#203300 HERMANSKY-PUDLAK症候群;HPS

出血性素因、及び、色素沈着の細網内皮細胞による白化
デルタ貯蔵プール疾患

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Hermansky-Pudlak症候群 ( HPS ) は、HPS1遺伝子 ( 604982 ) における、AP3 ( AP3B1 ; 603401 ) のベータ‐3Aサブユニットをコード化する遺伝子における、HPS3遺伝子 ( 606118 ) における、もしくは、HPS4遺伝子 ( 606682 ) における突然変異によって引き起こされ得ますからだ。



記載
Hermansky-Pudlak症候群 ( HPS ) は、眼・皮膚白皮症、出血、及び、lysosomalなセロイド貯蔵が多発性の細胞質小器官の欠陥から帰着する珍しい常染色体の退行の異常です:メラノソーム、血小板‐濃密な顆粒、及び、リソソーム ( おお、等1998年 ) 。



臨床の特徴
Hermansky、及び、Pudlak ( 1959年 ) は、リンパ節、及び、肝生検におけなのと同様に、骨髄における終生の、出血傾向、そして、特殊な色素沈着の細網細胞によって2の無関係のアルビノを示しました。1つは、男性、及び、1人の女性でした;双方共が、33歳でした。彼女の死の後で、その女性は、至る所の細網内皮細胞における、そして、小さな血管 ( Hermansky、1963年 ) の壁における多量の色素を持つことを発見されました。2人の家族、この症候群で影響を受けた2同胞と一緒の各々は、Hermansky ( 1963年 ) の注意を引きました。この症候群は、明瞭にシェディアック・東症候群 ( 214500 ) と異なります。なぜなら、白血球の質的変化は、Hermansky症候群において発見されず、そして、色素沈着のマクロファージは、シェディアック・東症候群において発見されませんからだ。Verloop等によって家族について報告します。( 1964 ) この結論をサポートします。
浮標付き打ち荷等。( 1971 ) 血小板アデノシン二リン酸リリースにおける欠陥があった白化、及び、出血する素質によって患者を描写しました、示されます。長期の出血時間、及び、欠陥のある血小板凝集は、発見されました。アデノシン二リン酸リリースにおける欠陥を持つ2人の他のアルビノ患者は、報告されました ( 長期の出血を持つ12アルビノ患者と同様に ) 。骨髄が研究された7の6において、組織球は、異常な顆粒を含むことを発見されました。ウェイス等。( 1979 ) 血小板欠陥 ( それらが7人の患者におけるデルタ貯蔵プール疾患と呼んだ ) を研究しました;3人の姉妹を含む6は、プエルトリコの先祖でした。4人の他の無関係の患者には、同じ血小板欠陥がありました。しかし、白化を持ちませんでした。Depinho、及び、Kaplan ( 1985年 ) は、血族のプエルトリコの家系から3の冒された同胞を報告しました。発端者、2人の子供と一緒の31歳の女性は、致命的な制限的な肺疾患、他のもの ( デイビーズ、及び、Tuddenham、1976年; Garay等、1979年 ) によって指摘された合併症を持っていました。実に、最初の患者 ( Hermansky、及び、Pudlak、1959年 ) は、慢性的な間隙の肺線維症になった33歳の農場経営者でした。デイビーズ、及び、Tuddenham ( 1976年 ) は、HPSに‐随伴した肺線維症で4同胞を描写しました。肺線維症の開始は、最もしばしば第3のもしくは第4十年にあります。

炎症性の腸疾患は、いくらかの ( 例えば、Schinella等、1980年 ) によって12、及び、30歳の間の症状の開始によって報告されました。HPS‐関連の腸疾患を持つ大部分の患者は、プエルトリコ人でした。医学の治療に対する反応は、貧しいと言われています。Mahadeo等。( 1991 ) 2人の子供、HPSと共同した肉芽腫性結腸炎の年数を経た7年、及び、3年を報告しました。子供たちのうちの1人は、プエルトリコ人でした。鼻出血は、最も頻繁な出血性の発現です。Depinho、及び、Kaplan ( 1985年 ) によって研究された全ての3同胞は、再発性の感染をしており、そして、アネルギーのでした。

