#194190狼‐HIRSCHHORN症候群;WHS
含まれる狼‐HIRSCHHORN染色体部位;含まれるWHCR
テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、1つの座が表現型に関連しているか否かに拘らず、それは、はっきりしないからだ。対立遺伝子の、そして更に穏やかなPitt-Rogers-Danks症候群 ( PRDS ; 262350 ) のそれらと同様に、狼‐Hirschhorn症候群の表現型の変化に関連しているかもしれない1座は、狼‐Hirschhorn症候群候補者‐1遺伝子 ( WHSC1 ; 602952 ) です。HOX7遺伝子がWHS表現型を決定することに関連しているかもしれないという証拠のために142983を見ます。
1つの染色体4の短いアームの部分的欠失によって引き起こされた狼‐Hirschhorn症候群は、厳しい成長遅延、そして、精神的な欠陥、小頭症が特色です、ギリシアのヘルメット概形、及び、閉鎖欠陥 ( 口唇裂、または、口蓋、眼の欠損、及び、心臓の中隔欠陥 ) 。この異常の発生のための臨界領域は、Huntington病気に連結されたG8 ( D4S10 ) 標識から末端にかけて位置しています。〜のだが、Gusella等。それらがWHS、McKeown等と共に7人の無関係の患者をテストしたとき、 ( 1985 ) D4S10の明白な欠失を建設します。( 1987 ) WHSを持つ2人の子供が削除された染色体上でD4S10座を保持した家族を報告しました。2同胞におけるWHSは、相互の4のアンバランスな分離の結果;母における12転座でした。
WHSの7つのケースにおいて、Quarrell等。( 1991 ) それであると考えられて、4pのde novo欠失、または、再編成がありました;各ケースにおいて、その異常は、父の染色体上で起こりました。しかしながら、父の年齢効果は、観察されませんでした。Anvret等。( 1991 ) WHSを持つ2人の患者において分子の研究であると報告されて、どちらがそれが臨界領域であることを示したかが4p16.3の中にありました。その欠失は、1人の患者における母体の起源であった、そして、他方における父の起源であること。Altherr等。( 1991 ) 狼‐Hirschhorn表現型につながる染色体4、及び、19の間の微かな転座の遺伝のために4pで分子の欠失を述べました。Goodship等。( 1992 ) 2歳の少女 ( 狼‐Hirschhorn症候群を提案する発達上の遅延、及び、微かなdysmorphicな特徴によって現れた ) を描写しました:臓器間離間症、突起した眉間、短い媚薬、及び、コイ形の口。高解像度染色体分析が子供において、そして、双方の親において正常であったが、分子の分析は、その子供が4p16からプローブの母体の対立遺伝子を継承しなかったことを示しました。次の妊娠における出生前診断は、再びその胎児が4p16に位置するプローブのために母体の対立遺伝子を持っていないことを示しました。母における螢光in situハイブリダイゼーション ( FISH ) は、染色体4、及び、10の間に超顕微鏡的転座を示しました。Estabrooks等。( 1992 ) satellit‐された染色体4を短い状態にして2人の家族であると報告されて、武装します。衛星、及び、柄は、末端動原体型染色体の短いアーム上で通常発生します。おそらく末端動原体型染色体からの転座を経て生じるsatellit‐された非末端動原体型染色体が報告されたが、これは、4pの併発に関する最初のレポートでした。サザーンブロット分析、及び、FISHによって、4pterから約150 kbをマップする材料の欠失は、発見されました。著しく、その表現型は、WHSの徴候なしで正常でした。Estabrooks等。( 1992 ) 4p上の末端近くの反復配列、及び、末端動原体の短いアーム上の配列の間の相同が再編成の起源を説明するかもしれないと推測しました。Thies等。( 1992 ) WHSの3つの明らかにde novo欠失ケースを報告しました。分子の研究は、削除された区分が2における父の起源であり、そして、他方において母体であることを示しました。
