*202010副腎過形成、11-BETA-HYDROXYLASE不足への先天性当然支払われるべきもの
副腎過形成IV
11-@BETA-HYDROXYLASE不足
高血圧形の副腎過形成
ステロイド11-BETA-HYDROXYLASE
P450C11B1不足
チトクロームP450、亜科XIB、含まれるポリペプチド1 ;含まれるCYP11B1
含まれる18-@HYDROXYSTEROIDデヒドロゲナーゼ不足
テキスト
記載
高血圧症は、しばしばステロイド11-beta-hydroxylase不足を男生化作用がある副腎過形成の21‐水酸化酵素フォームと区別する特徴です。
臨床の特徴
先天性副腎過形成における欠陥の性質は、蓄積されたステロイドに基づくEberlein、及び、Bongiovanni ( 1956年 ) によって最初に示されました。その欠陥がC11の水酸化に関係する酵素系を包含するとき、11-オキシコルチコステロン、強力な塩‐保持器は、蓄積されます ( 動脈の高血圧症につながって ) 。
代謝性の欠陥、及び、臨床像は、18‐水酸化酵素不足のそれらのようです。アルドステロンを形成するためにそのブロックが18‐ヒドロキシコルチコステロンの最終の酸化 ( 脱水素 ) にあるので、ステロイドパターンは、ブロックまで単に近位の物質の過剰によって異なります。その生殖器は、正常です。塩、及び、ミネラルコルチコイド補足に対する反応は、優れています。デビッド等。( 1968 ) 終わって、酵素的なものが離脱することがアルドステロンへの18‐ヒドロキシコルチコステロンの脱水素にあります。臨床の発現は、微かであるかもしれません。成長遅延は、デビッド等によって報告された2の幼児のプエルトリコの同胞における主要な特徴でした。( 1968 ) 。血清電解質における異常は、1で一過性でした。Rappaport等。( 1968 ) 18-OH-dehydrogenase不足による塩を‐失う症候群で2人の兄弟を観察しました。自生の改善は、発生しました。
イスファハンからのユダヤ人の塩を‐浪費する異常において、イラン、約500 B.C.以来の分離した共同体、アルドステロン不足は、アルドステロンと比較してglomerulosa地帯18‐ヒドロキシコルチコステロンの著しい過剰生産に帰着する生合成経路のターミナルの部分における先天性エラーが原因です。
リー等。( 1986 ) の考え抜かれた2同胞。アルドステロン先駆物質のレベルは、血清に上がりました。特に、18-OH-corticosterone対アルドステロンの比率は、非常に高く、そして、ミネラルコルチコイドの置換えによる標準まで低下しました。双方の親における上げられた比率は、保因者検出の方法を示唆します。その比率は、ミネラルコルチコイドの置換えの適当の指標として同じく有益です;電解質が正常であるとしても、線の成長は、欠けているかもしれません。
その異常は、Royer等によって最初に報告されました。( 1961 ) Ulick等従えています。( 1964 ) 。1986年までに ( リー等、1986年 ) わずか約25人の患者は、報告されました。Ulick ( 1976年 ) は、その異常が`タイプ2コルチコステロンメチル基を含む酸化酵素欠陥'と称されることを提案しました、このコンディションにおけるThe遺伝子は、更に大きい適応度を持っています、より、21‐水酸化酵素不足のためのそれ、それが乳児にあまり生命を危うくせず、そして、おそらく扱われない女性において生殖を損なわないので。新生児における高カリウム血症、低ナトリウム血症、及び、代謝性アシドーシス、新生児期に成長することに関する不履行、または、幼児期の間の成長の遅延は、通常の特徴です。しかしながら、その家系は、Veldhuis等によって研究しました。( 1980 ) 成年期の明白な改良による厳しさにおいて変異性を示しました。発現の厳しさは、年齢と逆に関連します。この異常の検出は、難しいかもしれません。なぜなら、それは、成長することに関する不履行、及び、成長遅延としてのみ現れるかもしれませんからだ。説明されない高カリウム血症は、成人における主な手掛りであるかもしれません;致死の高カリウム血症は、塩枯渇によって発生するかもしれません。
18‐水酸化酵素 ( コルチコステロンを仮定された中間のステロイド‐金属酵素複合体に変える ) は、コルチコステロンメチル基を含む酸化酵素タイプと呼ばれます、私 ( CMO I ) 。中間生成物をアルドステロンに変換する18-hydroxysteroidデヒドロゲナーゼは、CMO IIと呼ばれます。Veldhuis等。( 1980 ) 深い塩を消耗性の状態にして幼児の男性を通じて確かめられた家族、及び、著しい減少を研究しました、血清、及び、尿のアルドステロンレベル、hyperreninemiaを打つことにもかかわらず。血漿における同時に起こる隆起、及び、尿のレベルの18-hydroxysteroidsは、欠陥をCMO IIに局限しました。6人の他の親類は、常染色体の退行のパターンにおいて影響を受けました。
