すなわち、3‐首位のスプライス部位において。その突然変異は、エクソン11スキッピングに関して責任があると推定されました。
.0006 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、4-BP INS ]
患者において、3-ketothiolase不足があったオランダの ( B ) 家族から、第1は、Daum等によって述べました。( 1973 ) 、Fukao等。( 1993 ) 4-bp挿入 ( GCAG ) 、得られた突然変異のために同型接合性を示しました。主要な突然変異は、イントロン11における5‐首位のスプライス部位部位のAG/gc推移へのAG/gtでした。代替スプライス部位4 bp、下流で、使われました ( フレームシフト突然変異を引き起こし、そして、39 C末端残基を70の非機能的な残基と交換した ) 。Fukao等。( 1993 ) JB、発端者、及び、チリの ( M ) 家族 ( 203750.0007 ) における2の冒された同胞の上で20年間の追跡調査を行いました。全ては、通常発展し、持続性の異常な有機の酸性尿症 ( 2-methyl-3-hydroxybutyrate、2-methylacetoacetate ) にもかかわらず1973年以来急性代謝性の代償不全の再発を持たず、そして、利益のある‐に採用された成人でした。それらは、ハイスクールを完成し、そして、1は、大学に出席しました。
.0007 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、MET1LYS ]
チリの ( M ) 家族において、で、Daum等。( 1973 ) 第1は、この異常、Fukao等を示しました。( 1993 ) 翻訳開始コードン、ATG-to-AAG転換における突然変異のために同型接合性を示しました。表現分析によって、それらは、その突然変異がT2伝令RNA翻訳を厳しく損なうことを示しました。
.0008 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、GLY379VAL ]
Fukao等。( 1994 ) 非血族の親 ( 3-ketothiolase不足の診断が彼女がいつあったかにされた ) の子として生まれたコーカサス地方の少女を報告しました、3歳である、そして、多発性ketoacidoticな発病の後で。彼女の成長、及び、発生は、正常で、そして、精神薄弱がありませんでした。彼女は、複合した異型接合体であると考えられました;母体の対立遺伝子は、チオラーゼ先駆物質においてgly379-to-val代用 ( G379V ) を引き起こすポジション1136で新奇なG-to-T転換を持っていました。G379V突然変異を導く相補的DNAによってtransfectedされる細胞は、回復したT2活動に関する証拠を示しませんでした。父の対立遺伝子は、相補的DNAレベルで飛ぶエクソン8と関連していました。遺伝子レベルにおける父の対立遺伝子において、gln272-to-ter ( Q272X ) 変化を引き起こすC-to-T推移は、エクソン8の中で確認されました、イントロン8の5‐首位のスプライス部位からの13 bp。実験を接合することは、エクソン‐的な突然変異がエクソン8の部分的スキッピングを引き起こすことを示しました。この代用は、エクソン8の周辺でT2プリ‐伝令RNAの二次構造を変更し、そして、正常なスプライシングを妨げると考えられていました。それらは、Steingrimsdottir等によって報告された同様の状況を引用しました。( 1992 ) 、突然変異に起因するHGPRT ( 308000 ) 遺伝子において異常スプライシングを検出した人は、イントロン8、及び、HGPRTの写しの90%で飛ぶ引き起こしているエクソン8の5‐首位のスプライス部位から13のヌクレオチドを設置しました。
.0009 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、GLN272TER ]
gly379-to-val突然変異による複合した異型接合体におけるこの突然変異の記載のために203750.0008を見ます。
.0010 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、GLU345DEL ]
Sewell等。( 1998 ) 1つの突然変異がコドン345のグルタミン酸の欠失に帰着する1035 ( GAA ) までヌクレオチド1033の欠失であった複合した異型接合女性を描写しました。未熟終了を引き起こして、もう一方の突然変異は、ヌクレオチド1083、及び、1084の間の1つのアデニンの挿入でした。
.0011 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、1-BP INS、1083A ]
203750.0010、及び、Sewell等を見ます。( 1998 ) 。
.0012 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、ASN93SER ]
Fukao等を見ます。( 1998 ) 。
.0013 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、ILE312THR ]
Fukao等を見ます。( 1998 ) 。
.0014 3-@KETOTHIOLASE不足[ ACAT1、ALA333PRO ]
Fukao等を見ます。( 1998 ) 。