#194070 WILMS腫瘍1 ;WT1

腎芽細胞腫

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Wilms腫瘍は、Wilms腫瘍‐1遺伝子 ( WT1 ; 607102 ) における突然変異によって引き起こされ得ますからだ。



記載
Wilms腫瘍 ( WT ) は、10,000人の子供において1で発生する、そして、小児癌の8%を占める小児期の最も一般の充実性腫瘍のうちの1つです。胚分化ポテンシャル ( Breslow、及び、Beckwith、1982年; Rahman等、1996年 ) を保持する異常に持続性の腎臓の幹細胞の悪性形質転換に起因すると考えられています。いくらかの遺伝子、または、染色体エリアは、WTの発生と関連していました:11p13のWT1、及び、11p15.5 ( WT2 ; 194071 ) 、16q ( WT3 ; 194090 ) 、7p15-p11.2 ( WT5 ; 601583 ) 、及び、17q12-q21 ( WT4 ; 601363 ) の座。



臨床の特徴
先天性の症候群との連合
Wilms腫瘍の危険は、いくらかの認識できる先天性奇形症候群に関連して増大します。これらのケースは、Wilms腫瘍 ( Tsuchida等、1995年 ) によって全ての臨床の患者の5%未満を占めますのだが。欠陥 ( Schmickel、1986年;パーク等、1993年 ) の星座に帰着して、Wilms腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器の異常、及び、精神薄弱に対する感受性が特色である` WAGR '症候群 ( 194072 ) は、`接触している遺伝子症候群' ( 染色体11p13上の構成上の欠失がいくらかの接触している遺伝子に影響を及ぼす ) の資格を得ます。

無虹彩、半側肥大症 ( 235000 ) 、及び、後でWAGR症候群と呼ばれるWilms腫瘍による他の先天性異常の症候群は、ミラー等によって最初に述べられました。( 1964 ) 。メドウズ等。( 1974 ) 母が彼女の子供の先天性の半側肥大症、及び、3を持っていた家族を描写しました、Wilms腫瘍を生じました。第4の子供は、尿路異常を持っていました。子供たちの1において、Wilms腫瘍は、双方であり、そして、すぐに、それは、マルチ‐中心のでした。ボンド ( 1975年 ) は、双方のWilms腫瘍の11のケースの5における、そして、一方的なWilms腫瘍の76のケースのわずか3における関連する先天性異常を発見しました。Riccardi等。( 1978 ) 染色体11の短いアームの間隙の欠失を持つ3人の患者における無虹彩、曖昧な生殖器、及び、精神薄弱 ( AGRの三つ組 ) の三つ組を観察しました。同じく1人の患者は、Wilms腫瘍がありました。無虹彩の6つのケースの間で、Francke等。( 1978 ) 示されて、そのWilms腫瘍が全てのケースに存在しましたわけではありません:一卵性双生児は、無虹彩、及び、精神薄弱を持っていた、しかし、わずか1は、Wilms腫瘍があり、そして、他の4人の患者のわずか1は、Wilms腫瘍がありました。全てに共通の削除された区分は、11p13の末梢の半分でした。アンダーソン等。( 1978 ) 染色体11の短いアームの介在欠失を持つ精神的に遅らせられた少女で無虹彩、白内障、及び、gonadoblastomaを述べました。Gonadoblastomaは、WAGR複合体 ( Junien等、1980年; Turleau等、1981年 ) の一部として発生します。この特徴認識の重要性のために、'G'は、gonadoblastomaを表すべきです。( WAGRの'G'は、著者の`曖昧な生殖器 ( Riccardi等、1978年 ) '、`泌尿生殖器の異常'、または、` gonadoblastoma ' ( アンダーソン等、1978年 ) にとってさまざまに意味しました。 ) レポートにおいて、それは、WAGR症候群、Gilgenkrantz等の無虹彩成分に焦点を合わせました。( 1982 ) 間隙のdel ( 11 ) pと共に無虹彩の報告されたケースを分析しました。それらは、del ( 11 ) ( p15.1p12 ) を持つ患者の無虹彩、そして、カタラーゼ不足に関連して肥大型心筋症の唯一の観測を報告しました。Riccardi等。( 1982 ) 無虹彩ではなくWilms腫瘍、及び、虹彩異形成によって患者であると報告されます。UKにおいて、シャノン等。43で1であるために、 ( 1982 ) Wilms腫瘍の場合に無虹彩の発生率を構築します。調査は、Wilms腫瘍、及び、無虹彩による8つの生活、及び、3人の死んだ子供に気付きました。全ての8人の生きている子供は、11p13の欠失を持っていました。双方のWilms腫瘍 ( 36% ) の高い発生率、男性、早期の提示、及び、進んだ母体の年齢は、結合されたケースの特徴でした。無虹彩なしのWilms腫瘍を持つ49人の子供の間で、わずか1は、双方の腎腫瘍にかかっていました。高解像度染色体バンディング、マーシャル等を使うこと。無虹彩を持つ ( 1982 ) の考え抜かれた14人の患者。7は、家族性であり、そして、正常な染色体を持ちました;7つの散発性のケースのうちで、1は、正常な染色体を示し、そして、6は、様々な長さの11pの介在欠失を持っていました。バンド11p13は、全ての6場合に欠失に含まれました。