Glenthoj等。( 1980 ) 21‐水酸化酵素不足を持つと考えられていた3人の成人患者の11-beta-hydroxylase不足を診断しました。比較的このフォームのケースは、ほとんど報告されませんでした。Rosler等。( 1982 ) モロッコ、チュニス、トルコ、及び、イランからの18人のユダヤ人の家族における26人の患者に基づいて臨床の変異性を分析しました。親の近親婚は、7で発見されました。冒された女性は、雄性物質過剰の臨床の表現において広いレンジを示しました。男性、及び、診断が胸部が礼儀正しい行為と同様に成長した春機発動期までしばしば遅れたので、14人の女性のうちの10人は、育てられました ( 臨床上毎月の血尿と称される ) 。ミネラルコルチコイド過剰の徴候、及び、男性化の程度は、相互関係を持たせられませんでした。致命的な血管性の偶発症候につながる高血圧症は、ほんのおだやかにvirilizedされた患者において観察され、そして、完全な偽半陰陽の人は、時折正常血圧のでした。
モロッコの、そしてイランの抜去術のユダヤ人の11-beta-hydroxylase不足の比較的高い頻度は、Hochberg等を許可しました。( 1985 ) 、15人の少女、及び、9人の少年に関する意見を言うために。治療コントロールの診断、及び、品質の年齢に関係なく、最終の高さは、全てにおいて厳しく汚されました。春機発動期の開始は、女性において男性に早熟性であった、そして、正常でした。女性型乳房は、診断で4に存在しました。全ては、男性として上げられつつありました。2は、遺伝学上少女でしたのだが。女性型乳房は、年齢1月以降の男性の乳児において非常に異常です。どういうわけか、酢酸ヒドロコルチゾンは、コルチゾンアセテート、または、プレドニゾンより成長の促進において優れていました。この形のCAHも17-alpha-hydroxylase不足 ( 202110 ) も、HLA ( 新しい、等、1981年 ) と連結されません。
Rosler等。( 1992 ) 39年間の期間にわたる25人の家族において確認された38人の冒された人の特性を再検討しました;19人の家族は、モロッコから来て、そして、家族の別の2において、1人の親は、モロッコから来ました。
Al-Jurayyan ( 1995年 ) の報告によれば、 ( 10年間の期間にわたって ) 先天性副腎低形成症の78人のサウジアラビアの子供は、リヤドにおける病院で見られました。これらのうちで、11人の家族からの20 ( 25.6% ) 人の患者は、11-beta-hydroxylase不足に苦しみました。男性における偽早発性思春期、及び、女性における男性化の変数程度は、7 ( 58.3% ) における誤った性のアサインメントにつながりました。処置の前の新生児salt-wastingは、3で発生しました。低カリウム血症と関連していたひどい高血圧に穏健派は、別の6にいました。4同胞において、高血圧症は、十分なヒドロコルチゾン療法にもかかわらず持続しました。その著者は、その異常がサウジアラビアの人口において比較的頻繁であるように思われることに気付きました。
クラーク ( 2000年 ) は、彼女が非古典的な、もしくは、部分的な/穏やかな11-beta-hydroxylase不足と呼んだものの2場合を提示しました。このフォーム、及び、古典的フォームの間の臨床の差異は、あまり頻繁でない出産前男性化、及び、高血圧症です。最初の子供は、6歳の少年でした、参照する、性的早熟のために。彼は、高かった ( 第95の百分位数 ) 、そして、高い‐正常血圧 ( 年齢のための第90の百分位数 ) 、及び、タナーIII生殖器を持ちました。骨年齢は、約暦年齢の2倍でした。性的早熟の他の原因は、除外されました。tetrahydro物質S、代謝産物のレベルと同様に、11-デオキシコルチゾルの血清レベルは、高められました。第2の子供は、肥大した陰核、しかし、少しもくちびるの融解を持つ生後1ヶ月の少女でした。彼女は、年齢のために正常血圧を持っていました。血清11-デオキシコルチゾルは、著しく上げられました。
生化学の特徴
レバイン等。( 1980 ) 副腎束状帯、及び、球状帯における11-beta-hydroxylase系が分離しているという証拠を提示しました。同じくそれらは、証拠がfasciculataの11‐ベータ、及び、18-hydroxylating活動が機能的に関係があり、そして、同じ酵素タンパク質、及び、触媒部位を包含するかもしれないという提案を支持しているのを発見しました。11‐ベータと、18‐水酸化酵素の両方は、glomerulosaにおいてfasciculataが欠けている、しかし、正常であるように思われました。Ulick ( 1976年 ) は、微生物のステロイド・ヒドロキシラーゼにおいて1を超えるポジションの水酸化に触媒作用を及ぼす1つの酵素のために先例があることを指摘しました。