キニア、及び、Tuddenham ( 1985年 ) は、4つのケースを報告しました。皮膚の悪性黒色腫は、1で生じました。眼の特徴は、チロシナーゼ‐陽性の眼・皮膚白皮症 ( 203200 ) のそれらと類似していました。症候群の三つ組は、白化、組織に濃密なボディ、及び、セロイド‐ライクな材料の貯蔵を欠く血小板です。蓄積症の発現は、潰瘍性結腸炎、制限的な肺疾患、腎不全、及び、心筋症を含みます。HPSに蓄えられるオート‐蛍光物質は、histochemicallyにニューロンのセロイドlipofuscinosis ( 204200 ) に蓄えられるそれと類似しています。

Sandberg-Gertzen等。( 1999 ) 穏やかな出血する素質を持つ精神的に遅らせられたアルビノでHPSを述べました;その経過は、医療、及び、進行性の致命的肺線維症への肉芽腫性結腸炎耐火性物質によって複雑でした。

マウス、及び、人間の間に平行を含んで、聴覚 ( 1993年 ) は、メラニン形成の複雑さを再検討しました。マウスにおいて150を超える明白な突然変異が可視の色素沈着に影響を及ぼすので、プロセスの複合的な性質は、予期され、そして、それらは、50を超える遺伝的座で発生します。

通常分離したスイスのアルプス村 ( Lattion等、1983年、及び、Schallreuter等、1993年 ) で観察されたHermansky-Pudlak症候群は、正常な平均寿命によって比較的穏やかな臨床経過を示し、そして、それらの患者は、セロイド貯蔵の発現に欠けます。通常の形のHPSにおけるセロイド沈着と関連していた2つの最も一般の合併症は、肺線維症、及び、肉芽腫性結腸炎です;1歳後のHPSにおける死の主要原因は、肺線維症です。変異性は、色素沈着 ( 色素のほとんどトータルの欠如からほぼ正常である量まで変化し得る ) へ打っています。絶対異型接合体は、通常色素沈着のです。HPSの第3の特徴は、血小板における濃密なボディの欠如です。

Nishibori等。( 1993 ) CD63に対して抗体を持つ免疫蛍光を使うHPSでCD63 ( 155740 ) の不足を示しました。

Aibonito、Naranjito、及び、Barranquitas、サンファンの南の田舎の町、Anikster等からの調査している6人の家族。( 2001 ) 確認されます、1秒間に、遺伝的、分離する、中央プエルトリコのHPSのうちで。13人の冒された個人は、出血する素質、水平眼振、減少した視覚、及び、毛、皮膚、及び、アイリスの非常に穏やかな色素希釈化を持っていました。HPSの診断は、湿気‐マウント電子顕微鏡検査を使う血小板‐濃密なボディの欠如を示すことによって確認されました。全ての患者は、HPS1において16-bp重複に欠けました。




臨床の管理
ビタミンEは、出血性の問題 ( Depinho、及び、Kaplan、1985年 ) のためのいくらかの利益であると考えられていました。Wijermans、そして、バンDorp ( 1989年 ) は報告した。1-desamino-8D-arginineバソプレッシン ( dDAVP ) は、HPSのいくらかのケースの処置において有益ですと。それらの著者は、同じくdDAVPがプラスミノゲン活性化因子活動を増加するので、フィブリン溶解を抑制する薬剤とそれが結合されることを提案しました。



集団遺伝学
HPSは、プエルトリコの最も頻繁な1つの‐遺伝子異常であるかもしれず、そして、スイスのアルプス ( Schallreuter等、1993年 ) において高く分離した山村で頻繁です。白頭症 ( 1986年 ) は、プエルトリコ人の間で2,000で約1の頻度を見積りました。Wildenberg等。21で1であると見積られた保因者頻度を示して、プエルトリコにおいてHPSが1,800で約1の頻度を持っていることを ( 1995 ) 表明しました。プエルトリコのHPSの起源は、南のスペインの領域までたどられ、そして、オランダのケースへの接続は、有り得る ( キング、1987年 ) と考えられました。
Anikster等。( 2001 ) 中央プエルトリコでHPSを引き起こす創設者突然変異の第2の例を確認しました。それらの見積りでは、HPS3遺伝子における大きな欠失は、1880、及び、1890の間に起こりました。その時、6 HPS3家族の3の先祖は、Cialesの町からAibonito、Barranquitas、及び、Naranjitoの町へ移住しました。同じく3人の家族の各々は、1の個々のCalixto Rivera ( 煙草成長のために彼の土地の森林を切り払うために親類をAibonito、及び、周囲のエリアに連れて来た ) までその先祖を追跡しました。




