*193400フォン・ビレブランド病

VWD
ヴォン・ヴィレブランド因子不足
含まれるヴォン・ヴィレブランド因子; 含まれるVWF
含まれる第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子;含まれるF8VWF

テキスト
スウェーデン、及び、フィンランドの間でBothniaのSeaでAland Islandsで生活する人において出血性のコンディションであると分かり、そして呼ばれたWillebrand ( 1931年 ) 出身の、それ、'pseudohemophilia.' ( 別のAland Island疾患のために300600を見る ) 古典的血友病との主な差異は、長期の出血する時間でした。メジャーな臨床の問題は、胃腸の、尿の、そして子宮の出血でした;hemarthrosesは、まれでした。そのコンディションは、年齢によって改善されました。指定`体質性栓球機能異常症'を毛状のthrombometerを使うWillebrand、及び、Jurgens ( 1933年 ) 出身の後で提案しました、アレクサンダー、及び、Goldstein ( 1953年 ) は、この異常において低い抗血友病グロブリン ( AHG ;第8因子 ) を発見しました。それ以降、そのコンディションは、`血管性血友病'として知られるようになりました、In、今後10年間、主な発生は、それらのデモンストレーションでした、その ( 1 ) 、その血小板は、本質的に正常である、しかし、第8因子不足のために接着性を減少させ、そして、古典的血友病の人からの ( 2 ) 血漿は、訂正するでしょう、血管性の欠陥と、第8因子不足の両方。それが同型接合体と、異型接合体の両方を含むように思われた家族において、Willebrand遺伝子、バロウ等出身の。( 1965 ) 発見されて、その血友病の血漿が同型接合体と同様に異型接合体におけるAHGの約8倍大きい合成に帰着しました。それらは、個別の遺伝的コントロールの下にあるAHGの2サブユニットの存在を提案するとしてこれを解釈しました。いくらかの観測 ( 角等、1963年; Biggs、及び、マシューズ、1963年 ) は、フォン・ビレブランド病においてAHG欠陥の性質に関係があります。( 1 ) 血友病Aを持つ患者からの血は、フォン・ビレブランド病において凝固欠陥を訂正するでしょう。( 2 ) その正反対は、真実ではありません。フォン・ビレブランド病の患者からの血は、フォン・ビレブランド病における血友病A. ( 3 ) The出血傾向における凝固欠陥がちょうど正常な血によって訂正される、と訂正しないでしょう。( 4 ) 、血友病A血の投与の後で、に、Willebrand患者出身の、レベルのAHGリーチの前に数時間の遅延があります、正常な。これらの観測は、次のスキーマと一致しています:少なくとも2つの生化学のステップは、AHGの合成に関連しています。最初のステップは、常染色体の座のコントロールの下で血小板接着性によって、それ故、血管性の完全性によって関係するヴォン・ヴィレブランド因子を生じさせます。ヴォン・ヴィレブランド因子は、第2のステップ ( X染色体コントロールの下にある、そして、AHGに帰着する ) のための同じく基質です。前述のスキーマは、1チェーンの生化学のプロセス、各下の個別の遺伝的コントロールを示唆します――多くの場合が今示された系のタイプ。
毛細管拡張症、及び、フォン・ビレブランド病は、Quick ( 1967年 ) によって報告された母、及び、娘において発生しました。腸の管の血管異形成は、動脈造影法によって論証でき、手術で明白ないくらかの場合に示されました ( ラムジー等、1976年 ) 。診断の基準の難しい話題は、ウェイス ( 1968年 ) によって再検討されました。全身性エリテマトーデスを持つ患者におけるフォン・ビレブランド病の擬表現型は、Simone等によって報告されました。( 1968 ) 。獲得されたフォン・ビレブランド病には、自己免疫ベース、ヴォン・ヴィレブランド因子 ( Wautier等、1976年 ) を合成する内皮細胞である免疫学のダメージのターゲットがあるかもしれません。長く胃腸の血管異形成からの大動脈弁狭窄症、及び、出血の間の関連は、認識されました。しかし、輪に関する説明は、発見されませんでした。著しく、大動脈弁置換術は、腸切除よりむしろ出血を訂正します。Warkentin等。( 1992 ) 指摘されて、その大動脈弁狭窄症は、弁置換術によって訂正される獲得されたフォン・ビレブランド病タイプIIAによって複雑であるかもしれません。Warkentin等。( 1992 ) 仮説を立てられて、その獲得されたVWDがその輪です。それらは、大動脈弁狭窄症の患者において狭窄する大動脈弁を流れる血に加速された血小板/VWF相互作用の結果最も大きなVWF多量体の加速されたクリアランスがあることを提案しました。以前に報告されたが、ケースは、タイプが私、または、タイプIIAフォン・ビレブランド病、Chey等ことを示しました。( 1992 ) タイプIIBと共同して胃の血管異形成を示しました。鋭く行われ、そして、長期のエストロゲン補充療法/プロゲステロン療法を従えていた内視鏡的電気メスは、11ヶ月の追跡調査の間に出血することの再発なしを伴いました。Lavabre-Bertrand等。( 1994 ) VWD、及び、生命にかかわる消化力のある出血を持つ59歳の人における観測に基づく消化力のある血管異形成の出血のためにエストロゲン‐プロゲステロン療法の有用性を確証しました。

フォン・ビレブランド病のための同型接合体は、観察されました ( Veltkamp、及び、バンティルブルフ、1973年 ) 。フォン・ビレブランド病のフォームを持つ3人の患者において、Gralnick、及び、Coller ( 1976年 ) は、第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子蛋白質が正常な量に存在するということが分かり、そして、正常な、凝固促進性、そして、抗原活動を持ちました。しかしながら、その蛋白質は、炭水化物と、ヴォン・ヴィレブランド因子活動の両方が欠けていました。この糖タンパク質の炭水化物部分は、血小板、または、血血管壁或いはそのいずれもとの相互作用に不可欠であるように思われます。

第8因子複合体は、100万を超過した分子量によって2つの成分を持っています:( 1 ) 免疫学的に人間の抗体によって示されたVIII C-Agと共に凝固促進性活動によって示されたVIII Cは、293,000の分子量を持っています。それは、X染色体・連関性の遺伝子によって決定されます。( 2 ) VIII R ( 時間、そして、リストセチン集合から血小板を抜きとることに関連しているヴォン・ヴィレブランド因子 ) は、免疫学的に非相同の抗体を用いて示されたVIII R-Agと共に220,000の基礎的な分子量を持っています。VIII Rの重合は、第8因子複合体 ( レビン、1979年 ) の高い分子量という結果を生みます。VIII Rは、常染色体遺伝子によってコード化されます。第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子のための次の用語は、Ruggeri等によって推薦されました。( 1980 ) :

第8因子の凝固促進性の活動 ( VIII:C ) :第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子の血餅‐促進する活動;それは、厳しい血友病Aにない、しかし、正常である、もしくは、ヴォン・ヴィレブランド病において減少しました。

リストセチン補因子 ( VIIIR:RCo ) :リストセチンによって誘発された血小板凝集をサポートする第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子の特質;それは、欠けている、もしくは、ほとんどの場合減少します ( ヴォン・ヴィレブランド病のうちで ) しかし、血友病Aにおいて正常な。