Beckwith ( 1998年 ) は、syndromeに‐随伴したWTの場合の最初のWilms腫瘍の診断で年齢に関する有益なデータを提供しました。Wiedemann-Beckwith症候群 ( WBS ; 130650 ) の121のケースの間で、96%は、年齢8年によって診断されました;最も年上のWBS患者は、10年、2ヶ月で検出されたWTを持っていました。hemihyperplasiaを持つ203人の患者の間で、94%は、年齢8によって検出されました;最も年上のHH患者は、12年、4ヶ月で検出されたWTを持っていました。61 WAGR患者の間で、Wilms腫瘍は、年齢6年までの98%で検出されました;最も年上のWAGR患者は、7年、3ヶ月で検出されたWTを持っていました。Denys-Drash症候群 ( DDS ; 194080 ) の52人の患者の間で、WTは、年齢5年までの96%で検出されました;最も年上のDDS患者は、6歳で検出されたWTを持っていました。




遺伝
生殖系突然変異は、Wilms腫瘍の5%未満を引き起こします;大部分のWTsは、散発性です ( Bove、1999年 ) 。しかしながら、Wilms腫瘍を持つ多発性同胞の多数の場合は、描写されました ( フィッツジェラルド、及び、Hardin、1955年 ) 。Strom ( 1957年 ) は、3世代に5つのケースを持つ家族を描写しました。健全な男性には、1人の妻のそばの2人の冒された子供 ( 5から ) 、及び、別の妻のそばの1人の冒された子供がいました。姉妹、及び、彼のもののおばは、腹部腫瘍の新生児期、または、幼児期に死にました。ブラウン等。( 1972 ) 家族の3つの代々の4つのメンバーにおけるWilms腫瘍の発生を以下であると伝えました。発端者、少女、彼女の母、おば、及び、祖父。Wilms腫瘍の存在は、histopathologicallyに4つのケースの3で確認されました。正しい腎臓は、最初に全てにおいて影響を受けました。そのおばは、年齢7の彼女の死につながる左の腎臓のWilms腫瘍が結局できました。Jolles ( 1973年 ) は、生後30ヶ月の少女におけるWilms腫瘍、及び、彼女の67歳の父の祖母における副腎腫について述べました。
Matsunaga ( 1981年 ) は、家族性の場合 ( 全ての1%未満を構成する ) にその遺伝を終えました、ケース、常染色体のです、変数表現率、及び、表現度によって優性。家族性のケースの約20%は、双方です;散発性のケースの約3%は、双方です。双方のケースは、常に家族性であるかもしれません。Matsunaga ( 1981年 ) は、更に彼の`ホスト耐性のモデル' ( サプレッサー遺伝子の所有が腫瘍遺伝子の保因者において腫瘍誘導の失敗に帰着する ) がデータに合うと結論を下しました。

Knudson、及び、ストロング ( 1972年 ) は、Wilms腫瘍の58家族性の場合にデータを再検討して、要約しました。それらは、双方の腫瘍が家族性である可能性があると結論を下しました、その家族性の腫瘍は、2つの突然変異に起因します、1、胚の、そして、1、体性、そして、その散発性の腫瘍は、2体細胞突然変異に起因します。Fearonの仕事等。( 1984 ) 、Koufos等。( 1984 ) 、Orkin等。( 1984 ) 、そして、リーブ等。( 1984 ) 示されて、11p変化のその同型接合性がこのようにKnudson仮説にサポートを提供するWilms腫瘍に存在します。

は、優性的に構造上の形質転換遺伝子の表現を通常抑圧する一組の調節遺伝子の不活性化、または、損失によって遺伝した腫瘍が起こるかもしれないことを到来 ( 1973年 ) 提案しました。




診断
WAGR症候群をカタラーゼ座 ( CAT ; 115500 ) に決定する領域の明白な近い連鎖は、カタラーゼ活動の分析が腎臓の、もしくは、生殖腺の腫瘍 ( Junien等、1980年 ) の発生のために監視を持つべきである新しい‐突然変異無虹彩のそれらのケースを役に立つように示すであろうことを意味します。