異質性
HPSのための座異質性に関する証拠は、4人の生まれつきのHPS患者の同型接合性分析の調査結果によって提供されました、人、Oh等。( 1998 ) 突然変異を検出しませんでした、HPS1遺伝子。これらの患者が神秘的なHPS1突然変異のために同型接合のであった ( 降下によって ) ならば、それらは、同じく多形標識のために同型接合のであるべきでした、そのOh等。( 1998 ) flankingすることのために遺伝子を即座に見つけました。しかしながら、これらの患者の3は、この場合HPS1座をこのように明らかに除外するこれらの標識のために異型接合でした。更に、これらの4人の患者の1の拡張家族の遺伝的連鎖解析は、別の非生まれつきの家族と同様に連鎖に関する証拠を示しませんでした。



マッピング
Hermansky-Pudlak症候群1
Fukai等。( 1995 ) 発見されて、そのHPSが染色体10まで位置します。それらは、その異常が特に頻繁である2つの集団においてHPS1遺伝子 ( 604982 ) を局限するために連鎖不平衡マッピングアプローチを使いました:プエルトリコの集団、及び、スイスのアルプスにおける分離した村の集団。それらは、染色体部分10q23.1-q23.2における0.6-cM間隔まで双方の集団においてHPS1遺伝子を局限しました。Wildenberg等。( 1995 ) 、同様に10qにHPS1遺伝子をマップしました。それらは、プエルトリコで比較的同種の人口からの血液サンプルを集めました。共同出資されたDNAサンプルの分析によって彼らは候補者座のために急速にゲノムをスクリーニングすることが可能となりました、そして、連鎖を10q上の標識と同一視します。その結果は、追加の標識によって証明され、そして、シータ= 0.001の5.07の最大のlodスコアは、標識D10S198を意図していました。ハプロタイプ分析は、標識D10S198、及び、D10S1239を含む約14 cMの領域にHPS1遺伝子を置きました。

Hermansky-Pudlak症候群2
HPS2は、heterotetramericなAP3の複合的な ( 603401 ) ( 染色体5にある ) のベータ‐3Aサブユニットをコード化する遺伝子における突然変異によって引き起こされます。

Hermansky-Pudlak症候群3
Anikster等。HPS3遺伝子を局限するための中央プエルトリコから染色体3q24上の1.6-cM間隔まで6人の家族の共同出資されたDNA上で位置する ( 2001 ) の中古の同型接合性。

Hermansky-Pudlak症候群4
マウスにおいて、15を超える座は、人間のHPSと類似した突然変異体表現型を明らかにします。`青白い耳 ( ep ) '、HPS1における突然変異によって引き起こされたHermansky-Pudlak症候群のマウス同族体を含んで。マウスepは、別の突然変異体、`明るい耳 ( le ) ' ( leの人間の同族体が可能な人間のHPS座であることを示唆した ) のそれと同じである表現型を持っています。マウスle座は、その種の染色体5にマップされました。Suzuki等。( 2002 ) 、エクソン‐閉じ込められることに、le領域を測る支配されたBACs、及び、genomicで、表明された配列を持つ比較された配列は、データベースにタグを付けます ( EST ) 。人の染色体22の完全なDNA塩基配列の有用性に関して、マウス染色体5、及び、人間の22q11.2-q12.2のle領域の組織が本質的に同じであるということが示されました。




分子遺伝学
Hermansky-Pudlak症候群1
おお、等。( 1996 ) HPS1遺伝子をプエルトリコ人、スイス人、アイルランド語、及び、日本のHPS患者におけるこの遺伝子におけるポジション‐的なクローニング、及び、発見された同型接合のフレームシフト突然変異で確認しました。HPS1ポリペプチドは、多発性の細胞質小器官の成分でありそうであり、そして、それらの正常な発生、及び、機能にとって明らかに決定的である新奇な膜内外蛋白質です。異なるHPS1フレームシフト突然変異と関連していた異なる臨床の表現型は、差別的に先端を切られたHPS1ポリペプチドがサブ‐細胞の機能のために幾分異なる結果を得るかもしれないことを示唆しました。

