#193500ワールデンブルヒ症候群、タイプI ;WS1

テキスト
番号記号 ( # ) は、エントリーによって使われます、ということ、Waardenburg症候群タイプ、私、PAX3遺伝子 ( 606597 ) における突然変異によって引き起こされます。



記載
Waardenburg症候群の特徴は、各眼、顔料の障害 ( 毛の前頭の白い炎、虹彩異色症、白い眼むち、白斑 ) 、及び、蝸牛の難聴の内側の目尻の横変位のための鼻の広い橋です。その厳しさは、広く変化し、そして、いくらかの冒された人は、難聴を免れます。



命名法
WSタイプ、私 ( WS1 ) 欠陥社会canthorumのWS1における存在によるWSタイプII ( WS2 ) 、内側の眼角の横変位と区別されます。
クラインの名前は、この異常の冠名の指定においてWaardenburgのものと時折結合されます ( クライン ( 1950年 ) がアーム、骨格異形成等において`部分的白化'、青い眼、聾唖、未発達の筋、及び、融合した関節によって述べた患者に基づいて ) 。Waardenburg症候群タイプIIIとして同じく知られているクライン‐Waardenburg症候群がPAX3遺伝子における対立遺伝子の突然変異が原因である、もしくは、PAX3遺伝子、そして、隣接の遺伝子の欠失による接触している遺伝子症候群であるという証拠のために148820を見ます。




臨床の特徴
Yoshino等。( 1986 ) Waardenburg症候群の3‐世代家族において欠陥社会canthorumの発生率を評価しました、そして、それがコンディションの最も頻繁に表明された徴候であると結論を下しました。Laestadius等。( 1969 ) 内側の、眼角部の、そして外の眼角部の距離の測定に正常な基準を提供しました。基準は、クリスチャン等によって同じく提示されました。( 1969 ) 。内側の眼角の横変位は、口顔面指異骨症候群タイプにおいて同じく見られます、私、 ( 311200 ) 。飛ばされた世代、及び、双方の口唇裂の発生は、Giacoia、及び、クライン ( 1969年 ) によって実証されました
Winship、及び、Beighton ( 1992年 ) は、68人の冒された子供の分析に基づいて表現型の変化を再検討しました。

51 WSタイプの脳顔面頭蓋の人体計測の研究において、私、個人、da-Silva等。( 1993 ) 終わって、その最も識別力のあるパラメータが臨床の測定からインター‐眼角部の距離 ( 増加した ) 、及び、媚薬長さ ( 減少した ) 、そして ( roentgenographicな測定から ) 、鼻骨長さ ( 減少した ) 、そして、更に低い相貌学顔面高、でした。増加した ) 。内側の眼角部の距離の測定の代わりに、Waardenburg Consortium ( Farrer等、1992年 ) は、Wインデックスを推薦しました:内側の眼角部の内側の、瞳孔の、そして外の眼角部の距離を含む合成された施策。各々 ( ニュートン、1989年 ) 、正常な、そして異所症の主題は、1.76 +/- 0.16そして2.61 +/- 0.19のW値 ( +/- S.Dを意味する ) を持っていました;Waardenburg Consortiumは、2.07の敷居W値を推薦しました。個々の私‐2は、2.21のWインデックスを持っていました。しかし、2.07以上の値を持つ家族の唯一のメンバーでした。タイプII Waardenburg症候群 ( いくらかの家族においてPAX3と連結されない ) の更なる討論のために193510を見ます。

その異常は、ヨーロッパ人においてのと同様に、米国の黒 ( ハンセン等、1965年 ) において、そして、マオリ人 ( Houghton、1964年 ) において示されました。口蓋裂、かつ、または、唇は、いくらかの場合に発生します。毛の未熟灰色になることは、遺伝子の効果です。その底は、完全に、もしくは、部分的に白皮症のであるかもしれなく、そして、白黒まだらの形質 ( 172800 ) のそれらが存在するかもしれないように、皮膚のエリアをdepigmentedしました。サウスオーストラリアの状態において、多くの子孫 ( フレーザー、1967年 ) を持つ初期入植者によって導入されて、Waardenburg症候群は、難聴の主要な原因であり、そして、南アフリカでポルフィリン症に匹敵するポジションを`楽しみます'。白い前髪は、誕生に存在し、そして、後で消滅するかもしれません ( フェインゴールド等、1967年 ) 。アリア ( 1971年 ) は、白い前髪の代わりに黒い前髪を観察しました。冒された中国の家族は、Chew等によって報告されました。( 1968 ) 。