グルココルチコイド‐抑制できる高アルデストロン症 ( 103900 ) において、11-beta-hydroxylase活動は、損なわれます。このようにコルチゾルをアルドステロンシンターゼにさらして、11-beta-hydroxylaseの調節要素、及び、アルドステロンシンターゼの構造部材から形成されたキメラ酵素は、ectopicallyに束状帯において表されます。増加した量の18-hydroxycortisol、及び、18-oxocortisolは、合成されます、そして、それは、それは、提案されました、正常な11-beta-hydroxylase ( Jamieson等、1996年 ) に地元の妨害作用を持つでしょう。フィッシャー等。( 2001 ) 各々これらの化合物、更に、CYP11B1、及び、CYP11B2と共にしっかりとtransfectedされる小室の18-hydroxydeoxycorticosterone、11-beta-hydroxylase、及び、アルドステロンシンターゼをコード化する遺伝子の効果を吟味しました。18-hydroxycortisolも18-oxocortisolも、酵素によって基質として11-オキシコルチコステロン、及び、11-デオキシコルチゾルの有益な効率に影響を及ぼしませんでした。18-Hydroxydeoxycorticosteroneは、11-オキシコルチコステロンの変換レートをコルチコステロン、及び、双方の酵素によるコルチゾルへの11-デオキシコルチゾルのそれに著しく下げました。しかし、アルドステロンシンターゼによる18‐ヒドロキシコルチコステロン、そして、アルドステロンの生産速度は、増加しました。アルドステロンシンターゼは、18-hydroxydeoxycorticosteroneを18‐ヒドロキシコルチコステロン、及び、アルドステロンに変えることができました。この基質のためのその親和性は、それより11-オキシコルチコステロン ( 0.11 micromol/リットル ) のために更に低かった ( 4.76 micromol/リットル ) のだが。11-beta-Hydroxylaseは、18-hydroxydeoxycorticosteroneを18‐ヒドロキシコルチコステロンに変えることができなかった。従って、18-Hydroxycortisol、及び、18-oxocortisolは、グルココルチコイド‐抑制できる高アルデストロン症における更に低い11-beta-hydroxylase活動の原因ではありません。18-Hydroxydeoxycorticosteroneは、アルドステロン、ほんのフィッシャー等に変わることができます。人におけるその地元の濃度、及び、そのK ( m ) が重要であることがありそうもないことを示唆することを ( 2001 ) 提案しました。
遺伝
この異常は、イランのユダヤ人 ( 常染色体の劣性遺伝が明確である ( コーエン等、1977年 ) ) において頻繁です。
マッピング
ホワイト等。( 1987 ) 表明されて、構造遺伝子が染色体8の長いアーム上の1つのコピーにおいてヒトゲノムに存在することを論証するためにP450C11のためのその相補的DNAクローンが分離していた、そして中古でした。そのアサインメントは、in situハイブリダイゼーションによって、そして、人間の‐マウス体細胞雑種からのDNAのサザーンブロット分析によって行われました。11‐水酸化酵素不足を持つ患者は、P450C11遺伝子の欠失、または、再編成を持つことを発見されませんでした。
体細胞雑種形成、及び、in situハイブリダイゼーションによって、Chua等。( 1987 ) P450C11遺伝子を8q21に局限しました。
Brautbar等。18人の冒された個人を含む9人のイランのユダヤ人の家族における ( 1981 ) の考え抜かれたHLA。冒された人は、20の異なるハプロタイプを運び、そして、わずか2人の患者は、同型接合のでした。一方、1.128のピークlodスコアは、0.05の組換え率のために獲得されました;このように、HLAへの著者連鎖が終わったことは、除外されないでしょう。De Jongh等。CMO IIを持つ2人の家族におけるHLAによる ( 1984 ) の考え抜かれた連鎖、及び、以前に報告された調査結果を持つCMO I. Combined、HLAの結果除外された近い連鎖、及び、CMO2のある1人の家族。この異常が欠けた酵素力、18‐デヒドロゲナーゼのそれは、多機能性酵素、P450C11 ( ホワイト等、1987年 ) の機能のように思われます。
大きな家系において、Lifton等。( 1992 ) 不等交叉に起因する再編成へのグルココルチコイド‐治療できるアルドステロン症 ( GRA ; 103900 ) の完全連鎖、及び、アルドステロンシンターゼ遺伝子 ( 完全連鎖のための最大のlodスコア= 5.23 ) の暗号づけ配列へのCYP11B1遺伝子の5‐首位の規定の領域の生産している融解を示しました。202010.0002を見ます。