第8因子‐関連の抗原 ( VIII:Ag ) :第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子の抗原表現は、非相同の抗体によって検出されます。それは、通常減少する、または、ヴォン・ヴィレブランド病にないです ( しかし正常であるかもしれない ) 、しかし、血友病Aにおいて正常です。

第8因子‐ヴォン・ヴィレブランド因子:現在第8因子 ( 凝固促進性の活動 ) 、及び、ヴォン・ヴィレブランド因子 ( リストセチン‐補因子活動、及び、第8因子‐関連の抗原 ) の複合体から成ると考えられています。

Nachman等。( 1980 ) 私、及び、変異株がタイプする古典的なタイプにおいて第8因子抗原分子を研究しました、IIA。2‐寸法のペプチドマップは、相互にそしてまた正常な第8因子に`著しく類似していました'。このように、フォン・ビレブランド病において観察された差異は、おそらく質的に異常な分子が原因であるの、ではなく、むしろ、`正常な第8因子抗原分子の代謝における量的なシフト'に対するものです、Type Iは、VIII:C、VIII:A、及び、VIII:VWFにおける一致した減少と通常結合しています。タイプIIAは、VIII:VWFにおける不均衡の減少を示します。タイプIIBは、IIA ( 同じく現れる ) をタイプするのと同じ交差した免疫電気泳動に関する異常なパターンが標準 ( Ruggeri等、1980年 ) と比較するとリストセチンによって誘発された血小板凝集を高めたことを示します。

Pickering等。( 1981 ) フォン・ビレブランド病の15人の患者 ( 60% ) の9、及び、30性‐、及び、年齢にマッチされた健全なコントロール ( 13.3% ) の4で僧帽弁逸脱症を発見しました。それらは、フォン・ビレブランド病が`結合組織の相続できる異常と類似するmesenchymalな異形成'であることを提案しました、The欠陥は、ヴォン・ヴィレブランド因子にあります、他の場合は第8因子‐関連の蛋白質 ( VIIIR ) として知られています。それは、大きな糖タンパク質、第8因子複合体の主要コンポーネントです。それは、850,000、及び、2000万ダルトンの間に分子のウエイトを持つ多量体の人口として血漿を循環します。その蛋白質は、内皮細胞によって合成され、そして、第8因子‐関連の抗原 ( VIIIR:Ag ) としてのimmunoassaysで測定され得ます。止血において、VIIIRは、おそらく血管壁、及び、血小板の間に架橋している機能に貢献します;それは、それらの内皮細胞裏うちを失った動脈に拘束力があり、そして、血小板は、このVIIIR‐塗布面に付着します。第8因子凝固剤活動 ( VIII:C ) 、抗血友病因子は、X染色体によってコード化された個別の更に小さな糖タンパク質の特質です。その疾患は、血漿におけるVIIIRによるVIII:Cの安定化、または、VIII:C合成、または、分泌の調節におけるVIIIRの役割を反映するかもしれません。Kernoff等。( 1981 ) 血小板粘着における欠陥がアテローム性動脈硬化症プロセスを妨害しないことを提案するフォン・ビレブランド病の年配の人において広いアテローム性動脈硬化症を構築します。

ゴールディン等。( 1980 ) グルタミン酸塩‐ピルビン酸塩トランスアミナーゼ ( GPT1 ; 138200 ) ( VWD座を染色体16に置くであろう ) によって連鎖のヒントを報告しました。Verp等。しかしながら、 ( 1982 ) 連鎖に関する証拠をGPT1に構築しません。ギンスバーグ等。( 1985 ) Kaposi肉腫の生検標本において標準サイズのVWF伝令RNAであると考えられて、腫瘍が内皮細胞起源であろうと考えました。2つの他の集団は、VWF ( リンチを加える、等、1985年;サドラー等、1985年 ) のために遺伝子をクローン化しました。リンチを加える、等。( 1986 ) 表明されて、その4つの個別の集団が人間の内皮細胞相補的DNA図書館からVWF‐特効性のクローンの単離を報告しました。Verweij等。( 1985 ) VWFのために遺伝子をクローン化しました、そして、それを人間の‐齧歯類雑種細胞の委員団と共に相補的DNAプローブを使う染色体12に割り当てました。遺伝子の相補的DNAクローンを使う体細胞雑種形成、及び、in situハイブリダイゼーションによって、ギンスバーグ等。( 1985 ) VWF遺伝子を12pter-p12に割り当てました。研究された2人の患者において、遺伝子の全体の変化は、発見されませんでした。Shelton-Inloes等。( 1987 ) 遺伝子の局在を染色体12に確認しました、そして、染色体22上で相同の配列を確認しました。VWF遺伝子は、12p13.3 ( NIH/CEPH Collaborative Mapping Group、1992年 ) 上の最も未梢に地図を作られた遺伝子です。バロウ等。( 1993 ) 人間において12p13へのneurotrophin-3 ( NTF3 ; 162660 ) 、及び、ヴォン・ヴィレブランド因子地図のために座をそれに示しました、そして、密接にマウス染色体6上で連結されます。

フォン・ビレブランド病の遺伝的分類は、混乱します。ヨーロッパのThrombosis Research Organizationの作業班によって開発された分類は、Zimmerman、及び、Ruggeri ( 1983年 ) によって行われました。それは、第8因子‐関連の抗原多量体のレベル、及び、パターンに基づいていました。タイプIは、低いレベルの全ての多量体を持っており、そして、遺伝学上優性、そして退行のタイプに細分化されます。スカンジナビアにおいてまれなタイプIIは、主としてVIIIR:Ag多量体の異常なパターンが特色です。タイプIIIは、別の厳しい変異株です。Nyman等。( 1981 ) 元来報告された家系を徹底的に追跡しました、Willebrand ( 1926年 ) 出身の。Holmberg等。( 1983 ) フォン・ビレブランド病のタイプを再調査しました。タイプにおいて、私、因子VIII/ヴォン・ヴィレブランド因子の量的な減少があります。しかし、その蛋白質は、質的に正常である ( Ruggeri、及び、Zimmerman、1980年; Ruggeri等、1980年 ) のように思われます。最も厳しい減少は、同型接合体において見られます。タイプIIB ( ロンバルディ等、1981年 ) と同様に、タイプIIは、主として大きな多量体を形成する減少した能力として、タイプIIA、及び、IIC ( Ruggeri等、1982年 ) と同様に、もしくは、血漿からの大きな多量体除去のレートの増加として表された因子VIII/ヴォン・ヴィレブランド因子の質的な異常が特色です。第8因子に対する非常に使われた代替は、フォン・ビレブランド病の処置に集中します、与えられたとき、血漿に因子水準VIII/ヴォン・ヴィレブランド因子を上げるバソプレッシンアナログデスモプレシン酢酸 ( 1-desamino-8-D-arginineバソプレッシン; dDAVP ) です、in vivo。Holmberg等。( 1983 ) 示されて、そのdDAVPが疾患のタイプIIBに禁忌されます。なぜなら、それは、血小板‐集める特質を持つ異常な因子VIII/ヴォン・ヴィレブランド因子のリリースによってそのような患者において血小板減少症を生み出しますからだ。ホール等。( 1987 ) 示された3単クローン抗体は、従来のハイブリドーマ技術によってヴォン・ヴィレブランド因子抗原に対して生産しました。これらの抗体は、第8因子リストセチン補因子活動を抑制しました。しかし、第8因子凝固剤活動を抑制しませんでした。ホール等。( 1987 ) それらの抗体がタイプを区別するのに有益であったということが分かりました、私、及び、II。desmopressinが効果がないかもしれない、もしくは、タイプII VWDと共に扱っている患者を他の事はもちろん禁忌したので、その分化は、明白な臨床の重要性があります。ヴォン・ヴィレブランド因子は、因子VIIICのための保因者そしてまた血小板‐血管壁相互作用のメジャーな調停者として役立ちます。VWFは、内皮細胞伝令RNAの約0.3%を占め、そして、調査された ( ギンスバーグ等、1985年 ) 他の正常な組織にundetectableでした。( それは、巨核球によって同じく作られます。 )