グッドマン等。( 1988 ) 腟、そして、WS1を持つ18歳の女性における右‐側面を持つ子宮の付属器の欠如を観察しました。それらは、初期発生におけるニューロンへの変更された侵入のためにこれらがWaardenburg症候群と関係があると仮定しました。

Waardenburg症候群の患者におけるHirschsprung疾患 ( 神経節細胞欠損の巨大結腸; 142623 ) の発生は、顕著です ( McKusick、1973年; Lowry、1975年; Omenn、及び、McKusick、1979年 ) 。フレーザー ( 1976年 ) は、難聴の家族歴、青い虹彩における形成不全の基質を持つ完全な青い‐グリーン異色症、及び、Hirschsprung疾患なしで耳が遠い男性を描写しました。Chatkupt等。( 1993 ) 表明されて、その脊椎披裂がWaardenburg症候群の少なくとも4人の患者において注目に値されました。Chatkupt等。( 1993 ) Waardenburg症候群と、腰仙叢脊髄髄膜瘤の両方によって兄弟のケースを報告しました。母には、Waardenburg症候群の特徴がありました。脊椎披裂は、`汚れ'突然変異 ( 分子の研究がマウスにおける相同の異常であることを示す ) によって発生します。

読む、そうすれば、ニュートン ( 1997年 ) は、臨床の特徴のレビュー、及び、Waardenburg症候群、そして、他の耳の顔料の症候群の分子のベースを提供しました。




遺伝
ジョーンズ等。( 1975 ) この常染色体の優性の異常のための新しい突然変異において父の年齢効果に関する証拠を構築します。
Kapur、及び、Karam ( 1991年 ) は、この異常を持つ3人の子供が正常な無関係の親の子として生まれた家族を描写しました。生殖系モザイク現象は、仮定されました。

Zlotogoraに関するレポートに一致しますこと等。( 1995 ) 、同型接合の形のWaardenburg症候群は、WSタイプIII ( 148820 ) と呼ばれた非常に厳しい異常です。Waardenburg症候群タイプに感動した多くの個人を含む大きな家系において、私、それらは、非常に厳しい形のタイプIIIと共に子供を発見しました。その子供は、欠陥社会canthorum、部分的白化、及び、非常に厳しい上し欠陥によって現れました。彼の両親は、従兄弟であり、そして、双方共が、穏やかな形のWS1に感動しました。分子の分析は、PAX3遺伝子 ( 606597.0009 ) において点突然変異のための同型接合性を示しました。マウスにおける全ての同型接合のPAX3突然変異が厳しい神経管欠損、及び、子宮内、もしくは、新生児死につながるので、この場合の同型接合体の生存、及び、神経管欠損の欠如は、予期していませんでした。Ayme、及び、フィリップ ( 1995年 ) は、実に可能な同型接合のWaardenburg症候群で胎児における脳ヘルニアを観察しました。その胎児は、ジプシー兄弟、及び、姉妹の間の交配の製品でした ( 双方共がWaardenburg症候群にかかっていた ) 。

後で注目に値されたように、W‐インデックスで測定された欠陥社会canthorumは、WS1のキーの診断の特徴のうちの1つです。レイノルズ等。( 1996 ) W‐インデックスが主としてPAX3疾患遺伝子、もしくは、他のメジャーな座における対立遺伝子の変化によって、多遺伝子性の背地効果によって、もしくは、遺伝的変異のこれらの潜在的なソースの全てによって影響を受けるかどうかを決定しようと試みました。それらは、WS1に‐影響を及ぼした個人と、それらのWS1の誠実な親類の両方を研究しました。WS1疾患状態のためのW‐インデックスの調整の後で回帰アプローチによる分離分析は、この変化のメジャーな‐座コントロールを示しました、 ( 残りの親‐子孫、及び、同胞‐同胞相互関係が首尾一貫していたが、に関して、追加の ( possibly polygenic ) 、影響を及ぼす ) 。WS1に‐影響を及ぼした、そしてWS1‐誠実な個人の個別の分析は、PAX3 WS1座の疾患対立遺伝子、及び、第2のメジャーな座の間の上位性の相互作用が欠陥社会canthorumにおいて変化に影響を与えることを示唆しました。レイノルズ等。( 1996 ) 提案されて、変化の`遺伝的アーキテクチャ'を評価するためにそれらのアプローチが適用できるべきであることが他の遺伝病と結合しました。