マッピング
遺伝子量研究から、Narahara等。( 1984 ) それであると判断されて、CATと、WAGR座の両方がWAGRから末端にかけてCATを持つ染色体部分11p1306-p1305にあります。Nakagome等。( 1984 ) 11p13の中間の部分のその欠失であると判断されて、バンドがWAGR症候群にとって決定的です;他のものは、末梢の半分が重要な重要性があることを提案しました。Turleau等。( 1984 ) 計42のケースを再調査しました。大部分の11p13、低いカタラーゼ、腎芽細胞腫、性病索、及び、精巣潜伏、しかし、正常なアイリス、及び、精神薄弱なしの欠失を持つ少年に基づいて、Turleau等。無虹彩の決定因子が腎芽細胞腫のためにそれから分離しているかもしれないことを ( 1984 ) 提案しました。それらの著者は、無虹彩に関する全ての公表されたケースにおいてそれらのやがて報告されたケースにおいて`小さい残りの遠位細尿管'があったのに対して、11p13の末梢の半分が削除されることを指摘しました、The観測は、オーダcen -- CAT -- WILMS --無虹彩―― telを示唆するでしょう;しかしながら、Narahara等。( 1984 ) WAGR座から末端にかけてカタラーゼ座を置きました。
Martinville、及び、Francke ( 1983年、1984年 ) が現れたdeによるマッピング研究は、Wilms腫瘍の素因に関して責任があるHRAS1 ( 190020 ) 、及び、領域の間の近い物理的関連を除外します。しかしながら、欠失は、それらを集めるかもしれません。それらは、HRAS1、HBB、及び、インシュリンを11p15-p14.2区分に置きました。体細胞雑種形成によって、Junien等。( 1984 ) 発見されて、そのHRAS1が11p15.5-p15.1まで位置します。WAGRを持つ11p13の欠失の4つのケースにおいて、それらは、HRAS1の典型である制限酵素消化パターンが存在するということが分かりました。このように、HRAS1は、WAGR、マッピングにおける差異と一致している調査結果において削除されません。リーブ等。( 1984 ) Wilms腫瘍の散発性の場合にHRASの損失を示しました。HRASの場所で矛盾する証拠を指摘して、それらは、HRASの染色体場所が確実性によって測定されるまで、1つがWilms腫瘍発生においてこのオンコジンの可能な機能的な併発を除外し得ないと結論を下しました。無虹彩‐Wilms腫瘍を持つ患者からの細胞の分子の遺伝学研究によって、Michalopoulos等。( 1985 ) それであると判断されます、欠失、見える、細胞学的に、で、11p13は、LDHA座 ( 近位である ) 、も、インシュリン、ガンマ‐グロビン座、HRAS1、及び、カルシトニン ( 未梢に位置している ) もではなくカタラーゼ座を削除しました。

Van Heyningen等。11pの構成上の欠失を持つ ( 1985 ) の考え抜かれた5人の人。全ては、無虹彩を持っていました;2は、Wilms腫瘍を除去された状態にしました。カタラーゼのために相補的DNAプローブを使って、それらは、CAT座が5の4で削除されるということ、そして、それがWilms、及び、無虹彩座に近位でなければならないということを示しました。HBB、及び、CALCは、何もないことで削除されました;従って、これらの座は、領域11p15.4-p12の外にありそうです。Wilms腫瘍と関連していた11pの領域は、横紋筋肉腫、及び、肝芽細胞腫 ( Koufos等、1985年 ) に同じく縛られました;WT2 ( 194071 ) を見ます。これらの珍しい胎芽の癌の3全ては、Beckwith-Wiedemann症候群 ( 130650 ) において発生します。

11pまで位置するRFLPsの使用によって、Raizis等。( 1985 ) 同型接合性の機構として有糸分裂組換えを検出しました、Wilms腫瘍。それらの調査結果は、インシュリン、及び、ベータ‐グロビンが腫瘍における同型接合性に至った、しかし、PTHが異型接合状態を維持することを示しました。このように、PTHは、11p13、Wilms腫瘍'gene.' Scoggin等の細胞学的に決定した部位に近位でなければなりません。( 1985 ) それを示されて、染色体11によってコード化され、そして、モノクローナル抗体によって定義されたE7に‐随伴した細胞表面抗原がWAGRの場合に削除されます。この抗原は、おそらく以前に` a1 ' ( 151250 ) と呼ばれるそれと同じです。11pの小さな欠失を持つWAGRの場合の研究は、抗原a1のアサインメントの地域化を11p13に許可しました。