フォン・ビレブランド病の困惑させる疾病分類学、`凝固の地中海貧血'は、分子の遺伝学研究に屈服するべきです。いくらかのフォームは、12p上のそれから分離した部位によってコントロールされたVWF先駆物質の処理、及び、分泌における突然変異によって引き起こされるかもしれません、そして、なぜなら、VWF遺伝子は、多くの対立遺伝子の異質性の十分な余地があるほど大きいですからだ。Gralnick等。( 1985 ) カルシウム‐依存の蛋白質分解酵素のタイプIIAフォン・ビレブランド病抑制においてそれであると考えられて、in vitroが異常なmultimericな構造の修正に帰着しました。これは、この異常において合成された異常なVWF蛋白質がたんぱく分解性の分解、疾患の形質発現において重要な役割を果たすかもしれないプロセスに感染しやすいことを提案しました。血小板による反応性の増加に帰着するヴォン・ヴィレブランド因子分子の変化は、血小板減少症 ( いくらかのフォーム ( Saba等、1985年 ) において慢性的であるかもしれない、もしくは、1-desamino-8-D-arginineバソプレッシン ( dDAVP ) の投与によって凝結した ) を含むタイプIIBフォン・ビレブランド病の特性のベース、循環しているレベルの内因性のVWFを増加する薬剤であるように思われます。タイプIIB Tampaを持つ家族において、Saba等。( 1985 ) 慢性的血小板減少症であると考えられて、活発な血小板において、形成、及び、自生の血小板凝集in vitroを集めます。確認された4つの冒された家族メンバーは、人、及び、2人の息子、及び、2人の異なる妻のそばの娘でした。ミラー等。( 1986 ) VWDと、血友病A. Thisの両方を持つ確かめられた、そして、考え抜かれた5人の家族は、VWDがいくぶん頻繁な異常であることをそれらに提案しました。それらは、異型接合体の頻度として1.4%を提案しました。2.5 〜 5.0%の頻度は、スウェーデン ( ボーイ、1984年 ) のVWD異型接合体のために見積られました。VWDにおいて、2の明白な血しょうタンパク質は、欠けています;大きなmultimericなVWF ( 内皮性のダメージの後に続く内皮下層への、そして、Willebrand抗原II ( 未知関数 ( フェイ等、1986年 ) である ) 出身の血小板粘着を媒介する ) 。2つの蛋白質は、内皮細胞、及び、巨核球によって作られた先駆物質に一般のバイオ‐合成の起源を持っています。ボーイ等。( 1986 ) それであると報告されて、厳しいVWDを持つ豚における骨髄移植が出血する問題の部分的修正のみ引き起こしました。それらは、それを終えました、プラスマの区画は、`血小板、及び、巨核球からのVWFによってほんの最小的に補充されます、Both内皮細胞、及び、巨核球は、VWFを合成します。

Bonthron等。( 1986 ) pre-pro-von Willebrand因子相補的DNAのヌクレオチド配列を提示しました。VWFを生産する内皮細胞において、その因子は、いわゆるWeibel-Paladeボディに蓄えられます。Sporn等。( 1987 ) これらのボディから解放された因子が細胞外基質に特にむさぼるように拘束力があるということが分かりました。ワーグナー等。VWFプロ‐ポリペプチドがこれらの貯蔵顆粒の形成にとって必要であることを ( 1991 ) 示しました。Shelton-Inloes等。( 1987 ) alloantibodiesの発生、及び、VWDにおける遺伝的病巣の性質の間の相互関係を構築します。VWFへのAlloantibodiesは、厳しいタイプIII疾患においてのみ示されました。Shelton-Inloes等。厳しい退行のVWD ( タイプIII ; 277480 ) を持つ ( 1987 ) の考え抜かれた19人の患者、及び、VWF相補的DNAの十分な9 kbを包囲する調査によるサザンブロットによる常染色体の優性のVWD ( タイプします、私 ) を持つ19人の患者。2人のおそらく無関係の患者は、VWF遺伝子の中に大きな欠失を持つと示されました。双方共が、タイプIII疾患を持っており、そして、それらの間の唯一の患者が研究した ( VWFに抑制性のalloantibodiesを持った ) ことでした。欠失の範囲は、少なくともVWF相補的DNAの3‐首位のエンドの7.4 kbと一致する、2人の患者において類似していました。各患者における欠失は、110 kbを越えると算定されました。Zimmerman、及び、Ruggeri ( 1987年 ) は、7つのタイプのフォン・ビレブランド病を確認しました:タイプ、私、IIA、IIB、IIC、IID、IIE、及び、III。タイプIIC、及び、IIIは、後退します ( 277480を見る ) 。おそらく、優性、そして退行のフォームは、同じ遺伝子における異なる突然変異が原因です。Wylie等。( 1988 ) 重大な出血する異常によってVWDの新しい変異株の臨床の特徴について述べました、しかし、皮膚の出血する時間、PTTK、因子VIIIc、及び、標準の集中におけるリストセチンを持つ血小板凝集を含む正常な実験室での試験。検査室を区別して、この変異株の特徴は、以下です。低い集中におけるリストセチンへの増加した血小板感受性、及び、減少した量におけるではあるが全ての血漿VWF多量体の存在。Wylieの患者等に加えて。( 1988 ) 、2つの他のもの、そのような患者は、描写されました ( ウェイス、及び、Sussman、1985年; Holmberg等、1986年 ) 。一連のオーバーラップしているコスミッドゲノミッククローンの研究から、コリンズ等。( 1987 ) 転写イニシエーション部位、プロモーター領域の部分、及び、翻訳終止コドンを確認しました。それらの証拠は、単相ゲノムにおいてシングルのVWF遺伝子の存在をサポートしました。Mannucci等。( 1988 ) 常染色体の優性のVWDを持つ2の個別の家系からの10人の患者のある血漿がlarger-than-normal VWF多量体を含んだということが分かりました。これらは、著しくVWF‐含まれる小室 ( 内皮細胞、及び、巨核球 ) で、そして、desmopressinの投与後の正常な個人の血漿、抗利尿ホルモンの合成の誘導体において発見されたそれらと類似していました。それらの患者は、非常に低いレベルの穏やかな出血傾向とのみ対称的である血漿VWFを持っていました。VWDの変異株は、2人の家族が発した北のイタリアに行政区のための`ビチェンツァ'フォームと言われました。Randi等。( 1993 ) VWF遺伝子、及び、ビチェンツァ形質の間で遺伝的連鎖を示しました。それらは、ビチェンツァ変異株が異常なVWF分子 ( 正常なVWFよりより小さい程度まで処理される ) に帰着するVWF対立遺伝子のうちの1つにおける突然変異が原因であることを示すとして結果を解釈しました。

