#202700好中球減少症、先天性、常染色体の、優性、もしくは、散発性、

無顆粒球症、乳児の、遺伝的、
KOSTMANN疾患
好中球減少症、厳しい、先天性;SCN

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、常染色体の、優性、もしくは、散発性先天性の好中球減少症は、好中性エラスターゼ遺伝子 ( ELA2 ; 130130 ) における突然変異によって多くの場合引き起こされますからだ。ELA2遺伝子における突然変異は、常染色体の退行の先天性の好中球減少症 ( Kostmann疾患 ) ( Ancliff等、2001年 ) において発見されませんでした。
乳児の無顆粒球症は、Kostmann ( 1956年 ) によって最初に明瞭に輪郭を描かれました。Kostmann無顆粒球症に加えて、退行的に遺伝したneutropenicな症候群は、先天性の好中球減少症を好酸球増加症、シェディアック・東症候群、及び、Fanconi pancytopenicな症候群に入れます。Hedenberg ( 1959年 ) は、硫黄‐含まれるアミノ酸の組織培養への追加が白血球の成熟につながるということが分かりました。L'Esperance等。その疾患が組織培養において再現されるであろうことを ( 1973 ) 示しました。バラク等。( 1971 ) 同じく教養がある、この疾患を持つ患者からの骨髄細胞。ギルマン等。( 1970 ) 年齢14年、及び、10ヶ月の急性単球性白血病から長期の生存、及び、死を示しました。患者の約4分の3は、年齢3年以前に死にます。真菌、そしてウィルス性の感染は、問題ではありませんでした。L'Esperance等。骨髄の軟寒天培養において1人の患者が前骨髄球にのみ発展する`緩い'コロニーを示した、一方、1秒が正常な好中性のコロニーを作ったので、 ( 1975 ) この異常の異質性を提案しました。成熟停止は、前骨髄球ステージで発生します。ハンセン等。( 1977 ) HLA-B12、そして、仮定された連鎖不平衡との関連を構築します。おそらく、好中性の分化をコントロールする遺伝子は、密接にHLA複合体と連結されます。すなわち、その関係は、細胞間認識、そして、細胞の分化のコントロールに不可欠である細胞表面決定因子のための組織適合性系暗号づけの基礎的な機能を反映するかもしれません。

Kostmann ( 1975年 ) 、Iselius、及び、Gustavson ( 1984年 ) によって集められた19同胞群で始まることは、1人の創設者がスウェーデンで観察されたケースに関して責任があったという証拠を組み立てました。遺伝子の有り得る起源は、スウェーデンの最も北の部分におけるノルボッテンの郡でOverkalixの教区であると考えられていました。162の回顧的な調査において、骨髄移植があった患者は、1969年、及び、1985年、Fischer等の間の14のヨーロッパのセンタで成し遂げました。( 1986 ) Kostmann症候群に対して忍耐強い1を創設します。Olofsson等。( 1976 ) 2人の患者、少年、及び、彼の姪を報告しました。各場合において、親は、血族でした。ライフの最初の日に、2人の患者の1は、顆粒球減少にかかっていました;完全な無顆粒球症は、その患者が正常な、もしくは、他の事はもちろん増加した好中性のレベルを持っていた間隔後の3週間、恐らくは脳膜炎への当然支払われるべきもので生じました。前骨髄球ステージで好中性の先駆物質の成熟‐的な逮捕を示唆する持続性の重い絶対的好中球減少症 ( マイクロ‐リットル、または、更ににつきわずか500の好中球 ) 、及び、骨髄形態学に加えて、単球増加症、好酸球増加症、高ガンマグロブリン血症、及び、血小板血症の変数程度は、発見されるかもしれません。ボニーヤ等。( 1989 ) 5人の患者に組換え体の人間の顆粒細胞コロニー刺激因子 ( 138970 ) を投与しました。全ての5人の患者は、反応を示し、そして、皮下の維持療法を受けている間に、9 〜 13ヶ月の間マイクロ‐リットル以上につき1,000個の細胞の好中性計算を維持しました。先在している慢性的感染は、解決し、そして、新しい伝染性のエピソードの数は、減少しました。ボニーヤ等。( 1989 ) 表明されて、その更なる研究がGCSF遺伝子が削除されるか、もしくは変化させられるかどうかを決定するために必要でしょう。別の可能性は、それらのレセプターが欠陥があり、そして、それが薬理学的服用量に投与されない限り、GCSFに反応しないことです。後の可能性は、Dong等の調査結果によって裏付けられるように思われます。( 1994 ) 、後で論じられたGCSFR遺伝子における突然変異のうちで。