Wilms腫瘍の4つのケースにおいて、リーブ等。( 1985 ) 分かるその写しのインシュリン様成長因子である高く高いと比較すると隣接の正常な腎臓in situハイブリダイゼーションによって、リーブ等。( 1985 ) WAGR座の近くの11p14.1にIGF2遺伝子をマップしました。は、Wilms腫瘍部位がIGF2のそれ ( その部位のWilms腫瘍のための候補者遺伝子である ) に近いことをFrancke ( 1990年 ) 指摘しました。

ルイス、及び、Yeger ( 1987年 ) は、位置しました、4を持つWilms腫瘍領域、クローン化する、11pにおける欠失のエリアから得られました、体細胞雑種と共に、転座t ( 11 ; 14 ) を持つ白血病T細胞から染色体11を含みます、転座t ( 4に対して忍耐強い家族性の無虹彩; 11 ) からの線維芽細胞から、そして、Wilms腫瘍を持つ患者、及び、11pの欠失からのリンパ芽球から、しかし、無虹彩なし。次のオーダは、推論されました:動原体-- CAT -- T細胞ブレーク-- aniridia break -- FSHB --末端小粒。

削除された転座染色体11によって一連の体細胞雑種を選択するために螢光に活性化された細胞選別装置を使うことは、正常な同族体、Seawright等から分かれました。標識を命令し、そして、WAGRのためにSROを見つけるために、 ( 1988 ) 遺伝子‐特効性のプローブによって、そして、細胞表面標識表現のためにこれらの細胞雑種を分析しました。それらは、それに近位のWAGR、及び、CAT地図にそのFSHB地図が中心から遠いのを発見しました。このSROの中で地図を作られた11p13 ( 1が尿道、及び、尿管閉鎖に起因する先天性の腎臓の機能障害の散発性のケースを持つ家族性の無虹彩、及び、1と提携した ) における2転座breakpoints。

勢力がある、等。( 1988 ) WAGR、及び、de novo相互転座46 XY t ( 5 ; 11 ) ( q11 ; p13 ) によって患者であると報告されます。サザーンブロット分析に関して、カタラーゼをコード化する遺伝子は、削除されました。しかし、FSH ( FSHB ) のベータサブユニットをコード化する遺伝子は、完全でした。

Porteous等。11pにDNA標識の豊かにされたソースを提供するための ( 1987 ) の中古の染色体に調停された遺伝子導入。それらは、11pの10の明白な領域を定義しました ( それらの5がバンド11p13を細分化した ) 。同じくそれらは、2の独立した11p13転座breakpointsをWAGR欠失によって定義されたオーバラップ ( SRO ) の最も小さな領域以内にマップしました。第1は、家族性の無虹彩を持つ患者から来て、そして、第2は、ポッター概形の臨床の特徴、及び、尿道、及び、尿管閉鎖、及び、双方の下られない精巣による泌尿生殖器の異形成の病理学的特徴を持つ新生児において発見されました。Porteous等。( 1987 ) Wilms腫瘍、及び、泌尿生殖器の異形成が同じ座の突然変異の代替発現であるかどうかの問題を提起しました。

染色体11、Mannens等のためにプローブのレンジを使います。Wilms腫瘍における異型接合性の損失が11p13で提案されたWilms腫瘍座を必ずしも包含するとは限らないかもしれなく、そして、11p15.5に制限されるかもしれないことを ( 1988 ) 論証しました。泌尿生殖器の異形成 ( GUDを象徴した ) のための個別の遺伝子コーディングは、Bonetta等によって提案されました。( 1989 ) 行ったように、それのために転座t ( 11 ; 2 ) ( p13の欠失breakpointを見つけた人;ポッター概形を持つ患者、及び、同じ225‐kbに地図を作られた泌尿生殖器の異形成におけるp11 ) は、フィールドゲル電気泳動破片をパルス化しました、Wilms腫瘍において削除された破片。Van Heyningen等。( 1990 ) それを提案しました、Wilms腫瘍遺伝子そのものは、多面効果としてWAGRに異常に対し泌尿生殖器の発生に関して責任があるかもしれません。その提案は、腫瘍素因、及び、泌尿生殖器の奇形が正確に同じエリア、及び、それに発展途上の腎臓と、性腺の両方におけるWT候補者遺伝子ショー表現をマップするという意見に基づいていました。個別の遺伝子仮説の批評のために137357を見ます。