Ngo等。( 1988 ) undetectableな、もしくは、跡量の血漿、及び、組織ストアにおけるVWFが特色である重いフォン・ビレブランド病の6人の家族からの10人の冒された人からgenomicなDNAを研究しました。1人の家族は、4発端者においてVWF遺伝子の完全な同型接合の欠失を示しました。遺伝子量分析は、異型接合欠失と一致していました ( 無症候性の親のうちでそしてまた4無症候性の同胞において ) 。第2の家族は、発端者に、そして、1人の無症候性の親にVWF遺伝子の完全な異型接合欠失を持っていました ( 異なるタイプの遺伝的異常がもう一方の親から遺伝したことを提案して ) 。このように、その患者は、VWF表現に影響を及ぼす相互に作用している遺伝的異常の遺伝的化合物であるように思われました。他の家族において、遺伝子欠失は、検出されないでしょう。Alloantibodiesは、同型接合の欠失によって家系においてのみ発展しました。Verweij等。( 1988 ) フォン・ビレブランド病における突然変異がIIAをタイプすることを論証するための中古のRFLPsは、ヴォン・ヴィレブランド因子のための遺伝子にあります。

その疾患は、豚 ( Fass等、1979年 ) における常染色体の劣性遺伝形質です。Bahou等。( 1988 ) 豚の形のVWDと共に豚の家族を研究しました。豚のVWF遺伝子の中に横たわるRFLPを使って、それらは、疾患によってタイトな連鎖を示しました:交叉なしのlodスコア= 5.3。

Mancuso等。( 1989 ) VWF遺伝子が長く約178 kbであり、そして、52のエクソンを含むと結論を下しました。それらのエクソンは、40から長さにおける1379 bp、及び、97 bpから約19.9 kbまでのイントロンまで変化します。シグナルペプチド、及び、プロ‐ペプチド ( Willebrand抗原II出身の ) は、約80 DNAのkbにおける17のエクソンによってコード化されます、一方、ヴォン・ヴィレブランド因子の成熟したサブユニット、及び、領域をコード化しない3‐全盛期は、遺伝子の残りにおける35のエクソンによってコード化されます。14 Alu反復、及び、イントロン40における約670 bpの多形TCTAシンプルな反復を含めて、いくつかの反復配列は、確認されました。相同の領域をコード化する遺伝子の領域は、同様の構造を持ちます ( 遺伝子区分重複によってそれらの起源のモデルをサポートして ) 。VWDの分子の研究は、VWF遺伝子の大きなサイズ、及び、忍耐強いVWF伝令RNAの容易に利用可能なソースの欠如によって邪魔されました。ギンスバーグ等。( 1989 ) 増幅するためのPCR、及び、末梢血血小板からの配列VWF伝令RNAの適応を使いました。Bernardi等。( 1990 ) コドン1147からフォン・ビレブランド病の患者におけるVWF遺伝子の1854までを少なくとも含むgenomicなDNAの欠失を建設します。重いタイプIIIフォン・ビレブランド病のケースにおいて、Peake等。( 1990 ) エクソン42を含んだ2,320 bpの欠失を建設します;新奇な182-bp挿入は、breakpointsの間で発見されました。この挿入は、患者のDNAにおけるそしてまた彼の保因者親類におけるPCR増幅によって検出されました。穏やかな血友病Aを持つ、もしくは、血友病Aの保因者であると以前に間違った‐診断された患者において、Mazurier等。実際その欠陥がヴォン・ヴィレブランド因子 ( 第8因子を縛るために、失望させられた突然変異のために ) にあることを ( 1990 ) 示しました。第8因子の不足は、第8因子凝固剤活動がほとんどないVWF濃縮物の注入によって訂正されるでしょう。この処置は、第8因子そのものの注入より効果的でした。臨床の発現は、常染色体の劣性遺伝形質として作用しました。は、この常染色体の退行の形の血友病A. Threeの分子の欠陥がいわゆるVWFノルマンディーのベースであると確認されたので、診療所にそしてまた検査室に仮面舞踏会に出るフォン・ビレブランド病をMazurier ( 1992年 ) 再検討しました:thr28-to-met ( 193400.0011 ) 、arg53-to-trp ( 193400.0012 ) 、及び、arg91-to-gln ( 193400.0013 ) 。

Mancuso等。( 1991 ) 22q11-q13上の部分的に処理されない偽遺伝子が長く29 kbに21であり、そして、エクソン23 〜 VWF遺伝子の34と一致すると報告しました。その偽遺伝子が機能的写しを産出し得ないことを提案して、それらは、スプライス部位、及び、ナンセンス突然変異を発見しました。in situハイブリダイゼーション実験によって、オン中期は、フィラデルフィア染色体‐陽性の慢性骨髄性白血病 ( 151410 ) 患者、Patracchini et alから広がります。( 1992 ) その偽遺伝子がbreakpoint集まり領域への設置されたcentromericであるということが分かりました。タイプIIB、及び、タイプにおいて、私、フォン・ビレブランド病家族、Eikenboom等。( 1994 ) 領域を縛る糖タンパク質IbのためにVWF遺伝子暗号づけの領域を研究しました。この配列が同じく非常に相同の偽遺伝子に存在するので、それらは、内皮細胞、または、血小板から分離されたRNAから作られた相補的DNAと同様に、genomicなDNAを研究しました。双方の家族において、それらは、ヴォン・ヴィレブランド因子偽遺伝子と同じである配列に帰着するエクソン28の5‐首位のエンド ( 帰着する ) において多発性の連続したヌクレオチド代用を検出しました。これらの代用は、相補的DNA ( それらが活性の遺伝子に存在することを証明した ) において同じく発見されました。偽遺伝子の配列の一部を正確に反映する多発性の隣接の代用の発生は、順次的な1つの突然変異‐的出来事と調和させにくいです。Eikenboom等。( 1994 ) 従って、仮説を立てられて、それぞれこれらの多発性の代用のそれが遺伝子、及び、偽遺伝子の間の1つのrecombinationalな出来事から生じました。これは、染色体12、及び、22を包含する染色体間遺伝子変換を表します。染色体内遺伝子変換は、同じ染色体上の遺伝子の間の情報の非相互の移動です。それは、胎児のグロビン遺伝子のために詳細に示されました ( HBG1 ; 142200を見る ) 。遺伝子変換は、いくらかの遺伝子障害における突然変異‐的な機構として同じく提案されました、<例>、ステロイド21‐水酸化酵素不足 ( CYP21B ; 201910を見る ) 、そして、Gaucher疾患 ( 230800 ) 。