Corcione等。( 1993 ) 周辺装置から上げられた自生のlymphoblastoid細胞系統の特性を示しました、Kostmannの先天性の好中球減少症の患者の血。好中球減少症は、最初に1ヶ月の年齢で発見されました。2年、及び、9ヶ月の年齢で調査されたとき、その少女は、3ヶ月の年齢以来の再発性細菌感染 ( 肺炎、中耳炎、皮膚のフルンケル、及び、扁桃腺炎 ) の経歴を持っていました。彼女の一般的コンディションは、貧しく、そして、穏やかな肝脾腫大症、及び、び慢性リンパ節拡大は、発見されました。Corcione等。( 1993 ) lymphoblastoid細胞系統がEBVに感染された多クローン性のB細胞から成ったということが分かりました。その上澄みは、コロニー‐禁止する活動 ( トランスフォーミング成長因子ベータ‐1 ( 190180 ) であるために示された ) を抑制しました。Corcione等。( 1993 ) それという仮説を立てました、潜在的にEBVによって感染するB細胞、in vivo、そして、恐らくはTGF-beta-1を解放することによって患者の顆粒球形成の抑制に提供された感染の結果拡大されます。

ドン等。( 1994 ) Kostmann症候群の患者における顆粒細胞コロニー刺激因子レセプター ( CSF3R ; 138971 ) のために相補的DNAを増幅するためにRT-PCRを使いました、そして、一本鎖適合多形 ( SSCP ) 分析によって突然変異を遮りました。1人の患者において、それらは、体性の点突然変異 ( GCSF受容体タンパクの細胞質のトランケーションに帰着した ) を確認しました。更に機能的特徴付けは、先端を切られたレセプターがトランス‐指導者にできないことを論証しました、成熟シグナル。ドン等。突然変異体レセプターチェーンが動くかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました、顆粒細胞成熟を妨害するための優性‐陰性の方法において。ドン等。( 1994 ) 論評されて、そのKostmann疾患が異種の一群の異なる基礎的病因を持つ異常であるかもしれません。同じくそれらは、急性白血病において終結したこの異常のケースが報告された ( ギルマン等、1970年; Lui等、1978年;ローゼン、及び、Kang、1979年 ) ということ、そして、異常を持ついくらかの患者が白血病、または、myelodysplasticな症候群にかかっているということを論評しました ( GCSFによる処置の後で ) 。

Koren等。( 1989 ) 従兄弟親と一緒の男性の、そして女性の同胞が先天性dysgranulopoieticな好中球減少症と呼ばれたものを持っていた家族を報告しました。その女性は、年齢2週のenterobacterによる臍炎に苦しみ、そして、年齢1月の敗血症で続いて死にました。その男性は、緑膿菌による右の鼠径部における菌塊による年齢2月で受け入れられました。彼は、頻繁な厳しい化膿性感染に苦しみました。Koren等によるレポートの時に。( 1994 ) 彼は、11歳であり、そして、首尾よく8歳からのGCFSで治療されました。1992年に、母は、妊娠した状態になり、そして、sonographicallyに導かれた胎児血液サンプリングは、cordocentesisによって行われました。血研究の結果は、その胎児が危機にさらされていないことを示しました。新生児赤ん坊は、2、及び、生後4ヶ月の正常な好中性の計算によって実に健全でした。

ドン等。( 1995 ) 重い先天性の好中球減少症の急性骨髄性白血病、及び、病歴を持つ2人の患者でGCSFR遺伝子における突然変異を述べました。患者における突然変異は、Dong等によって報告されるのを望みます。( 1994 ) 、それらの突然変異は、GCSFレセプターのC末端の細胞質の領域の先端を切りました。患者のうちの1人における突然変異は、既にneutropenicな相 ( 急性骨髄性白血病の発生に先行した ) に存在しました。

重い先天性の好中球減少症 ( SCN ) の患者からの骨髄性前駆細胞は、正常な好中球を区別するために、組換え体の人間の顆粒細胞コロニー刺激因子の薬理学的投薬を必要とします。JAK2 ( 147796 ) ( 非レセプターチロシン・キナーゼ ) がGCSFの合図している経路に関連しているので、Rauprich等。( 1995 ) 表情を観察しました、そして、治療の間のSCN患者からの好中球におけるJAK2の活動。示されたimmunoprecipitat‐されたJAK2蛋白質は、健全なコントロールからの好中球におけるそれと比較するとSCN患者からの好中球におけるチロシンリン酸化を増加しました。Rauprich等。ほんの少しの患者 ( 急性骨髄性白血病に続いてなる人 ) がレセプターのC末端からのトランケーションに帰着する、GCSFレセプターの細胞質の領域、及び、レセプターの無力に点突然変異を持っていることを ( 1995 ) 指摘しました、トランス‐指導者に、GCSF刺激に関するシグナル。このように、それらは、様々な欠陥がSCNの原因となると思いました。GCSFの薬理学的服用量が好中球減少症を克服するのに必要とされることは、GCSFシグナル変換経路において他の特効性の分子の欠陥を示唆しました。主要な欠陥は、JAK2にあるように思われません;レセプター上のphosphotyrosinesがSTAT蛋白質のための義務的な場所を造るかも知れません ( 転写の変換器、及び、活性化体に合図する; 600555を見る ) 。