分子遺伝学
コルチゾルを形成するために11-デオキシコルチゾルの11‐ベータ水酸化に触媒作用を及ぼす酵素は、チトクロームP‐450です。それは、副腎皮質におけるpolyadenylat‐されたRNAの3つの別種の存在が1を超えるP450 ( 11beta ) 遺伝子の表現を表すか、及び、これらの伝令RNAが1つの写しの差別的な処理によって発生するかは明らかではありません ( Whitlock、1986年 ) 。後の可能性は、有り得ます。
Nebert等。( 1987 ) 11-beta-hydroxylase遺伝子がSCCのための遺伝子、または、P450側鎖卵割酵素 ( 201710 ) と同じP450遺伝子家族にあるという証拠を引合いに出しました。それらは、それらの亜科がこの酵素のためのSCC、及び、XIBのためにXIAと言われることを提案しました。この異常における座突然変異体のための遺伝子記号は、CYP11Bになります。
Chua等。11-beta-hydroxylase ( EC 1.14.14.4 ) のために特効性の副腎チトクロームP450をコード化する ( 1987 ) の分離した人間の副腎相補的DNAクローン。それらは予測した。この酵素タンパク質は、24‐残基アミノ酸末端ミトコンドリアシグナル配列に加えて479のアミノ酸を含みますと。
CYP11Bは、Mornet、及び、ホワイト ( 1989年 ) ( その遺伝子が転写のスタートからpolyadenylation部位まで長く6.5 kbであり、そして、9つのエクソンを含むということが分かった ) によってクローン化されました。8つのイントロンは、別のミトコンドリアP450酵素をコード化する遺伝子のイントロン、これらの2つの酵素がP450上科の中の同じ遺伝子家族にあることをこのように確認する、コレステロールデスモラーゼに場所において同じです。CYP11Bによってコード化された蛋白質は、24‐残基シグナルペプチドを含む503のアミノ酸を含みます。2 CYP11B遺伝子、CYP11B1、及び、CYP11B2 ( 124080 ) があります ( 双方共がバンド8q21に位置している )
コルチコステロイドは、ミネラルコルチコイド、及び、グルココルチコイドレセプター ( MR、そして、GR ( 138040 ) 、各々 ) によって媒介された心臓の構造、及び、機能に対して特効性の影響を与えます。アルドステロン、及び、コルチコステロンは、ネズミ心臓において合成されます。それらが人間の循環系において同じく合成されるであろうかどうかを理解するために、カエス‐Wandover、及び、ホワイト ( 2000年 ) は、GR、MR、及び、11-hydroxysteroidデヒドロゲナーゼ ( HSD11B2 ; 218030 ) ( MRの特異性を維持する ) のための遺伝子と同様に、steroidogenicな酵素のために遺伝子の表現を調査しました。全ての成人、及び、胎児の心臓と同様に、人間のサンプルは、置き去りにされる左の、そして正しい房、及び、右心室、大動脈、前頂、心室内中隔、及び、房室結節から来ました。RT-PCRを使って、CYP11A ( 118485 ) 、CYP21 ( 201910 ) 、CYP11B1、GR、MR、及び、HSD11B2をコード化する伝令RNAは、CYP11B1を表現しなかった室を除く全てのサンプルにおいて検出されました。CYP11B2伝令RNAは、成人心臓のあらゆる領域ではなく大動脈、及び、胎児の心臓において検出され、そして、CYP17 ( 202110 ) は、心臓のサンプルにおいて全く検出されませんでした。steroidogenicな酵素遺伝子発現のレベルは、典型的に0.1%でした、副腎におけるそれら。正常な成人の人間の心臓において、それらの著者は、これらの調査結果がコルチゾル、または、アルドステロンではなくコルチコステロン、及び、デオキシコルチコステロンのために自己分泌、または、パラ分泌役割と一致していると結論を下しました。
仮説を試すために、そのCMO II不足は、P450C11 ( CYP11B ) 、Globerman等のために構造遺伝子に影響を及ぼす突然変異に起因します。冒された11からの ( 1988 ) の考え抜かれたDNA、及び、この異常を持つイランのユダヤ人の起源の6人の家族の21の誠実なメンバー。DNAサンプルが制限エンドヌクレアーゼMspIと共に消化され、そして、P450C11 DNAプローブと交雑した後で、P450C11構造遺伝子における唯一のDNA破片は、不足を持つ主題において検出されました。DNA破片、及び、疾患形質は、各家族において共に遺伝しました。Globerman等。( 1988 ) 終わって、そのCMO II、及び、11‐水酸化酵素不足 ( 明白な臨床の症状を経験する ) が多機能性酵素のためのシングルの遺伝子における異なる突然変異によって引き起こされます。CYP11Bに構造上関係した第2の遺伝子は、8qに位置しています。