PAX3における突然変異が大部分の原因となるように思われる、と同時に、かどうか、必ずしも全て、WS1ケース、それは、何が難聴の表現率の減少を占めるかは明らかではありません。発生の間の確率論的な出来事は、PAX3突然変異を持つ人が生まれつき耳が遠いであろうかどうかを決定する因子であるかもしれません。代りに、遺伝的背景、非任意の環境要因、または、双方共が、有意であるかもしれません。Morell等。( 1997 ) PAX3突然変異を持つ24人の家族からの冒された主題における、そして、Waardenburgによって元来示された家族の7における難聴のための見込みを比較しました。それらは、確率論的な変化だけがWS家族の間で難聴の表現率における差異を説明しないという証拠を発見しました。それらの分析は、あるPAX3対立遺伝子と結合した遺伝的背景がWS1における難聴の病因学における重要な因子であるかもしれないことを示唆しました。




マッピング
シンプソン等。( 1974 ) 、そして、Arias等。( 1975 ) 連鎖の弱い提案をABO座に構築します ( 9q34に位置しているということが知られていて ) 。読取り等。( 1989 ) 連鎖をABOに除外しました。北東のブラジルの2の大きな家系の研究において、da-Silva等。( 1990 ) 連鎖をABOに確認しないでしょう。同じ2ブラジルの家系の他の研究は、da-Silva ( 1991年 ) によって報告されました。
尤もらしいマウス以来、モデルは、`スチール' ( Sl ) 、密接にPep-2、Read等と連結されるマウス染色体10上の優性突然変異です。PEPBの近くの人の染色体12上の座の ( 1989 ) の考え抜かれた多形調査、7人の家族における人間の同族体。それらは、この遺伝子の部位として12qのかなり大きな領域を除外しました。

Ishikiriyama等。( 1989 ) 欠陥社会canthorum、感覚神経性難聴、虹彩異色症、部分的に白皮症の眼の底、及び、部分的白斑によって生後20ヶ月の少年のケースを報告しました。Cytogenetic研究は、動原体をはさまない逆位 ( 2 ) ( q35q37.3 ) を示しました;彼の両親は、正常な染色体を持っていました。Ishikiriyama等。Waardenburg症候群のための遺伝子がタイプすることを ( 1989 ) 提案しました、私は、2q35、または、2q37.3に位置しているかもしれません。Kirkpatrick等。( 1992 ) WSタイプを示しました、私、del ( 2 ) ( q35q36.2 ) を持つ子供において。このレポート、及び、リンのそれ等のために。( 1992 ) 、2q37の欠失のうちで、WS1の特徴なしでは、Ishikiriyama ( 1993年 ) は、終わりました、WS1遺伝子が2q35に位置しているということ。

プロトオンコジーンRAF1の近くの染色体3p、または、視紅の近くの3q上で、もしくは、染色体4p上では、Waardenburg syndrome ( s ) のモデルとしてのマウス、及び、ハムスター突然変異体の分析に基づいて、Asher、及び、フリードマン ( 1990年 ) は予測した。gene ( s ) は、フィブロネクチン‐1の近くに染色体2qにあることを発見されるでしょうと ( プロトオンコジーンKITの近くで ) 。祝宴等。( 1990 ) 、胎盤のアルカリ性のホスファターゼ ( ALPP ; 171800 ) ( 2q37に以前に割り当てられた ) に、Waardenburg症候群の連鎖を示しました;ピークlodスコアは、0.023の組換え率で4.76でした。これらの調査結果は、動原体をはさまない逆位に関して責任がある末梢のbreakpointがWaardenburg症候群2q37.3の部位にあることを示唆します。染色体2のこの領域は、マウス染色体1に相同のです。それは、`汚れ'座 ( Sp ) を含む。この斑状の色素突然変異は、同型接合体における内耳、及び、重いCNS奇形の奇形を伴います。その異型接合体が耳が遠いかどうかは、はっきりしないです。