Yakisan等。( 1997 ) 組換え体methionyl‐ヒト顆粒球コロニー刺激因子顆粒細胞コロニーの刺激的なことで処理されたSCNを持つ30人の患者における評価された骨の鉱物の内容、及び、密度は、 ( r-metHuGCSF ) を因数分解します。それらの著者は、重い先天性の好中球減少症の子供の処置のためのr-metHuGCSFの有用性が患者の生活水準、及び、平均寿命を大幅に向上させたことに注目しました。しかしながら、骨苦痛、及び、異常な骨折は、扱われた患者において報告されました。Yakisan等。( 1997 ) 評価するための30人の患者の29における再検討されたroentgenogramsは、処置の前及びその間損失の骨を取り、そして、30人の患者の17で骨の鉱物の状態を評価しました。それらのデータは、重い先天性の好中球減少症で子供における骨の鉱物の損失の高い発生率を示しました。それらの調査者は、骨損失が基礎疾患のpathophysiologicな特徴によって引き起こされたことが有り得ると結論を下しました;しかしながら、それらは、r-metHuGCSFが骨の鉱物の損失を加速するという可能性を除外しないでしょう。

SCNにおいて、血球数測定の残りを比較的正常な状態にして、絶対的好中性の計算は、通常1立方ミリメートル当たり200個の細胞より少ないです。患者の90%における1立方ミリメートル当たり1,000を超える細胞への好中性計算の増加、及び、生存、及び、生活水準におけるかなりの改善における結果への顆粒細胞コロニー刺激因子リードによる処置、 ( デイル等、1993年;ボニーヤ等、1994年 ) 。

SCN患者は、発展途上の急性骨髄性白血病 ( AML ) 、または、脊髄形成異常症 ( MDS ) の危険の増加でいます。Welte、及び、デイル ( 1996年 ) のシリーズにおいて、5以上の年の間進められたSCNを持つ患者の10%は、AML、または、MDSを開発しました。GCSFR突然変異を持つ患者は、最も大きい危険でいるように思われました;Welte、及び、Touw ( 1997年 ) は、SCN、及び、GCSFR突然変異を持つ16人の患者の8がAML、または、MDSを開発するということが分かりました。逆に、SCNを持つ、そして、CSF3R遺伝子の突然変異なしの患者は、AML、または、MDSを開発した人であると報告されませんでした。この顕著な関連は、CSF3R突然変異がこれらの患者における白血病発生に貢献するかもしれないという推測につながりました。直接この仮説を試すために、McLemore等。( 1998 ) マウス輸送を生み出しました、ターゲットにされます、繁殖したそれらのCsf3r遺伝子の'knock-in'突然変異、SCN、及び、AMLを持つ患者において発見された突然変異。点突然変異 ( ヌクレオチド2403のTへのC ) は、Csf3r遺伝子のエクソン17に導入されました ( 胎児の幹細胞において相同的組み換えを使って ) 。その突然変異は、未熟停止コドン ( C末端96アミノ酸のトランケーションにつながり、そして、Dong等によってSCNを持つ患者において発見された突然変異を再現した ) を発生させました。( 1995 ) 。突然変異体対立遺伝子は、野生の‐タイプの対立遺伝子に匹敵するレベルにおける骨髄性‐特効性の方式で表されました。顆粒球形成を休息させることが正常であったことを示して、異型接合、もしくは、この突然変異のために同型接合のマウスは、正常なレベルの循環している好中球、及び、骨髄性の成熟におけるブロックに関する証拠なしを持っていました。しかしながら、GCSF処置に答えて、これらのマウスは、好中球を循環させることのレベルの著しく大きい増加を示しました。この効果は、骨髄におけるGCSF‐敏感な先祖の無名数、及び、GCSFに答えたそれらの増殖が増加したので、増加した好中性の生産が原因であるように思われました。更に、突然変異体好中球の細胞自滅のin vitro生存、及び、GCSF‐依存の抑圧は、正常でした。GCSFに対する過度の‐繁殖性の反応に関するこの証拠にもかかわらず、AMLのケースは、検出されませんでした。これらのデータは、SCNを持つ患者において発見されたGCSFR突然変異がマウスにおいてSCN表現型かAMLのいずれかを引き起こすのに十分ではないことを論証しました。McLemore等。有力な証拠 ( これらの突然変異が損なわれた顆粒球形成プレゼントの原因とならない ) を結果が表すことを ( 1998 ) 提案しました、SCNを持つ患者。実際、研究の結果は、骨髄性の先祖の上の突然変異体GCSFRの表現がそれらをGCSFに過度の‐敏感にするかもしれないことを示唆しました。これが変わったか否かに拘らず、GCSF‐敏感さは、AMLの進行に貢献します、かつ、または、SCNを持つ患者におけるMDSは、更なる研究を必要とするでしょう。