それが機能的である、もしくは、偽遺伝子が知られていないか否かに拘らず。RFLPが密接に連結された標識を表すということ、そして、CMO IIにおける突然変異が第2の遺伝子にあるという可能性は、考慮されました。非イランのユダヤ人の家族の同じ変更の発見は、この可能性を除外するでしょう。Globerman等。( 1988 ) RFLPが臨床の異常に関して責任があるCYP11B遺伝子において点突然変異を定義するという見解を支持しました。11‐水酸化酵素、そして、CMO I活動が突然変異によって影響を受けないことは、関心です。全ての副腎ステロイドは、計5つの酵素によって明らかに合成されます ( それらの4がチトクロームP450である ) 。これらの酵素は、多発性の触媒活性、または、基質特異性を持っており、そして、異なるステロイドの多い数は、 ( それ、思われる ) これらの異なる活動の相対的な貢献を変えることによって生み出されます。例えば、P450C17の17‐水酸化酵素、及び、17,20‐リアーゼ活動における変化は、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、及び、合成される ( 202110を見る ) 性のステロイドの相対量に影響を及ぼします。同じ酵素において異なる活動をコントロールする因子は、相当に理解されません。これの知識は、CMO II不足の場合に特別な関心でしょう。なぜなら、束状帯におけるP450C11のCMO II活動の正常な抑圧は、アルドステロン合成がアンギオテンシンの代わりに副腎皮質刺激ホルモンによって調整されることを防止するために必要ですからだ。
CMO II不足を持つドイツの家族において、Mayerova等。( 1991 ) CYP11B遺伝子において多形MspI制限部位を発見しませんでした。それは、父において発見されました。しかし、冒された子供によって遺伝しませんでした。
オーストラリアのGRA患者において、Miyahara等。( 1992 ) キメラ遺伝子がCYP11B1のアミノ酸末端部分 ( エクソン1-4 ) 、及び、CYP11B2のカルボキシル末端部分 ( エクソン5-9 ) から成る融合したP-450蛋白質をコード化したということが分かりました。Curnow等。( 1993 ) 報告されて、8が以前に高血圧形の先天性副腎過形成を引き起こすCYP11B1遺伝子において突然変異の特性を示しませんでした。それらは、計10の既知の突然変異の7がエクソン6-8においてまとめられることを指摘しました。CYP11B1の欠失がCYP11B1、及び、隣接のCYP11B2遺伝子の間の不等交叉によって発生するであろうが、そのような欠失は、検出されませんでした。
11-beta-hydroxylase不足によるCAHの厳しい発現を持つ9人の患者からのDNAの分析において、Geley等。( 1996 ) CYP11B1遺伝子において7つの突然変異を確認しました。コーカサス地方の患者は、R448Hミスセンス変異 ( モロッコの起源のユダヤ人において以前に発見された ) のために同型接合のでした。イランの患者は、同じコドン、R448Cに異なるミスセンス変異のために同型接合のでした。4人の他の無関係の患者のうちで、2は、W247Xナンセンス突然変異のために同型接合のであり、そして、2は、W247X/R448H、または、E371Gのための複合した異型接合体でした。2人の他の患者は、A331Vミスセンス変異かコドン464に隣接する不フレームCTG挿入のいずれかのために同型接合のでした。最終の患者は、エクソン2、28-bp欠失、及び、V129Mミスセンス変異における2つの突然変異のための複合した異型接合体でした。培養細胞において表されたとき、ミスセンス変異の全て、及び、CTG挿入は、ステロイド11-beta-hydroxylating活動の全損を引き起こしました。これらのデータは、酵素力の損失のために厳しい臨床の発現を引き起こす突然変異の遺伝的異質性、及び、CYP11B1遺伝子における突然変異‐的なホットスポットのサポートされた前の提案を例証しました。
突然変異のための11-beta-hydroxylase不足を持つ個人のスクリーニングにおいて、スキナー等。( 1996 ) CYP11B1遺伝子のエクソン9におけるコドンの第2のbpにおけるG-to-T転換に起因するcys494-to-pheアミノ酸変化を確認しました。それらは、突然変異のために同型接合のであった1人のインド人、及び、2人のトルコの同胞患者を確認しました。更なる研究において、Loidi等。( 1999 ) 11-beta-hydroxylase不足を持つことの嫌疑をかけられた患者の10の染色体、及び、正常なスペインの人々の40の染色体のそれであると考えられて、全ては、cys494-to-phe変異株のために同型接合のでした。研究全て以来、主題、及び、コントロールは、変異株、Loidi等を持っていました。( 1999 ) phe ( 蛋白質のC末端からの位置した10のアミノ酸である ) へのcys494が配列多形であり、そして、11-beta-hydroxylase酵素の酵素力に影響を及ぼすことができないと結論を下しました。