マレー等。( 1991 ) 7の誠実な同胞に役立ったのと同じVWF遺伝子 ( 多形によって示されているように、すなわち、ハプロタイプ ) を彼から継承した2の冒された同胞の父において生殖腺のモザイク現象に関する証拠を構築します。

サドラー、及び、ギンスバーグ ( 1993年 ) は、VWF遺伝子、及び、偽遺伝子における多形のデータベースについて報告しました;ギンスバーグ、及び、サドラー ( 1993年 ) は、点突然変異、挿入、及び、欠失のデータベースについて報告しました。

連鎖不平衡マッピングは、1 cM未満 ( 系統の中で組換え体個人に気付くのに必要とされる有益な減数分裂の数が非常に高い ) のgenomicな地域で有益であるかもしれません。染色体散歩を開始し、そして、実験をクローン化する前に候補者疾患遺伝子のためにターゲットエリアを洗練するためのそのユーティリティは、連鎖不平衡、及び、物理的距離の間の関係の理解に基づいています。この問題に取り組むために、ワトキンス等。( 1994 ) Willebrand家族出身の60 CEPH、及び、12におけるVWF遺伝子の144‐kb地域で連鎖不平衡の特性を示しました。その分析は、一般的な傾向 ( 連鎖不平衡がcentromericな地域でよりtelomericな地域で物理的距離によって更に急速に消散する ) を明らかにしました。この傾向は、末端小粒の近くで更に高い再結合係数と一致しています。

Ruggeri ( 1997年 ) は、血管性の生物学において細胞粘着に関するシリーズの中のVWFを再検討し、そして、機会を捕らえて止血、及び、血栓症において血小板機能の理解を再検討しました。

VWD、最も一般の変異株 ( 60 〜ケースの80% ) が含むIをタイプします、VWFの部分的な量的な不足、そして、しばしば診断しにくいです。有意の連鎖は、VWFサブ‐タイプIIA、IIB、及び、IIIのために報告され、そして、これらの質的な変異株を引き起こす異なる突然変異のかなりの数は、求められました。タイプのためのデータ、私、部分的な量的な変異株、あまり首尾一貫していませんでした。私が観察されたタイプを持ついくらかの小家族は、VWF座 ( カミング等、1992年; Inbal等、1992年 ) の多形標識によって共同で分かれます、一方、欠けている、タイプの間の関連のうちで、私、VWF遺伝子の表現型、及び、遺伝子内の標識は、人口研究 ( Castaman等、1999年 ) からの家族において報告されました。スペインの研究において、Casana等。( 2001 ) の一定の、もしくは、可能なタイプによって12人の家族の連鎖解析を行いました、私、VWD。私が持った古典的なタイプを持つ1人の家族、高いlodスコア ( シータ= 0.00の最大のlod = 5.28 ) 。4人の家族、に関して、十分に、貫通刺胞疾患は、トータルのlodスコアを持っていました ( 10.68のうちで ) 。2人の家族において、連鎖は、拒絶され、そして、3人の家族は、連鎖の確証を示しませんでした。

血漿VWFレベルは、甲状腺ホルモン、エストロゲン、または、ストレスのような遺伝的、そして環境上の因子によって修正されるかもしれません。ベストに特徴付けられた遺伝的修飾要因は、ABO血液型です。それは、遺伝的影響 ( ニコルス、及び、ギンスバーグ、1997年 ) の約30%を占めます。同じくNituWhalley等を見ます。( 2000 ) ABO血液型の影響に関係して、1 VWDをタイプします。Casana等の研究において。( 2001 ) 、血液型Oを持つ患者の数は、遺伝子の変数表現を持つ更に穏やかな不足集団において有意であると見なされました、すなわち、血液型は、完全な表現率を持つ家族において無関係であるかもしれません、しかし、穏やかな表現型、及び、不完全浸透を持つ場合の因子でしょう。遺伝的修飾要因に影響を及ぼす突然変異は、同じくタイプを引き起こすでしょう、私、VWF遺伝子 ( 連鎖がなかった家族のためにそのケースであろう ) の突然変異がない時のさえものVWDは、通用しました ( Casana等によって ) 。( 2001 ) 。マウスにおいて確認されたヴォン・ヴィレブランド因子 ( MVWF ; 601628 ) の修飾要因の討論を見ます。