McLemoreによるレポート等としてのほぼ同じ時間に。( 1998 ) 、Hermans等。報告される ( 1998 ) 同様に異型接合、もしくは、Csf3r遺伝子における突然変異のために同型接合のそのマウスは、正常なある顆粒球形成を持っていず、それらの血においてたくさんの好中球を減少させ、そして、GCSFレセプターのトランケーションによる成熟においてブロックを示しています。Hermans ( 1998年 ) は、それを提案しました、McLemore等のモデルにおける先端を切られたGCSFレセプターの表現の増加。( 1998 ) 突然変異を補償したかもしれません、そして、好中球減少症の欠如を説明しました。

フリードマン等。( 2000 ) 表明されて、シアトルのSevere Chronic Neutropenia International Registry ( SCNIR ) が696人のneutropenicな患者 ( 先天性の好中球減少症の352人の患者を含めて ) にデータを持っていたことが1987年から2000年までGCSFと交渉しました。扱われた間に、352人の先天性の患者は、6年 ( レンジ、0.1 〜 11年 ) の平均のために観察されました。これらの患者のうちで、31は、myelodysplasticな症候群、かつ、または、急性骨髄性白血病 ( MDS/AML ) になりました ( ほぼ9%の悪性形質転換の未加工のレートのために ) 。特発性、及び、周期的好中球減少症の344人の患者のうちのだれも、MDS/AMLを開発しませんでした。形質転換は、獲得された髄cytogeneticなクローンの変化と関連していました:18人の患者は、染色体7の部分的、もしくは、完全な損失を開発し、そして、9人の患者は、染色体21 ( 通常、三染色体性21 ; 190685 ) の異常を明らかにしました。各年1回の処置間隔のために、MDS/AML発生の年率は、2%未満でした。フリードマン等。( 2000 ) それであると判断されて、データは、MDS/AML、そして、GCSF治療の発生、及び、他の忍耐強い人口統計の間で因果関係をサポートしませんでしたのだが。それらは、MDS/AMLの病原においてGCSFの直接的な貢献を除外しないでしょう。GCSF療法を受ける先天性好中球減少症患者の改良された生存は、白血病素因 ( これらの異常の博物学の特性を示す ) の表現の時間を充てるかもしれません。

周期的好中球減少症、デイル等のある患者におけるELA2遺伝子における後にデモをしている突然変異。( 2000 ) 仮説を立てられて、その先天性の好中球減少症が同じくこの遺伝子における突然変異が原因です。突然変異分析は、ELA2遺伝子の5つのエクソン、及び、flankingしている領域の20のベースの各々のための配列PCRに増幅されたgenomicなDNAによって遂行されました。先天性の好中球減少症の25人の患者の22において、18の異なる異型接合突然変異は、発見されました。Shwachman‐ダイヤモンド症候群 ( 260400 ) を持つ3人の患者のうちのだれもことはない以外の周期的好中球減少症の全ての4人の患者は、ELA2の突然変異を持っていました。周期的好中球減少症において、それらの突然変異は、分子の活性部位の近くに群がるように思われました、一方、反対のフェースは、先天性の好中球減少症において発見された突然変異によって主として影響を受けました。先天性好中球減少症患者において、5つの異なる突然変異は、2以上の冒されたメンバーと一緒の家族において発見されました。父‐娘ペア、1つの母‐息子ペア、及び、異なる父のそばの2人の冒された息子と一緒の1人の母の3つの場合は、常染色体の優性遺伝を示唆しました。スウェーデンのKostmann ( 1956年 ) によって示され、そして、乳児の遺伝的無顆粒球症と呼ばれた常染色体の退行の異常は、従って異なる異常であるかもしれません。

デイル等。( 2000 ) 先天性の好中球減少症の患者の少数がCSF3R遺伝子において突然変異を示すことを提案する流行データを引用しました。一方、好中性エラスターゼ遺伝子 ( ELA2 ; 130130 ) における突然変異は、これらの患者の大多数において確認されました。デイル等。ELA2遺伝子における突然変異が骨髄性の分化を汚し、そして、急性骨髄性白血病の発生のために危険を引き起こすことが更に有り得ることを ( 2000 ) 提案しました。

食細胞における欠陥によって引き起こされた免疫不全のレビューにおいて、Lekstrom‐ハイムズ、及び、Gallin ( 2000年 ) は、Kostmann症候群について論じました。