診断
羊水における高いtetrahydro-Sは、出生前診断において有益であるかもしれません。11‐水酸化酵素不足の出生前診断は、tetrahydro‐11-デオキシコルチゾルを羊水 ( Rosler等、1979年 ) で測定することによって行われます。Chua等。( 1987 ) それであると判断されて、11-beta-hydroxylase不足 ( 先天性副腎過形成の2番目にはなはだ頻繁な原因である ) の異型接合体検出、及び、出生前診断のために試薬を開発することは、11-beta-hydroxylase ( EC 1.14.14.4 ) のために特効性の副腎チトクロームP450のそれらの研究に基づいて可能であるべきです。Rosler等。( 1988 ) それであると判断されて、ホルモンのパラメータに基づく出生前診断が信頼できます ( 順次的な母体の、尿、そして、羊水決定が平行において行われるとき ) 。フォームのために203400を見ます、アルドステロン不足 ( それがCYP11B遺伝子における個別の突然変異に起因するから、11‐水酸化酵素不足へ対立遺伝子のである ) のうちで、多機能性酵素のためのコード。
11-beta-hydroxylase不足の最も良い診断のインデックスは、これらのステロイドのメジャーな尿の代謝産物の排泄の比率であると考えられました ( Rosler等、1977年 ) 。比率、は、100より扱われない患者において頻繁に大きかった。血漿アルドステロンは、信頼できるインデックスではありませんでした。なぜなら、いくらかの患者は、先駆物質の血漿レニン活性、及び、過剰生産において著しい隆起を犠牲にしてではあるが正常なレベルを達成しましたからだ。
臨床の管理
21‐水酸化酵素不足 ( 201910 ) と同様に、デキサメタゾンによる出産前治療は、可能であるべきです。
動物モデル
高いNaCl食餌を与えられたとき、18-OH-DOCを合成する副腎能力によって、そして、血圧によって共同で分かれる11-beta-hydroxylaseのための遺伝子における多形は、明らかに高血圧症にDahlネズミの特別な緊張の耐性の原因となります。その遺伝子は、ネズミ染色体7に位置しています。耐性のためのネズミ対立遺伝子は、11-beta-hydroxylase蛋白質 ( Cicila等、1993年 ) において5アミノ酸置換をコード化します。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、ARG448HIS ]
モロッコの起源のユダヤ人 ( ステロイド11-beta-hydroxylase不足が比較的頻繁である ) において、ホワイト等。( 1991 ) CGC-to-CACであると考えられて、アルギニンからヒスチジンまでコドン448を変えたエクソン8において変わります。arg448に相当するものは、全ての既知の真核性のP450において発見されます。その突然変異は、6人の家族からの12突然変異体対立遺伝子の11で発見されました。
.0002グルココルチコイド‐REMEDIABLEアルドステロン症[ CYP11B1、キメラ]
高アルデストロン症、家族性のタイプI
CYP11B1/CYP11B2アンチ‐LEPOREは、好みます
家系において、臨床上早期の高血圧症が特色であるグルココルチコイド‐治療できるアルドステロン症 ( GRA ; 103900 ) の2061、及び、前の発作による死は、45年、Lifton等を古びさせます。( 1992 ) 新奇なDNA破片であると考えられて、CYP11B1遺伝子のエクソン3、及び、4がいつあったかは、BamHIに消化されたDNAに雑種を生みました。変則的破片は、GRA ( lodスコア= 5.23 ) と共に完全連鎖を示しました。新奇な破片の強度は、正常なALDOS遺伝子 ( CYP11B2 ) かALDOS/CYP11B1‐似た物遺伝子の1複本の存在と互換性があるCYP11B1遺伝子のいずれかのために観察されたそれの50%でした。アルドステロンシンターゼ活動を持つコーディング領域へのCYP11B1の5‐首位の規定の配列のそのようなキメラ、GRAの生理的異常に関する尤もらしい説明は、ただ生じるでしょう ( 2つの遺伝子が密接にCYP11B1遺伝子へのALDOS遺伝子5‐全盛期によるhead-to-tailオリエンテーションにおいて連結されるならば ) 。ヘモグロビンMiyada ( 141900.0179 ) と同様に、キメラ遺伝子は、アンチ‐Leporeタイプです。これらが接触している遺伝子であることを再び示して、ALDOS、及び、CYP11B1遺伝子の多形標識は、完全連鎖 ( 最大のlodスコア= 3.63 ) を示しました。それらの著者は、変化をneomorphicな突然変異と言いました。それらは、以前に実現したより、常染色体の優性として遺伝した高血圧症につながるこのタイプの異常が更に頻繁であるかもしれないことを提案しました。