Tachdjian等。( 1992 ) 5つのケースの示された出生前診断は、一定の超音波上で検出された厳しい子宮内発育遅延のために研究しました。剖検で、それらの胎児は、小頭症なしで典型的な脳顔面頭蓋のdysmorphiaを示しました。メジャーな腎臓の低形成症は、唯一の一定の内臓の異常でした。頭皮欠陥、臓器間離間症、肺の異性、一般の隔膜、尿道下裂、及び、仙骨の窪みのようなマイナーな異常から変動して、正中線融解欠陥は、全てにおいて発見されました ( 口蓋裂、脳梁非形成、心室中隔欠損症、及び、横隔膜ヘルニアに ) 。遅れた骨年齢は、全てに存在しました。Gandelman等。( 1992 ) 、同様にWHSを持つ患者で4pの微かな欠失を述べました。4p16.3からプローブを使って、それらは、D4S43から末端にかけてbreakpointの位置した約80 kbによって約2.5 Mbの欠失を示しました。
ライト等。( 1998 ) 分析から同様の結論に至りました ( WHSを持つ患者、及び、PRDSを持つ2人の患者のうちで ) 。それらは、4p16.3の4.5 Mb‐領域を横断して一連のコスミッドを使う分子のレベルで患者を分析しました。それらは、2症候群と関連していた分子の欠陥がかなりのオーバラップを示すということが分かりました。それらは、2つのコンディションが同様の ( たとえ、同じではないとしても ) 遺伝的区分の欠如に起因すると結論を下し、そして、それらの間で観察された臨床の差異が多分残っている同族体における対立遺伝子の変化の結果であることを提案しました。
狼‐Hirschhorn症候群臨界領域は、長く約165 kbであり、そして、遺伝子です、濃密な。それは、Huntington疾患遺伝子 ( HD ; 143100 ) が長くあった領域が捜したことであり、そして、遺伝子FGFR3 ( 134934 ) ( 軟骨発育不全症、及び、他の骨格異形成における突然変異体である ) は、位置しています。ライト等。( 1997 ) この領域の写し地図を提示しました。
Battaglia等。( 1999 ) 3つのセンタにおける4p‐症候群 ( 12人の女性、3人の男性 ) で15人の患者を評価しました。16年を測る追跡調査は、ケースの4で成し遂げられました。13のケースは、細胞遺伝学 ( 10における通常のG‐バンディング; 3における高解像度バンディング ) によって検出されました、一方、残っている2は、螢光in situハイブリダイゼーションを必要としました。15人の患者のうちで、5 ( 33.3% ) は、心臓病巣がありました;7 ( 47% ) は、口顔の中裂を持っていました;13 ( 87% ) は、年齢によって消滅する傾向があった急発作異常を持っていました;そして、15全ては、厳しい/深い発達上の遅延を持っていました。1人のイタリアの患者は、感覚神経性難聴を持っており、そして、1人のユタ患者には、正確に割られた手欠陥がありました。覚書の、2人のユタ患者は、支持 ( 4、及び、12歳で、各々 ) によって歩くことができました、一方、3人のイタリアの患者、及び、1人のユタ患者は、援助されなかった ( 4、5、5年9ヶ月、及び、7歳で、各々 ) 散歩にできました。同じく3人のイタリアの患者のうちの2人は、日までに括約筋コントロールを成し遂げました。急発作より通常長く続いて、連続した脳電図研究を受ける8人の患者は、かなり特徴がある異常を示しました。発生における遅く、しかし、一定の進歩は、フォローアップ期間の間の全ての場合に観察されました。
Zollino等。( 2000 ) 16 WHS患者において調査結果であると報告されます。11人の患者において、4p16.3の半接合は、従来の前中期染色体分析によって検出されました;4人の患者において、それは、明らかに正常な染色体上の分子のプローブによって検出されました。1人の患者は、WHS臨界領域内に検出可能な分子の欠失なしの正常な染色体を持っていました。それぞれ削除された患者において、その欠失は、FISHによってターミナルであるために、示されました。再編成の近位のbreakpointは、可視の欠失を持つ場合の前中期染色体分析によって確立されました。breakpointは、5人の患者におけるこのバンドの末梢の半分と明らかに同時に起こる6人の患者における4p16.1バンドの中にありました。それらの著者は、4超顕微鏡的欠失の各々の範囲を制定するために、4p16.3領域を測るコスミッドクローンとオーバーラップすることのセットを使いました。変化は、欠失のサイズと、breakpointsのポジションの両方において発見されました。cytogeneticな欠陥の正確な定義は、WHSで遺伝子型/表現型相互関係の分析を許可しました ( 最小の診断の基準のセットの提案につながって ) 。3.5未満のMbの欠失は、穏やかな表現型 ( 奇形がなかった ) に帰着しました。検出可能な分子の欠失の欠如は、WHSの診断とまだ一致していました。これらの観測に基づいて、`最小の' WHS表現型が推論されました、どちらが典型的な顔の外観、穏やかな、精神的、そして、成長遅延、及び、先天性の筋緊張低下に制限されるかの臨床の発現。