病原
Wilmsの細胞において、腫瘍は、WAGR症候群、そして、正常な構成上の染色体、Kaneko等と結合しませんでした。( 1981 ) 領域11p14-p13を包含する介在欠失を建設します。
リーブ等。( 1985 ) 提案されて、そのIGF2がWilms腫瘍において遺伝子を変える ( 或いは、a ) です。スコット等。( 1985 ) 指摘されて、そのWilms腫瘍は、histologicallyに腎臓発生の初期と区別できないです。Wilms腫瘍の12の散発性のケースにおいて、スコット等。( 1985 ) 、リーブ等を好みます。( 1985 ) 発見されて、IGF2遺伝子のその表現が成人組織 ( 腎臓、肝臓、副腎、及び、横紋筋を含むいくらかの胎児の組織において表現のレベルに匹敵した ) と比較して著しく増加しました。これが腫瘍分化の段階を単に反映するかもしれないが、IGF2が形質転換プロセスに関連しているという可能性は、高まりました。

Weissman等。( 1987 ) 正常な人の染色体11を微小核体移動技術によるWilms腫瘍細胞ラインに導入することによってWilms腫瘍において11p13欠失の役割を探究しました。ヌードマウスにおいて腫瘍を形成するために、正常な染色体11を含む細胞の能力は、完全に抑制されました。

Dao等。( 1987 ) 13人の小児期腎腫瘍患者からの正常な、そして、腫瘍組織の核型、及び、染色体11の遺伝子型を調査しました。12 Wilms腫瘍患者の8の腫瘍は、体細胞組換え ( 4つのケース ) 、染色体消失 ( 2つのケース ) 、及び、組換え ( 2つのケース ) 、または、染色体消失、及び、重複によって11p DNA塩基配列の損失に関する分子の証拠を示しました。多発性11p標識のために異型接合患者における1つの悪性棒状体腫瘍は、腫瘍‐特効性の11p変化を全く示しませんでした。患者のうちの1人は、Perlman症候群 ( 腎臓の過誤腫、nephroblastomatosis、及び、胎児の巨大症; 267000 ) にかかっていました。

Kumar等。( 1987 ) 無虹彩を持つ生後9ヶ月の少年から除去されたWilms腫瘍において11p14-p12の欠失を示しました。Kozman等。( 1989 ) 37歳の男性におけるWilms腫瘍において11pから対立遺伝子の損失を構築します。その発見は、小児期、及び、成人の一般の病原がタイプすることを示し、そして、組織学的調査結果がはっきりしないとき、分子の遺伝学研究が腎細胞癌、または、肉腫からWilms腫瘍の分化において有益であるかもしれないことを示唆しました。

ところが、BKウイルス ( BKV ) による、そして、BKV DNA、及び、そのsubgenomicな破片による正常なヒト細胞の形態論の形質転換は、超長波、de Ronde等において発生します。( 1988 ) 1つの染色体の短いアームにおける様々な欠失によってその4人の個人であると考えられて、11が形態論の形質転換に非常に感染しやすかった。それらは、その感受性が削除された領域内に位置する` transformation suppressor '座によって説明されるであろうことを提案しました。削除された領域は、WAGRのそれを含みました;` transformation suppressor '座は、Wilms腫瘍座と同じであるかもしれません。

Francke ( 1990年 ) は、Wilms腫瘍のための推定上の遺伝子の意味について論評しました。彼女は、責任があるために1つの遺伝子座が発見された網膜芽腫において発見をそれと比較しました。彼女は、Wilms腫瘍を生じさせることが可能である少なくとも3つの遺伝子に関する証拠を再検討しました:11p13におけるもの、これらの領域 ( 194090 ) のどちらにも位置しない11p15.5 ( 194071 ) 、及び、少なくとも1つの他のものにおけるもの。Wilms腫瘍の場合は、いくらかの部位の変化がcollaborativeである、または、おそらく多分いくらかの代替部位のその変化が同じ腫瘍に帰着することは、可能です。第3のモデルは、階級組織の遺伝子相互作用のそれです。11p13の遺伝子の機能が11p15.5の遺伝子から回ることであるならば、11p13表現の損失は、11p15.5に突然変異、または、対立遺伝子損失と同じ効果を持つでしょう。

どちらのWilms腫瘍が体性のWT1を含んだかにおける2つのケースにおいて、突然変異、パーク等。( 1993 ) 発見されて、同じ腎臓におけるその腎形成の休止が同一の突然変異を持っていました。このように、腎形成の休止、及び、Wilms腫瘍は、clonallyに早く腎臓の幹細胞から得られる地形上明白な病巣です。WT1の不活性化は、早期の遺伝的出来事 ( 腎形成の休止の形成につながることができる ) のように思われます ( 追加の遺伝的ヒットがWilms腫瘍に通じるであろうという可能性を高めて ) 。