.0003のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、THR318MET ]
高血圧症、及び、先天性副腎過形成につながる11-beta-hydroxylase不足を持つ患者において、Pascoe等。( 1992 ) thr318-to-met突然変異を構築します。COS-1小室で表されて、その突然変異は、11-beta-hydroxylase活動の全損につながりました。
.0004のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、ARG374GLN ]
高血圧症、及び、先天性副腎過形成につながる11-beta-hydroxylase不足を持つ患者において、Pascoe等。( 1992 ) arg374-to-gln突然変異を構築します。COS-1小室で表されて、その突然変異は、11-beta-hydroxylase活動の全損につながりました。
.0005のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、2-BP INS、コドン394、FS469TER ]
血族の親の子孫において、Helmberg等。( 1992 ) CYP11B1遺伝子の同型接合の欠陥を構築します。その患者は、第97の百分位数以上の著しい高血圧症、早発偽性思春期、高さ、及び、ウエイトを持つトルコの起源の8歳の少年であり、epiphysealsは、既に完全に閉じ、そして、半陰陽の生殖器 ( PraderタイプIV、尿道下裂を持つ陰茎、触知できる精巣を欠く陰嚢 ) を完全にvirilizedしました。超音波検査は、副腎過形成、及び、近位の尿道において終わる子宮、及び、腟の存在を明らかにしました。その核型は、46でした、XX。患者の4同胞は、誕生、もしくは、幼児期のすぐ後で死にました。エクソン7におけるコドン394における2-bp挿入は、多発性のミスセンスコドンによるフレームシフト突然変異、及び、酵素のhemeを‐縛る領域の完全な破壊に帰着する、コドン469における未熟停止につながりました。
.0006のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、TRP116TER ]
Naiki等。( 1993 ) 46、XY核型、及び、145.6センチメートルの高さを持つ27歳の日本の人におけるCYP11B1遺伝子、近親婚の子孫において分子の欠陥を確認しました。貧しい餌付け、吐き気、または、嘔吐の苦情なしで、彼が過度成長のために病院に入れられたとき、1年の年齢でその診断が行われました。彼は、コルチゾルで治療され、そして、デキサメタゾンによってより新しかった。Naiki等。( 1993 ) エクソン2においてTGG-to-TAG推移であると考えられて、それがtrp116を停止コドンに変えました。突然変異は、CYP11B2遺伝子において発見されませんでした。
.0007のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、ASN133HIS ]
部分的ステロイド11-beta-hydroxylase不足に対して忍耐強い女性において、Joehrer等。( 1997 ) 発見されて、2ミスセンス変異のためのCYP11B1遺伝子から異型接合性を構成します:彼の ( N133H ) 、及び、thr319へのasn133、に、満たされます ( T319M ; 202010.0008 ) 。その患者は、11年の骨年齢を持つ8歳で診断されました。彼女の高さは、第95の百分位数より大きかった。この突然変異は、約15 〜 40%酵素活性と関連していました。
.0008のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、THR319MET ]
202010.0007、及び、Joehrer等を見ます。( 1997 ) 。
.0009のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、PRO42SER ]
部分的ステロイド11-beta-hydroxylase不足を持つ患者において、Joehrer等。( 1997 ) 1対立遺伝子、及び、ナンセンス突然変異に関するCYP11B1遺伝子、もう一方の対立遺伝子上のter ( Y423X ) へのtyr423のコドン42でpro-to-ser ( P42S ) 代用を確認しました。12年の進んだ骨年齢を持つ5歳で診断された患者は、高さのための第75の百分位数におり、そして、にきび、及び、性的早熟を持ちました。コドン42のプロリンは、全てのCYP11Bアイソザイムに、そして、P450camのようないくぶん遠く離れて関係づけられた酵素に保存されます。CYP21 ( P30L ; 201910.0004 ) における一致するポジションの突然変異は、穏やかな21‐水酸化酵素不足を引き起こしました。P42S突然変異を導く蛋白質は、部分的酵素活性を保持しました。