動物モデル
フォン・ビレブランド病は、いくつかのほ乳類の種において確認されました。スィーニー等。( 1990 ) 人間のタイプのマウスモデルを示しました、私、VWD。冒されたマウスは、長期の出血する時間、正常なVWF多量体分布、常染色体の優性遺伝、及び、比例して減少した血漿VWF抗原、リストセチン補因子、及び、第8因子活動を示しました。遺伝的連鎖解析は、マウスのVWDがマウスのVWF遺伝子と異なる新奇な遺伝子座の欠陥によって引き起こされることを示しました。Mohlke等。( 1996 ) 主働遺伝子を局限することによるこれらの研究を提供されて、元来生まれつきのマウス緊張においてVWF細胞を修正することは、スィーニー等によって研究しました。( 1990 ) 。VWFレベルにおいてトータルの変異株の63%を占める新奇な座は、末梢のマウス染色体11にマップされました。それは、染色体6上でマウスのVwf座と異なる。それらは、この座Mvwfを` VWFの修飾要因'に指定しました、研究された ( RIIIS/J ) 原株の低いVWF表現型を説明するAシングルの優性遺伝子は、示されました ( いくらかの他の緊張を持つクロスにおいて ) 。遺伝のパターンは、VWF生合成、または、処理の唯一の成分においてgain-of-function突然変異を示唆しました。Mohlke等。( 1996 ) Mvwf ( 601628 ) の人間の同族体の特徴付けがタイプ1 VWDケースのサブセットのために関連を持っているかもしれず、そして、表現率を修正する重要な遺伝因子、及び、VWF座の突然変異の表現を定義するかもしれないと論評しました。
デニス等。( 1998 ) 遺伝子ターゲットにすることを使うことによってフォン・ビレブランド病のマウスモデルを生み出しました。VWF‐欠陥のあるマウスは、誕生で正常であるように思われました;それらは、実用的であった、そして稔性のでした。ヴォン・ヴィレブランド因子のいずれも、また、また、VWF-propolypeptide ( Willebrand抗原II出身の ) は、血漿、血小板、または、同型接合の突然変異体マウスの内皮細胞に検出可能ではありませんでした。突然変異体マウスは、欠陥を新生児の約10%における高く延ばされた出血する時、及び、自生の出血する出来事を持つ止血に示しました。人間の疾患と同様に、これらのマウスにおける第8因子レベルは、ヴォン・ヴィレブランド因子によって供給された保護の欠如の結果強く減少しました。突然変異体マウスにおける欠陥のある血栓症は、血管性の損傷のin vivoモデルにおいて同じく明白でした。このモデルにおいて、具体化された隔膜は、塩化第二鉄によって超‐溶かされ、そして、fluorescently分類された血小板の蓄積は、脈管内の顕微鏡検査によって観察されました。デニス等。( 1998 ) それであると判断されて、これらのマウスが重い人間のフォン・ビレブランド病を非常に密接にまねます。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001フォン・ビレブランド病、タイプIIA [ VWF、ILE865THR ]
VWFエクソン28のPCR、及び、DNA塩基配列分析によって、Iannuzzi等。( 1991 ) イソロイシン‐865のためのトレオニンの代用に帰着する1つのT-to-C推移を確認しました。2つの他の以前に確認された突然変異 ( タイプIIAフォン・ビレブランド病に帰着する ) に隣接するとすぐに、その代用は、位置していました。
.0002フォン・ビレブランド病、タイプIIA [ VWF、ARG834TRP ]
ギンスバーグ等。( 1989 ) この突然変異を確認しました。
.0003フォン・ビレブランド病、タイプIIA [ VWF、VAL844ASP ]
ギンスバーグ等。( 1989 ) この突然変異を確認しました。arg834-to-trp ( 193400.0002 ) 、val844-to-asp、及び、ile865-to-thr ( 193400.0001 ) 突然変異は、配列をコード化する2,813‐アミノ酸VWFの真中の‐部分における32‐アミノ酸区分の中に位置しています。タイプIIAフォン・ビレブランド病は、正常な、もしくは、ほんの適度に減少したレベルのヴォン・ヴィレブランド因子、大きな、そして中間のVWF多量体の欠如、及び、176-kD VWFのたんぱく分解性の破片の血漿レベルの増加による増加したVWFタンパク質の加水分解が特色です。たんぱく分解性の‐卵割部位がtyr842、及び、met843 ( デント等、1990年 ) の間に位置していることは、顕著です。
.0004フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、TRP550CYS ]
Kyrleによってレポートにおけるケース7であると確認された患者等において。( 1988 ) 、タイプIIBフォン・ビレブランド病、ウェア等の診断と一致している検査所見によって。( 1991 ) トリプトファン‐550のためにシステインの代用を構築します。この突然変異は、糖タンパク質Ib-IXレセプター複合体への束縛に関連している残基449 〜 728を含む分子の領域に位置しています。この相互作用は、循環しているVWF、及び、血小板の間で発生しないように、生理学的に調整されます、ほんの ( むしろ ) 、血管性の損傷の部位でのみ。しかしながら、タイプIIBフォン・ビレブランド病において発見された異常なVWFは、GP Ibのために特徴的に増加した親和性を持っており、そして、循環している血小板に拘束力があります。
.0005フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、ARG543TRP ]
Randi等。タイプIIBフォン・ビレブランド病の7人の無関係の家族からの ( 1991 ) の考え抜かれた14人の患者。特効性のオリゴヌクレオチドプライマーは、血小板糖タンパク質Ib-IXの複合的なことと相互に作用する領域をコード化するVWFエクソン28の部分を増幅するために使われました。候補者ミスセンス変異は、DNA配列、対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチド雑種形成、及び、制限エンドヌクレアーゼ消化によって全ての14人の患者のために確認されました。これらの配列変化は、cys509、及び、cys695によって隣接する1つの二流化物ループの中の11‐アミノ酸区分において発生しました。これらの配列変化の全ては、CG 2‐ヌクレオチドの中でC-to-T推移を表しました。2人の無関係の家族からの6人の患者は、arg543-to-trp突然変異のために異型接合でした。4人の無関係の家族からの7人の患者は、arg545-to-cys突然変異 ( 193400.0006 ) のために異型接合でした。1人の患者は、val553-to-met突然変異 ( 193400.0007 ) のために異型接合でした。Cooney等。( 1991 ) 、同じく、これらの突然変異の3全てを確認しました、そして、4番目を見つけられます、――、gln ( 193400.0008 ) へのarg578。ドナー等。デンマーク、ドイツ、及び、スウェーデンからのタイプIIB VWDを持つ9人の無関係の家族からの ( 1992 ) の考え抜かれた20人の患者。5人の家族における15人の患者は、arg543-to-trp突然変異のために異型接合でした。5人の家族の2において、それは、de novo突然変異を表しました。他の家族のうちの1つにおいて、父。無症候性であるけれども。そして、運ばれた正常な検査室試験結果によって、異型接合フォームにおける突然変異。
.0006フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、ARG545CYS ]
193400.0005を見ます。それらの研究において確認されたarg545-to-cys突然変異のためのRFLPハプロタイプ背景の検査は、Randi等を許可しました。( 1991 ) それを突然変異であると判断することは、独立して3回発生しました;第4の患者は、新しい突然変異を表明しました。ドナー等。( 1991 ) この突然変異によって別の家族であると報告されます。デンマーク、ドイツ、及び、スウェーデンからのタイプIIB VWDを持つ9人の無関係の家族からの20人の患者の後の研究において、ドナー等。( 1992 ) 3人の家族における4人の冒された人において異型接合国家でarg545-to-cys突然変異を構築します。
.0007フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、VAL553MET ]
193400.0005を見ます。マレー等。( 1992 ) 、タイプIIBフォン・ビレブランド病の家族の多発性のメンバーにおいて同じくこの突然変異のに気付かれます。それらは、VWF多形分析 ( VWF遺伝子において始められた突然変異がphenotypicallyに正常な祖父から送った ) によって現れました。この個人からの精子の分析は、生殖系の約5%が突然変異体配列を含むことを示しました。
.0008フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、ARG578GLN ]
11人の無関係の家族からの14人の患者において、Cooney等。( 1991 ) 4つの突然変異の1を創設します:arg543-to-trp、arg545-to-cys、val553-to-met、及び、arg578-to-gln。配列多形の分析によって、それらは、arg543-to-trp突然変異が少なくとも2つの独立した突然変異‐的出来事として発生したことを示しました。変化の全ては、CG 2‐ヌクレオチドでC-to-T推移を表しました。
.0009フォン・ビレブランド病、タイプIIA [ VWF、SER850PRO ]
Randi等。ちょうど、タイプIIBを引き起こす突然変異の全てが血小板糖タンパク質の複合的なことと相互に作用する領域においてまとめられる時に、タイプIIAを引き起こす突然変異がA2領域においてまとめられることを ( 1991 ) 指摘しました。ser850-to-pro突然変異は、遺伝子のA2領域にあります。
.0010ヴォン・ヴィレブランド因子多形[ VWF、ARG636HIS ]
Cooney等。( 1991 ) VWF遺伝子のヌクレオチド4196で珍しい配列多形を構築します。G4196-to-A推移は、アルギニン‐636のためのヒスチジンの代用に通じました。対立遺伝子頻度は、約0.015であると見積られました。その変化が血小板糖タンパク質レセプター、及び、フォン・ビレブランド病タイプIIBにおける領域突然変異体に拘束力があることに関連している領域内にあったが、hematologicな異常は、変化と関連していませんでした。
.0011ヴォン・ヴィレブランド因子ノルマンディー1 [ VWF、THR28MET ]
血友病A、常染色体の劣性遺伝形質
ヴォン・ヴィレブランド因子のフォン・ビレブランド病ノルマンディー擬態血友病A. The突然変異体は、構造上、そして、機能的に正常であるように思われます。但し、それが血液凝固第8因子に拘束力がないということを除けばだが。この相互作用が循環における第8因子の正常な生存のために必要とされます;従って、それらの患者は、常染色体の、X染色体・連関性よりむしろ退行の遺伝を伴ってはいるが血友病Aを持つように思われます。Tuley等。( 1991 ) VWF分子の部位を縛る第8因子の中或いはその近くでthr28-to-met突然変異を示しました。一致する突然変異体組換え体分子は、正常な多量体を形成し、そして、正常なリストセチン補因子活動を持ちました。しかし、自然のVWFノルマンディーと同じ義務的な第8因子における欠陥を示しました。この突然変異の可能性は、厳密なX染色体・連関性の劣性遺伝の欠如による穏やかな血友病Aの場合に、そして ( 特に ) 、極端なX染色体不活性化に起因した低い第8因子レベルを持つ潜在的な女性の保因者において考慮されるべきです。
方法等。( 1993 ) 低いレベルの第8因子活動に対して忍耐強い女性を通じて確かめられた家族を報告しました。その患者は、双方の親に異型接合であったthr28-to-met突然変異のために同型接合のでした。