P53 ( 191170 ) と、網膜芽腫 ( 180200 ) の両方の場合は、それらの遺伝子が不活発にされた内因性の遺伝子を含む細胞に再び‐導入されたとき、がん抑制遺伝子の特徴付けは、劇的な成長‐抑制する特質によって提供されました。Wilms腫瘍における同様の研究は、腫瘍の異なるサブセットに巻き込まれた多発性遺伝的座の存在によって、そして、適切な標的細胞ラインの利用不可能なことによって複雑でした。WT1機能を研究することに適切な細胞系統をもたらすために、Haber等。( 1993 ) 皮下に刻まれた人間のWilms腫瘍をヌードマウス、及び、その時に予防接種しました、腫瘍外植片を成長in vitroに適応させました。それらは、無期限に1細胞系統が腫瘍形成のポテンシャルの損失なしの組織培養において増殖させられるであろうということが分かりました。各々の4野生の‐タイプのWT1 isoformsのトランスフェクションは、これらの細胞の成長を抑制しました。これらの小室の内因性WT1写しは、エクソン2配列、スプライシング変化 ( 同じく正常な腎臓ではなくテストされた全てのWilms腫瘍において量を変えるのが見つけられた ) がなかった。この異常な写しの生産、コード化する、機能的に変更された蛋白質は、Wilms腫瘍においてWT1を不活発にするために明白な機構を表すかもしれません。

Miyagawa等。( 1998 ) Wilms腫瘍における骨格筋の異所性の形成に集中します。それらは、筋形成においてWT1のために陰性の規定の役割をサポートする証拠を提示しました。それらの調査結果は、腎臓のmetanephric-mesenchymal幹細胞が上皮細胞と同様に、骨格筋細胞に分化する能力を持っているかもしれないことを示唆しました。通常、WT1の表現は、この異所性分化プログラムが活性化されることを防止するように思われます。in vitro研究は、WT1が骨格筋の形成を抑制する際直接的役割を果たすかもしれないことを示唆しました。

刷り込み
シュレーダー等。( 1987 ) Wilmsを持つ5人の患者において腫瘍、及び、2つの他のものが染色体11対立遺伝子の損失がある、と以前に報告したということ、そして、全ての7場合のこれらの対立遺伝子が母体の起源であったということが分かりました。これらの腫瘍の全ては、散発性でした。それらの著者は、胚の或いは体性最初の突然変異が父の染色体上で発生したにちがいないと結論を下しました。父における突然変異の危険の増加を示す職業病歴がなく、そして ( 平均に関して ) 、父の年齢は、増加しませんでした。それらは表明した。その損失が実に無作為であるならば、それらのWilms腫瘍組織において母体の対立遺伝子を失う全ての7人の患者の可能性は、1%未満であると。RFLPsによって、ハフ等。( 1990 ) 示されて、バンド11p13の8 de novo欠失のその7が父の起源でした。母体の起源の1つのケースは、欠失のサイズ、または、範囲に関して目立たなく、そして、その子供は、Wilms腫瘍ができました。バランスのとれた転座の母体のそしてまた父の保因者による11p13欠失の伝達は、報告されました。母系遺伝は、優勢ですのだが。これらのデータは、他の座の父らしく得られたde novo突然変異の一般的な優勢に加えて父の欠失の頻度の増加が男性における増加した胚の突然変異率が原因であることを示唆しました。

Jeanpierre等。( 1990 ) Wilms腫瘍組織における母体の染色体の11p15エリアからの母体の対立遺伝子の損失、及び、母体の染色体の11p13の構成上の欠失を構築します。遺伝性の素因 ( 11p13 ) に関連している領域から異型接合性 ( 11p15 ) の損失に関連している11p領域が異なる他の場合がありました。194071を見ます。