.0010のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、G954A ]
Chabre等。( 2000 ) CYP11B1不足を持つ患者における先天性副腎過形成のin vivo、そしてin vitro研究を報告しました。CYP11B1遺伝子の配列は、2の新奇な塩基置換を示しました。1対立遺伝子は、エクソン5における突然変異、保守的であった ( thrへのthr318 ) ヌクレオチドポジション954のG-to-C転換を導きました。他方は、イントロンにおけるA-to-G推移を8 ( 202010.0011 ) 運びました。更に、2つの多形は、エクソン1、及び、2で発見されました。遺伝学上女性の患者は、厳しい偽半陰陽のために男性として育てられました。グルココルチコイド‐抑圧する処置は、明白な肥大型心筋症の自由な高血圧症に帰着する釣合い、及び、コンプライアンスにおける困難に遭遇しました。42歳で、左の眼視覚の永久の損失による中央の網膜の血管閉塞の発生は、双方のlaparoscopicな副腎摘出術を遂行するという決定につながりました。手術は、血圧の標準化、及び、グルココルチコイドへの良い準拠、及び、雄性物質変換療法を従えていました。in vitro、培養における副腎細胞、及び、分離したミトコンドリアは、非常に低いCYP11B1活動を示しました。RT-PCR、及び、配列による副腎CYP11B1伝令RNAの分析は、更に短い伝令RNAの表現 ( エクソン8を欠き、そして、エクソン5突然変異もエクソン1そして2の多形も含まなかった ) を示しました。これは、1 CYP11B1対立遺伝子がエクソン8を飛ばすことの原因となるイントロン8つの突然変異を導くことを提案しました。もう一方の対立遺伝子は、エクソン5突然変異を導き、そして、その伝令RNAは、検出可能ではありませんでした。ウェスタンブロット分析は、エクソン8のトランケーションと一致している43 kDの更に短いCYP11B免疫反応性のバンドの弱い表現を示しました。
.0011のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、IVS8、A-G、+4 ]
202010.0010、及び、Chabre等を見ます。( 2000 ) 。CYP11B1遺伝子のエクソン8は、酵素力にとって必要なヘム補欠分子族の義務的な領域をコード化します;in vitro研究は、先端を切られたP450c11蛋白質が機能的ではないことを論証しました。
.0012のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、キメラ]
Hampf等。( 2001 ) 11-beta-hydroxylase不足のケースであると報告されて、それがアルドステロンシンターゼ ( CYP11B2 ; 124080 ) 、及び、11-beta-hydroxylase ( CYP11B1 ) をコード化する遺伝子の同等でない交叉によって引き起こされました。CYP11B1、及び、CYP11B2は、おおよそ染色体8q24に位置しています、45 kb、相互から離れて。調査された遺伝的組換えは、2つの遺伝子の正常な対立遺伝子を削除し、そして、キメラ融合遺伝子 ( CYP11B2遺伝子の4、プラス、イントロン4からCYP11B1遺伝子のエクソン9までを経てプロモーター、及び、エクソン1から成る ) を創造しました。この組換え出来事は、CYP11B2のコントロール機構にキメラ酵素のあらゆる残っているCYP11B1活動を従属させました ( それの表現がアンギオテンシンII ) II、及び、カリウム、 ) 。通常、CYP11B1活動は、副腎皮質刺激ホルモンによってコントロールされます。更に、ミニ‐遺伝子発現方法Hampf等を適用することによって。( 2001 ) それが急進的に減少した患者の第2のCYP11B1対立遺伝子のイントロン3 ( IVS3+16G-T ; 202010.0013 ) において点突然変異を示しました、新しい高く好まれたドナースプライス部位を引き起こすことによるプリ‐伝令RNAに適したスプライシング。
.0013のステロイド11-BETA-HYDROXYLASE不足[ CYP11B1、IVS3、G-A、+16 ]
ステロイド11-beta-hydroxylase不足を持つ患者の父の対立遺伝子上で、Hampf等。( 2001 ) CYP11B1遺伝子のイントロン3のポジション16でG-to-T転換を構築します。エクソン3の間の14-basepair挿入へ導かれたこの突然変異、及び、フレームシフトの、そして未熟翻訳を引き起こす4は、エクソン4 ( 変化させられたRNAのコドン226 ) において止まります。