おお、等。( 1998 ) 44人の無関係のプエルトリコ人、及び、24人の無関係の非プエルトリコのHPS患者の上で突然変異分析を行いました。16-bpフレームシフトの複写 ( 604982.0001 ) 、明白な創立者効果の結果は、プエルトリコの患者の間でほぼ偏在しました。コドン322 ( 604982.0002 ) のフレームシフト突然変異は、ヨーロッパ人における最も頻繁なHPS1突然変異であるかもしれません。おお、等。( 1998 ) 、6つの新奇なHPS1突然変異を同じく示しました:IVS5の5‐首位のスプライス部位突然変異、3つのフレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、及び、1‐コドンは、欠失を不‐形作ります。これらの突然変異は、コドン321-322で明白なフレームシフトのホットスポットを定義しました。総合的に、しかしながら、それらは、非プエルトリコの患者の半分のみでHPS1遺伝子における突然変異を検出し、そして、HPSのために座異質性を提案する証拠を提示しました。

Hermansky-Pudlak症候群2
Dell'Angelica等。( 1999 ) Hermansky-Pudlak症候群の2人の兄弟における人間のAP3B1遺伝子 ( 603401 ) において突然変異を確認しました。

Hermansky-Pudlak症候群3
Hazelwood等。( 1997 ) 16-bp重複 ( 604982.0001 ) を欠いた中央プエルトリコからのHermansky-Pudlak症候群の確かめられた2人の個人は、ノーザンブロット分析によって標準サイズHPS1遺伝子伝令RNAの有意の量を示し、そして、全ての16-bp重複患者のハプロタイプと異なった染色体10のHPS1地域にハプロタイプを持ちました。更に、これらの2人の個人は、HPS1相補的DNA配列において突然変異を示しませんでした。双方の患者は、色素希釈化を示し、視力、素質から血をとる眼振を損ない、そして、血小板の濃密な団体を休ませます ( HPSの診断を確認して ) 。それらの調査結果は、色素希釈化と、血小板貯蔵‐プール不足の両方を明らかにするいくらかのマウス緊張の存在と一致しているプエルトリコでこの異常の座異質性を示すように思われます。

Anikster等。( 2001 ) 中央プエルトリコ ( いくらかのメンバーがHazelwoodによって研究された ) の中の家族における染色体3q24等上のHPS3遺伝子 ( 606118.0001 ) において同型接合の突然変異を確認しました。( 1997 ) 。

Hermansky-Pudlak症候群4
Suzuki等。HSP4遺伝子は、 ( 2002 ) HPSと共に人間のle同族体、及び、多数の非プエルトリコの個人におけるHSP4における発見された突然変異であると確認しました。606682を見ます。




遺伝子型/表現型相互関係
北西のプエルトリコのHPSを持つ全ての確認された患者は、HPS1遺伝子 ( 604982.0001 ) のエクソン15に16-bp重複のために同型接合のであることを発見されました。Gahl等。( 1998 ) 16-bp重複なしの患者のそれらと共にこれらの患者の臨床の、そして、検査室特性を比較しました。それらは、49人の患者を研究しました:27プエルトリコの降下ではなかった本土米国からのプエルトリコ人、及び、22人の患者。その診断は、白化の存在、及び、血小板の濃密なボディの欠如に基づいていました。16-bp重複のための同型接合性は、27人のプエルトリコの患者の25で発見されました、一方、非プエルトリコの患者のうちの少しもが、この突然変異を導きませんでした。重複なしの患者のように、16-bp重複を持つ患者は、色素沈着に広い変化を持っていました。それなしの10のうちのいずれもない以外の重複を持つ16人の成人のうちの9人は、予測値の80%より少なかった一酸化炭素のために拡散能力を持っていました。高解像度は、8で最小の線維症であると明らかにされた16-bp重複を持つ全ての12人の患者、1における穏やかな線維症、1における重い線維症における断層撮影法、及び、2における線維症なしを計算しました。重複なしの8人の患者における計算された断層撮影法は、3における最小の線維症、及び、残りにおける線維症なしを明らかにしました。炎症性の腸疾患は、3、及び、25歳の間の8人の患者 ( 各グループにおける4 ) において発展しました。このように、HPS1遺伝子のエクソン15における16-bp重複は、色素沈着の広いレンジ、及び、成人における制限的な肺疾患の危険の増加と関連しています。
Iwata等。Hermansky-Pudlak症候群の患者の ( 2000 ) の考え抜かれた2つのグループ:染色体10q23 ( 604982.0001 ) 上のHPS1遺伝子における16-bp重複によるそれら、及び、重複なしのそれら。更に良い眼における視力は、2つの集団の間で統計上著しく異なりませんでした。それらの著者が視力、及び、虹彩透照法、対視力、及び、斑状の半透明を比較しようと試みたが、それらは、視力における変異性があまりにも大きいと結論を下しました。研究された関連は、色素沈着の量に基づく視覚の有益な予測のために十分に大きかったわけではありません。