.0012ヴォン・ヴィレブランド因子ノルマンディー2 [ VWF、ARG53TRP ]
フォン・ビレブランド病のノルマンディータイプを持つ家族において、Gaucher等。( 1991 ) アルギニン‐53のためのトリプトファンの代用に帰着するC-to-T過渡期の間同型接合性を示しました。既知の親の近親婚がなかったが、双方の親は、ポルトガルの同じ村から発しました。2対立遺伝子は、イントロン40 VNTRの中で配列変化を示し、そして、arg53-to-trp突然変異が発生した後で、起こったでしょう。
.0013ヴォン・ヴィレブランド因子ノルマンディー3 [ VWF、ARG91GLN ]
フォン・ビレブランド病のノルマンディータイプを持つ患者において、Gaucher等。( 1991 ) 示されて、アルギニン‐91のためのグルタミンの代用に帰着したarg53-to-trp突然変異 ( 193400.0012 ) 、及び、別のC-to-T推移のために異型接合性を混合します。患者の親は、またいとこ、おそらく無関係である事実として関係がありました。全ての3人の家族は、この形のフォン・ビレブランド病のために劣性遺伝をサポートします。
.0014フォン・ビレブランド病、タイプI [ VWF、ARG854GLN ]
同じのためにほんの陰性の家族歴から血をとることの終生の病歴を持つ23歳の女性において、Peerlinck等。( 1992 ) 発見されて、1対立遺伝子上のVWFの推定上の第8因子‐義務的な領域、及び、非常に低いレベルの第2の対立遺伝子上の伝令RNA転写においてarg854-to-gln突然変異のための異型接合性を混合します。
.0015フォン・ビレブランド病、タイプIII [ VWF、ARG1659TER ]
タイプI、及び、IIIフォン・ビレブランド病には、VWFの量的な欠陥があります、一方、タイプIIには、質的な欠陥があります。タイプIIIを持つ患者は、undetectableなレベルのVWF抗原にちょうどその最低値を持っており、そして、最も厳しい形の疾患を表明します。Zhang等。( 1992 ) タイプIII患者が同型接合の、もしくは、複合した異型接合形のタイプを表明するという生化学の、そして、連鎖解析提案することからの証拠を引合いに出しました、私、異常。タイプIII疾患を持つ患者において、Zhang等。( 1992 ) シングルであると考えられて、エクソン28においてarg1659コドンにおける代用 ( TへのC ) の基礎を築きます。これは、停止コドン、及び、酵素のための新しい制限サイト ( DdeI ) に帰着しました。それらは、26 VWF患者 ( 52の染色体 ) 、及び、10人の正常な個人 ( 20の染色体 ) から分離されたgenomicなDNA上でPCR技術を使うこの領域を分析しました。分析された52の染色体のうちの4つは、突然変異を導きました。研究された26人の患者の間で、3は、突然変異を持っていました;1つは、同型接合のであり、そして、2は、異型接合でした。同型接合の患者の双方の親は、異型接合フォームに突然変異体対立遺伝子を持っていました。PCRを使うことは、制限酵素分析、及び、直接的配列、Zhang等によって後続しました。タイプIIIフォン・ビレブランド病の25人の患者からの ( 1992 ) の考え抜かれたgenomicなDNA。ナンセンス突然変異 ( CGA-to-TGA ) は、エクソン28、32 ( 193400.0016 ) 、及び、VWF遺伝子の全ての11 CGAアルギニンコドンをスクリーニングすることによる45 ( 193400.0017 ) で検出されました。2人の患者は、同型接合のであると考えられました、そして、突然変異のために異型接合5。親と、同型接合の患者のいくらかの親類の両方は、突然変異を持ちました。これらは、厳しい形のVWDと関連していた同型接合の点突然変異の最初に報告された例でした。3異型接合発端者において、親のうちの1つは、突然変異を持ち、そして、VWDに私が示したVWDタイプによって、もしくは、私が示したVWDタイプなしで親、及び、家族メンバーを含むI. Family研究をタイプさせました、タイプIIIを持つ3人の異型接合患者がそうであったそうである、妥協します、異型接合。21において、VWDを持つ7人の家族からの人は、タイプします、私、突然変異のための異型接合性は、示されました。arg1659-to-ter突然変異は、元来西のフィンランドから来た3人の家族において発見されました。
.0016フォン・ビレブランド病、タイプIII [ VWF、ARG1852TER ]
Zhang等。( 1992 ) タイプIII VWDを持つ患者における同型接合のフォームにおけるポジション1852のアルギニンコドンにおいてC-to-T推移を確認しました。これは、エクソン32突然変異でした。
.0017フォン・ビレブランド病、タイプIII [ VWF、ARG2635TER ]
厳しいタイプIII VWDを持つ患者からのgenomicなDNAにおいて、Zhang等。( 1992 ) ポジションR2635 ( Zhang等、1992年 ) のCGAアルギニンコドンにおいてC-to-T推移を確認しました。その患者は、この突然変異のために異型接合でした。しかし、彼が厳しい疾患を持っていたので、別のもののための複合した異型接合体、今までのところでは未確認の突然変異であると考えられていました。
.0018フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、GLY561SER ]
ハワード等。( 1984 ) 、そして、アンドルーズ等。( 1989 ) VWDタイプ ( この患者のタイプB.' The血漿と称されるIIがリストセチンによって誘発された束縛なし以外の正常なbotrocetinによって誘発された束縛を示した ) の変異株によって患者を描写しました、血小板糖タンパク質Ib。患者の血漿VWFは、多量体の十分なレンジを含みました。従って、タイプB変異株VWFは、gpIb血小板レセプター ( multimericな構造から独立しているように思われた ) との異常相互作用を示しました。Rabinowitz等。その患者が領域を縛るgpIbの中のgly561-to-ser代用に帰着したエクソン28にミスセンス変異のために異型接合であったことを論証するための ( 1992 ) のsequenc‐されたgenomicなDNA。一致する突然変異体組換え体蛋白質は、正常な多量体を形成しました。しかし、患者の血漿VWFと同じ機能的欠陥を示しました。
.0019フォン・ビレブランド病、タイプIIA [ VWF、CYS509ARG ]
タイプIIAフォン・ビレブランド病の患者において、Lavergne等。( 1992 ) 分子内の二流化物を除去したcys509-to-arg代用であると考えられて、橋がcys-509、及び、cys-695によって生じました。この橋は、血小板糖タンパク質Ib-IXと相互に作用するVWFの機能的な領域の立体配置の維持にとって重要です。アミノ酸置換は、ヌクレオチド3814のT-to-C推移の結果でした。
.0020フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、VAL551LEU ]
デンマーク、ドイツ、及び、スウェーデンからのタイプIIB VWDを持つ9人の無関係の家族からの20人の患者の1において、ドナー等。( 1992 ) de novo val551-to-leu突然変異のために異型接合性を構築します。タイプIIB VWDを持つ大部分の患者において、自生の血小板減少症は、少なくとも1時に記録されました。val551-to-leu代用を持つ患者、及び、arg543-to-trp ( 193400.0005 ) 代用を持つ5人の患者は、出血を新生児期間、または、早期の新生児期に血小板減少症と関連するようにしました。
.0021フォン・ビレブランド病、タイプIII [ VWF、1-BP DEL、EX18、FS842TER ]
IIIフォン・ビレブランド病をタイプします、最も厳しいフォーム、に関して、undetectableな血漿レベルのVWF抗原まで非常に低い、突然変異の同型接合性、または、複合した異型接合性を通常表明します、1回量原因のうちのいずれがタイプするか、タイプIII、Zhang等を持つI. In 24患者。( 1992 ) 発見されて、48の染色体のその24が相補的DNA配列のエクソン18においてポジション2679-2684の6つのシトシンの伸張において1-bp欠失を抱きました。9人の患者は、同型接合のであり、そして、6は、突然変異のために異型接合でした。その欠失は、読み枠を中断し、そして、アミノ酸配列におけるポジションV842の翻訳‐的な停止コドンに帰着しました。突然変異体伝令RNAの翻訳は、プロ‐ペプチドの除去後の厳しく先端を切られた成熟したVWF ( 2050のアミノ酸の48 ) のみもたらすでしょう。
Zhang等。エクソン18における1つのシトシンの欠失がその疾患が最初にあったAland家族 ( 家族S ) における突然変異であったことを ( 1993 ) 論証しました、報告されます、によって、Willebrand ( 1926年 ) 出身の。それらは、オリジナルの家族において生存者の研究を報告しました;異型接合体のみが、生き残っているのを発見されました。propositaは、5歳の少女 ( 第4の月経の間にひどく後で出血した ) でした。彼女は、正常な凝固時間を持っていました。しかし、出血時間は、延ばされました ( 正常な血小板算定にもかかわらず ) 。彼女の11同胞の1を除いてみなには、出血する症状がありました ( 再縦兄弟の子でした彼女の親、及び、両側上の家族の多くのメンバーの双方共と同様に ) 。発端者の姉妹のうちの4人は、幼児期の自由な出血で死にました;3は、落下において彼女が自分の舌をかんだ後で、出血することから胃腸の出血、及び、1で死にました。優勢な症状は、粘膜から出血していました、〜ほど、鼻、抜歯術後の歯肉、子宮、及び、胃腸器官系より。血友病と対照的に、hemarthrosesは、まれなように思われました。自由な出血で死んだ少女の5全ては、おそらく欠失のために同型接合のでした。オリジナルの家族Sにおける2同胞において、Zhang等。( 1993 ) VWF遺伝子における1つのシトシンの欠失、及び、突然変異体染色体なしのものによって1つを創設します。もう一方の染色体は、VWF対立遺伝子 ( エクソン28に2つの密接に位置した推移を持った ) を運びました:コドン1263、中立の ( TCG-to-TCA ) 突然変異、及び、CCG ( プロ ) をCTG ( レウ ) に変えたコドン1266におけるC-to-T突然変異のG-to-A変化。2つの推移は、家族に嫁いだ父から遺伝しました。これら以来、推移は、同じくVWF偽遺伝子配列に存在し、そして、VWF遺伝子、及び、その偽遺伝子は、90%の同じZhang等です。異常な対立遺伝子がVWF遺伝子、及び、その偽遺伝子の間の組換えから発したことを ( 1993 ) 提案しました。