分子遺伝学
Haber等。( 1990 ) 散発性の一方的なWilms腫瘍 ( WT1候補者遺伝子の1対立遺伝子が蛋白質に4つの亜鉛フィンガコンセンサス領域の1の異常伝令RNAスプライシング、及び、損失にエクソン‐イントロン接合を測る、そして先導する25-bp欠失を含んだ ) について述べました。その突然変異は、がん抑制遺伝子の体性の不活性化と一致している冒された人の生殖系になかった。1対立遺伝子に影響を及ぼす遺伝子内の欠失に加えて、全体の染色体11に沿った座の異型接合性の損失は、初期の染色体非分離、及び、倍加を示しました。Haber等。( 1992 ) トランス‐優性の機構によって野生の‐タイプの蛋白質の機能を抑制して、WT1遺伝子のこの突然変異が優性の陰性として動作するという証拠を提示しました。それらは、これを疑いました。なぜなら、変化させられた対立遺伝子は、散発性Wilms腫瘍における野生の‐タイプの対立遺伝子によって共同で表されることを発見されましたからだ。主要な赤ちゃんネズミ腎臓細胞を変えるために、DNAを‐結び付ける領域内に不フレーム欠失を含んで、それらは、従ってこの突然変異体WT1対立遺伝子の能力をテストしました。突然変異体WT1遺伝子は、adenoviralなE1A遺伝子と協力して赤ちゃんネズミ腎臓細胞を変えることを発見されました。その代りに接合されたフォームの全てにおける野生の‐タイプのWT1遺伝子は、E1Aによって誘発された病巣形成を抑制したこともE1Aと協力しましたことも。
同じくHastie ( 1992年 ) は、WT1遺伝子における突然変異が優性の陰性として動作することを示す証拠を再検討しました。特にDenys-Drash症候群 ( DDS ; 194080 ) の原因に関して。これは、がん抑制遺伝子が正常な泌尿生殖器の発生において決定的役割を果たすという証拠です。明らかに、WAGR症候群の'G'部分のために個別の遺伝子がありません、無虹彩のために個別の遺伝子があるが、そして、ほとんど確かに、精神薄弱のために。著しく、計4つの研究からの25人の患者の12は、Denys-Drash症候群の原因として異型接合フォームにarg394-to-trp突然変異 ( 607102.0003 ) を持っていました。この突然変異の優勢の1つの理由は、それがCpG二量体でC-to-T推移を表すことです。同じものは、arg-to-his変化 ( 607102.0004 ) のために言われ得ます。しかしながら、他の等しく傷つきやすい部位があるので、これは、その話の一部のようにのみ思われました;Hastie ( 1992年 ) は、これらの2つの突然変異を導く亜鉛指が安定した束縛を確立する際特に重要な役割を果たすかもしれないことを提案しました。Denys-Drash症候群を引き起こす突然変異は、エクソン、特にZF2をコード化するエクソン、及び、ZF3をコード化する亜鉛指においてまとめられます。わずかしか等。( 1993 ) そのWT突然変異であると判断されて、Denys-Drash症候群に帰着することが優性‐陰性の方式で機能するかもしれません;それらは、予測されたarg362-to-ter突然変異を亜鉛指2を欠く蛋白質製品における結果、3、及び、4に観察しました、従って、おそらくDNAを結び付けることができない。わずかしか等。WT1融解構造物は、 ( 1995 ) 異なるクラスのDDS‐させる突然変異を含んでいるのを発見しました。実に、それらは、DDS突然変異が義務的なDNAを崩壊させることを論証しました。おそらく異なるWT1 isoformsの間の二量化を経て、それらは、これを優性‐陰性の作用様式と互換性があると解釈しました。わずかしか等。( 1995 ) それに注目しました、別の機構、によって、損失、の、DNAを‐結び付ける、DDSを引き出すでしょう、表現型は、神経症のisoform投薬バランスでしょう。

トン等。( 1991 ) 示されて、欠失の間のオーバラップの最も小さな領域がWilms腫瘍をもたらしていることが関連するCpG島と共に11p13に位置する亜鉛フィンガ遺伝子の5‐首位のエクソンの1以上を包囲するDNAの16‐kb区分でした。これは、疾患座として亜鉛フィンガ遺伝子の信頼性をサポートしました。

Kakati等。( 1991 ) 息子がリンパ球に、そして、腎臓組織に双方のWT、及び、余分の環状染色体を持っていた家族を描写しました。輪のサイズは、かなり細胞から細胞まで異なりました。娘は、PHAに刺激された、そして、変えられたリンパ球に小さな環状染色体を含む一方的WT、及び、異常なクローンを持っていました。誠実であった母は、WTと共に娘のそれと類似した核型を持っていました。Kakati等。( 1991 ) 仮説を立てられて、息子の大きな環状染色体が増幅された形の小さな輪であったことが母から継承しました。染色体11は、冒された子供、及び、誠実な母において調査された全ての小室でcytogeneticallyに正常でした。

バラナシ等。( 1994 ) 98の散発性Wilms腫瘍において全体のWT1遺伝子の構造上の完全性を分析しました。PCR-SSCPによって、分析されたわずか6つの腫瘍において発生して、それらは、WT1遺伝子における突然変異がまれであるということが分かりました。1つのサンプルにおいて、2つの独立した遺伝子内の突然変異は、双方のWT1対立遺伝子を不活発にしました ( WT1遺伝子に制限された2つの異なる体性変化の特異な例を提供して ) 。データは、WT1における大きな欠失/挿入の以前に確かめられた発生と共にWT1遺伝子が散発性の腫瘍において変更される頻度を定義しました。