65人の患者、年数を経た3 〜 54年の、HPSの診断が誰にされたかにおいて、血小板の欠如に基づいて、白化を持つ個人における濃密なボディは、出血する素質、トロ等と結合しました。ところが、 ( 1999 ) 同型接合のであった40におけるPCR増幅によってHPS1において16-bp重複であると考えられて、他の25が重複に欠けました。重複を持つ全ての患者は、北西のプエルトリコから来ました;中央プエルトリコからの4を除いて、重複なしの全ての患者は、非プエルトリコ人でした。双方の集団は、白から明るい茶色まで変動する皮膚色、白から茶色まで変動する毛色、及び、眼を示しました、青から茶色まで変動する色。HPSを持つ患者の双方のグループにおける新しい調査結果は、異形成の特徴を持つmelanocyticな母斑、腋窩、及び、頸における黒色表皮腫‐ライクな病巣、及び、長睫毛症でした。重複を持つ患者の80%において、太陽のダメージの特徴は、発見されました。多発性のそばかす、放射状のほくろ、化学線の角化症、及び ( 時折 ) 、基底細胞、または、扁平上皮細胞癌を含んで。16-bp重複を欠く患者のわずか8%は、これらの調査結果を示しました。集団として、重複を持つ患者は、それらより重複なしで赤道に更に近くに住んでいました。しかし、これは、完全に差異を説明すると考えられていませんでした。




命名法
メラノソーム、リソソーム、及び、細胞質の顆粒へのorganellar‐特効性の蛋白質密売のレビューにおいて、Spritz ( 1999年 ) は、AP3B1遺伝子における突然変異によるHermansky-Pudlak症候群が指定されたHermansky-Pudlak症候群2 ( HPS2 ) 、及び、オリジナルの症候群がHPS1と呼ばれることであることを提案しました。3q24 ( 606118 ) 上の遺伝子における突然変異によるHermansky-Pudlak症候群は、HPS3 ( Anikster等、2001年 ) として知られています。



動物モデル
2遺伝学上明白なマウス座、`青白い耳 ( ep ) '、及び、'ruby-eye' ( ru ) 、人間のHPSと類似した突然変異体表現型を持つ双方共、位置します、マウスの染色体19、の相同の地域で共に閉じます。これらの座のうちの1つが人間のHPS1に相同のであろうことを提案した ) 。Feng等。( 1997 ) マウスの`青白い耳'を人間のHPSのための動物モデルとして確立する、ruマウスではなくマウスHps1相補的DNA、及び、genomicな座、及び、epにおける確認された病理学的Hps1遺伝子突然変異の特性を示しました。これらの異常が密接に関係があるかもしれないことを提案して、同型接合のep突然変異体マウスの表現型は、HPSと、シェディアック・東症候群の両方のそれらを包囲します。
Feng等。( 1999 ) マウス低色素沈着突然変異体におけるAP3アダプタ複合体 ( Ap3b1 ) のベータ‐3Aサブユニットをコード化する遺伝子における示された突然変異は、`真珠を採取する' ( pe ) ' ( それらがHermansky-Pudlak症候群のモデルであることを提案した ) 。

Zhang等。( 2002 ) 消音された ( ミュー ) マウスのための遺伝子、HPSの更にもう一つのモデルを確認しました。ミュー遺伝子は、ubiquitously表明された写しをコード化します。予測された185‐アミノ酸蛋白質 ( その表現が早期のトランスポゾン ( ETn ) レトロトランスポゾンの挿入によってミュー対立遺伝子において廃止される、を指定して。表現は、同様にコーディング領域内の1つのbasepair欠失によるmu ( J ) 対立遺伝子において失われると予測されます。ミューマウスは、眼において異常メラノソームを構造上示しました;消音された蛋白質は、細胞体の小胞、及び、transfect‐されたメラニン形成細胞の樹状突起の中の免疫蛍光によって局限されました ( 小胞密売においてミュー遺伝子の役割を提案して ) 。ミュー遺伝子は、マウスのみに存在し、そして、分析されたゲノム、及び、人間の同族体を含むBACsの間の人間は、染色体6p24.3-p25.1に以前に局限されました。それらの著者は、ミュー遺伝子が更に高い真核生物 ( メラノソーム、及び、血小板の濃密な顆粒のような高く専門化されたサブ‐細胞の細胞小器官の統合/機能を調整する ) の間で発見された新奇な遺伝子セットのメンバーであると結論を下しました。