体性の細胞雑種のPCR分析によって、Pilz等。( 1993 ) 染色体2にPAX3遺伝子をマップしました。

引用しているウィリアム・ハーヴェイの有名な観測 ( 彼女が`踏みならされた道から離れて彼女の作業の跡を示す場合、彼女の秘密のミステリーを示すために自然が更に公然といつものどこでもではない ) 、Duyk等。( 1992 ) 難聴、syndromalのフォームを再検討しました、そして、nonsyndromalな、のために、どちらの連鎖が確立されたか。

Waardenburg症候群のハムスターモデルにおける仕事は、修飾遺伝子がWaardenburg症候群における表現型におけるintrafamilialな変化の原因となるかもしれないことをAsher、及び、フリードマン ( 1990年 ) に提案しました。4世代を測る11人の冒された個人と一緒の家族において、Asher等。( 1991 ) WS1のアサインメントを2qまで確認しました。組換えは、2q37のALPPと共に、及び、2q34-q36のFN1 ( 135600 ) によって発見されませんでした。コンソーシアムからのレポートにおいて、Grundfast等。( 1991 ) それであると判断されて、約WS家族のわずか56%は、2q標識と連結されます。更に、明白な連鎖を持つ家族において、それらは、WS1、及び、ALPPの間で絶対交叉を発見しませんでした。家族の全収集のために、それらは、WS1/ALPP連鎖のためにシータ= 0.31で12.5の最大のlodを獲得しました。Farrer等。( 1992 ) WS1遺伝子オン染色体2が責任があったと見積りました ( それらのサンプルにおける44人の家族の約45%のために ) 。Wilcox等。( 1992 ) プローブとしてのPCRによってPAX3遺伝子が体細胞雑種からのDNAの研究からの染色体2に位置していることを決定するために増幅されたエクソン2、及び、3の間のイントロンを使いました。同じくそれらは、非常に有益なCA 2‐ヌクレオチド反復を確認しました。

Farrer等。( 1994 ) それであると考えられて、WS1を持つ全ての家族が連鎖を染色体2のPAX3領域に示しました。3つの形のWS2 ( 欠陥社会canthorumの欠如と定義されます、すなわち、2.07より少ないWインデックス ) は、連鎖研究に基づいて定義されました:3pまでのMITF遺伝子 ( 156845 ) 地図における突然変異によるWS2A ( 193510 ) ;1pまでのWS2B ( 600193 ) 地図;そして、8pまでのWS2C ( 606662 ) 地図。




遺伝子型/表現型相互関係
Waardenburg症候群の一連の患者において、Tassabehji等。( 1994 ) いくつかの以前に未確認のPAX3突然変異を構築します。各々、これらは、染色体欠失、スプライス部位突然変異、及び、'Splotch-retarded'、及び、'Splotch-delayed'マウス突然変異体において見られた分子の変化と密接に一致したアミノ酸置換を含みました。これらの突然変異は、Waardenburg症候群が遺伝子量効果によって生み出されることを裏付け、そして、Waardenburg症候群を持つ`汚れ'マウス、及び、人間の間の表現型の差異が突然変異の異なる主要な効果よりむしろ遺伝的背景における差異によって引き起こされることを示しました。
Chalepakis等。( 1994 ) 義務的なDNA上の606597.0001、及び、606597.0006で述べられた突然変異の機能的な結果を研究しました、そして、`汚れ'マウスにおいて結果をそれらと比較しました。異型接合突然変異体の表現型の特徴を併有している、そして、1つの点突然変異から大きい欠失まで変動する分子の欠陥が類似した表現型を引き起こすことを考慮している、それらは、異型接合体における変化させられた対立遺伝子が野生の‐タイプの対立遺伝子の機能を妨害するという可能性を除外しました。これに反して、それらは、WSそしてまた`汚れ'突然変異体がloss-of-function突然変異を表すと考えました。