シャノン等。( 2001 ) WHSの159のケースの研究を報告しました。146のケース ( 状態を集めるためにそれが可能であった ) のうちで、96は、生きており、37は、死に、そして、13は、出産前診断テストに関して検出されました。それらの著者は、95,896で1の最小の誕生発生率を見積りました。未加工の乳児死亡率は、132 ( 17% ) の23であり、そして、ライフの最初の2年では、死亡率は、132 ( 21% ) の28でした。大きなde novo欠失 ( p15.2に、そして、p15.2を含めて近位の ) に関するケースは、それらより小さな欠失 ( オッズ比= 5.7 ; 19.9までの95%信頼間隔1.7 ) によって死んだ可能性がありました。de novo欠失、及び、転座のための生存曲線の比較は、統計上有意の差異を示しませんでした。シャノン等。( 2001 ) WHSの死亡率があまり以前に報告されなかったということ、そして、de novo欠失場合の死の欠失サイズ、及び、全体の危険の間の統計上有意の関係があったということを結論を下しました。
t ( 4、8 ) ( p16 ;バランスのとれたものかアンバランスなフォームのいずれかにおけるp23 ) 転座は、数回 ( Wieczorek et al. , 2000 ) であると報告されました。Giglio等。( 2002 ) t ( 4、8 ) ( p16 ; p23 ) 転座が一定の細胞遺伝学において見つけられないかもしれなく、そして、それがt ( 11q ; 22q ) ( 人間 ( Kurahashi等、2000年 ) における最も一般の相互転座である ) 後の最も頻繁な転座であるかもしれないことを提案したと考えました。Giglio等。( 2002 ) 示されて、der ( 4 ) を持つ主題がWHSを持っていた、一方、der ( 8 ) を持つ主題がdysmorphicの更にマイルドなスペクトルを示したことが特徴になります。4p16と、8p23の両方上で、2つの対の多くの嗅受容器 ( OR ) 遺伝子集団は、相互の近くに位置しています。Giglio等。8p23のOR領域の逆位多形が異常な成熟分裂の交換によって染色体不均衡の世代に決定的役割を果たすことを ( 2001 ) 論証しました。それらの調査結果は、Giglio等を促しました。( 2002 ) 4p16、及び、8p23の逆位多形は、OR‐関連であるか否かに拘らず、調査するために、t ( 4 ; 8 ) ( p16 ; p23 ) 転座の起源に同じく関連しているでしょう。アンバランスで、バランスのとれた転座を持つ個人を含む7つの主題 ( 5がde novoケースを表し、そして、母体の起源であった ) において、Giglio等。( 2002 ) 示されて、そのbreakpointsが4p、及び、8p OR遺伝子集団の中に落下しました。細菌性人工染色体 ( BAC ) プローブのFISH実験は、de novo主題の全ての5人の母において4pと、8p領域の両方の異型接合超顕微鏡的逆位を検出しました。4p16、及び、8p23上の異型接合逆位は、コントロール主題 ( 各々 ) の12.5%、及び、26%で検出されました。一方、2倍に異型接合であるので、それらの2.5%は、記録されました。
動物モデル
マウスにおいて、遺伝子のhomologsは、染色体へのWHS地図に人間の4p16.3を持つ保存されたシンテニーの地域の5を巻き込みました。Naf等。( 2001 ) 発生した、そして、特徴付けられた5匹のマウスは、WHSCR syntenicな領域を測るベアリング放射によって誘発された欠失に線を引きます。WHS患者と類似した、これらの動物は、成長を‐遅らせた、急発作、及び、示された正中線 ( 口蓋閉鎖、テールのねじれ ) に感染しやすかった、脳顔面頭蓋のであった、そして眼でした、異常 ( 欠損、角膜混濁 ) 。他の表現型は、小脳性の低形成症、及び、短くされた大脳皮質を含みました。WHS‐ライクな形質の表現は、変数であり、そして、緊張背景、及び、欠失サイズによって影響を受けました。