Nordenskjold等。( 1995 ) 46の27のケース、以前に遮られ、そして、分離した性器発育異常がWT突然変異が原因であろうかどうかを決定するために、SRY遺伝子突然変異 ( 480000 ) を運ばないことを発見される性器発育異常を持つXY女性をスクリーニングしました。勾配ゲル電気泳動の変成させることを用いて、それらは、これらの患者の1でエクソン8において異型接合点突然変異を発見しました:arg366-to-his ( Denys-Drash症候群 ( 607102.0004 ) のケースで以前に述べられた ) 。臨床のデータの再‐評価は、Drash症候群の診断を裏付けました。これらの結果、Nordenskjold等に基づきます。( 1995 ) それであると判断されて、分離した性器発育異常がWT1遺伝子における突然変異によって引き起こされません。




遺伝子型/表現型相互関係
シューマッハー等。( 1997 ) 64人の患者からの組織サンプルにおいて19半接合WT1遺伝子突然変異/欠失を確認しました。突然変異を持つ腫瘍の組織学は、3で3‐相動性、1でblastemal‐優勢で、2場合に知られていない15で基質の‐優勢でした。基質の‐優勢な腫瘍を持つ21人の患者の間で、15は、WT1突然変異を持っており、そして、これらの10は、生殖系に存在しました。生殖系変化を持つ患者のうちで、6は、泌尿生殖器の ( GU ) 路奇形、及び、一方的腫瘍に随伴し、2は、双方の腫瘍、及び、正常なGU路を持っており、そして、2は、一方的腫瘍、及び、正常なGU路を持っていました。3つの突然変異は、腫瘍‐特効性であり、そして、生殖路異常なしの一方的な腫瘍を持つ患者において発見されました。これらのデータは、基質の‐優勢な組織学によってWT1突然変異の相互関係を示しました ( WT1における生殖系突然変異がこの組織学を持つ腫瘍の発生に素地を作ることを提案して ) 。12の突然変異は、WT1蛋白質における異なるポジションのトランケーションに帰着するナンセンス突然変異であり、そして、わずか2は、ミスセンス変異でした。基質の‐優勢な腫瘍のうちで、67%は、異型接合性の損失を示し、そして、1つの腫瘍において、生殖系突然変異に加えた異なる体細胞突然変異は、確認されました。このように、大きな割合のWilms腫瘍のhistopathologicallyに明白なサブセット、機能的なWT1蛋白質の損失による古典的な2-hit不活性化モデルにおいて、腫瘍発生の根本原因です。



動物モデル
ポリクロナール抗体、Dressler、及び、ダグラス ( 1992年 ) を使うことは、人間のWilms腫瘍の上皮細胞において高いレベルのPAX2 ( 167409 ) 表現を検出しました。マウスにおいて、それらは、Pax2遺伝子のその表現がimmunocytochemistryによって間充織細胞を凝縮することの核、及び、発展途上の腎臓におけるそれらの表皮性の誘導体に局限されることを示しました。データは、Pax2が早期の腎臓発生における、そして、Wilms腫瘍におけるmesenchyme-to-epithelium推移の間活性である転写因子であることを示唆しました。Pax2は、領域をコード化する一般の蛋白質に基づくマウスにおいて確認された遺伝子の家族のメンバー、最初にショウジョウバエ分節遺伝子` paired 'において示されたペアにする‐箱であり、そして、'gooseberry.' The Pax遺伝子は、組織に制限された方法における胚形成の間に表されます。Waardenburg症候群タイプにおける遺伝子突然変異体、私、 ( 193500 ) は、Pax3遺伝子 ( 606597 ) の人間の同族体であり、そして、無虹彩 ( 106210 ) における遺伝子突然変異体は、Pax6遺伝子の人間の同族体です。
Patek等。( 1999 ) 亜鉛の先端を切るターゲットにされたマウスのWt1対立遺伝子のためにその異型接合性であると報告されて、コドン396のフィンガ‐3が成人異型接合、そしてキメラマウスにおいてDenys-Drash症候群に特有の糸球体間質の硬化症を引き起こしました。男性の生殖の欠陥は、同じく明白で、そして、ターゲットにされなく対立遺伝子の写しが出来事を飛ばすエクソン9を示したWilms腫瘍の1つのケースがありました ( マウスにおけるWt1機能障害、及び、Wilms腫瘍化の原因の関連を意味して ) 。しかしながら、コドン396のトランケーションを持つ突然変異体蛋白質は、異型接合の胎児の幹細胞と、Wilms腫瘍の両方においてWt1蛋白質のわずか5%を占めました。これは、突然変異体対立遺伝子がその効果を及ぼす機構に関して含意を持っています。