ボールドウィン等。( 1995 ) 表明されて、計WSを引き起こす30 PAX3突然変異のそれらの分析が私、または、タイプIIIを分類することが、遺伝子型、及び、表現型の間の相互関係をほとんど示しませんでした。全体のPAX3遺伝子の欠失は、ペアにされた領域における単独ベース代用と関連していたそれらと区別できない表現型、または、遺伝子のhomeodomainに帰着しました。更に、極めて接近していること類似した2つの突然変異は、著しく異なる表現型に帰着するでしょう、WSは、タイプします、私、1において、家族、及び、WSは、別のものにおいてIIIをタイプします。

DeStefano等。( 1998 ) 48人の家族における表現型、及び、遺伝子欠陥の間で関係を課されて、WSと共に271人の個人を含むことは、Waardenburg Consortiumのメンバーによって集まりました。それらは、5つの突然変異カテゴリにこれらの家族におけるPAX3遺伝子において以前に確認された42の唯一の突然変異を集めました:ペアにされた領域におけるアミノ酸置換、homeodomain、ser-thr-pro-rich領域の欠失、homeodomainの欠失、及び、ser-thr-pro-rich領域、及び、全体の遺伝子の欠失におけるアミノ酸置換。突然変異のこの分類は、PAX3遺伝子の構造に基づいており、そして、遺伝子産物に同様の欠陥を持つために、予測された突然変異を集めるために、選択されました。それらは、眼色素異常、白い前髪、及び、皮膚低色素沈着の存在のための可能性がhomeodomainにおけるアミノ酸置換を持つ個人と比べると2、8、及び、homeodomainの欠失を持つ個人のために更に大きい ( 各々 ) 5回、及び、pro-ser-thr-rich領域であるということが分かりました。これらの形質のために1.0と著しく異なったオッズ比は、異なるクラスの突然変異に起因する遺伝子産物がWSの表現に異なって働くことを示すかもしれません。示唆する関連がhomeodomainにおけるアミノ酸置換と比較するとペアにされた領域におけるアミノ酸置換のために2.6のオッズ比によって損失を聞くために検出されたが、このオッズ比は、1.0と著しく異なりませんでした。




病原
各々、転写因子をコード化するMITF ( 156845 ) 、及び、PAX3における突然変異は、Waardenburg症候群タイプII ( 193510 ) 、及び、WS1/WS3の原因となります。Tachibana等。チロシナーゼ ( 606933を見る ) 、メラニン形成のための鍵酵素のためにMITFが遺伝子をトランス‐活動的にし、そして、メラニン形成細胞分化に極めて関連していることを ( 1996 ) 示しました。メラニン形成細胞の欠如は、皮膚、毛、及び、眼、及び、うずまき管における聴覚機能において色素沈着に影響を及ぼします。従って、WS2における低色素沈着、及び、聴力損失は、MITF突然変異によって引き起こされたメラニン形成細胞分化の異常の結果でありそうです。
Watanabe等。( 1998 ) 示されて、そのPAX3がMITFプロモーターをトランス‐動かします。それらは、更にPAX3蛋白質がペアにされた領域かhomeodomainのいずれかにおけるWS1の失敗したことと結合することを示しました、MITFプロモーターを識別して、トランス‐活性化します。これらの結果は、PAX3がMITFを直接調整し、そして、PAX3突然変異によるこの調節の失敗がWS1を持つ少なくともいくらかの個人において耳の‐顔料の症状を引き起こすことを示唆したという証拠を提供しました。

Bondurand等。( 2000 ) 示されて、PAX3による相乗作用におけるそのSOX10 ( 602229 ) がトランスフェクション分析においてMITF表現を強く活性化します。トランスフェクション実験は、PAX3、及び、SOX10が直接双方の因子のための義務的な場所を含むMITFプロモーターの近位の領域に拘束力があることによって相互に作用することを明らかにしました。突然変異体SOX10、もしくは、PAX3蛋白質は、MITFの表現を直接調整するために2つの遺伝子がいっせいに行動するという更なる証拠を提供するこのプロモーターをトランス‐動かすために、停止しました。優性巨大結腸 ( ドム ) マウスにおいて実行されたin situハイブリダイゼーション実験は、SOX10機能障害がmelanocyticな発生と同様に、Mitf表現、及び、生存を損なうことを裏付けました。それらの著者は、WSで変更される遺伝子の3の間のその相互作用という仮説を立てました、この疾患の耳の/顔料の徴候を説明するでしょう。