Mertes等。( 1993 ) 発見されて、エクソン18における1つのシトシン欠失が24人のスウェーデンのVWDタイプIII患者 ( Zhang等、1992年 ) の対立遺伝子を半分に観察したことがタイプIII VWDを持つドイツの患者においてまれに発生しました;わずか24のうち1対立遺伝子は、デルタ‐C突然変異を導きました。創立者効果は、スウェーデンで更に高い頻度を説明するでしょう。

.0022フォン・ビレブランド病、タイプIIA [ VWF、PHE751CYS ]
大きなタイプIIAフォン・ビレブランド病家族からの8人の患者において、Gaucher等。( 1993 ) phe751-to-cys代用に帰着する異型接合T-to-G転換を構築します。
.0023フォン・ビレブランド病、タイプIIC [ VWF、GLY550ARG ]
ヴォン・ヴィレブランド因子における量的な欠陥がvWDタイプの原因となる、と同時に、私、及び、最も厳しいフォームは、IIIをタイプします、質的な欠陥は、vWDタイプIIとして分類されます、更にIIHを経てサブ‐タイプIIAに分割される、vWDタイプと共に、ノルマンディー‐1 ( 193400.0011 ) ( Schneppenheim等、1995年 ) 。タイプIIを引き起こす大部分の既知の突然変異は、ミスセンス変異です。vWDを持つドイツの家族において、IIC、Schneppenheim等をタイプします。( 1995 ) エクソン14におけるG-to-A推移によって引き起こされたgly550-to-arg突然変異を構築します。その発端者は、突然変異のために、そして、8多形標識から成る拡張の遺伝子内のハプロタイプのために同型接合のでした。更なる家族メンバーは、突然変異のために異型接合であり、そして、phenotypicallyに正常でした、〜もしくは、ほんのおだやかに影響を受けます、タイプIICのための遺伝の通常の退行のパターンに従って。
.0024フォン・ビレブランド病、タイプIID [ VWF、CYS2010ARG ]
タイプIIフォン・ビレブランド病は、フォン・ビレブランド病において部分的である ( タイプにおいて、私 ) 或いは厳しい ( タイプIIIで ) 量的な欠陥と対照して質的な欠陥を見せます。サブ‐タイプの間に、タイプIIDフォン・ビレブランド病の表現型は、常染色体の優性遺伝を含みます、の、緩和します、厳しい出血性素因、長期の出血する時間、正常な第8因子凝血原、及び、vWF抗原レベルに、しかし、血漿における大きなvWF多量体の欠如による著しく減少したリストセチン補因子活動。Schneppenheim等。( 1996 ) 2人の無関係の患者においてタイプIIDフォン・ビレブランド病表現型を引き起こす成熟したvWFサブユニットにおいて異型接合cys2010-to-arg突然変異を示しました。突然変異体vWF破片の組換え体表現は、その突然変異がこのように二量体形成を損なうC末端領域の欠陥のある二流化物結合の原因となることを論証しました。1人の家族において、双方の対立遺伝子は、親、及び、1人の姉妹において正常でした;このように、その突然変異は、propositaにおいてde novoを始めました。
.0025フォン・ビレブランド病、タイプIIB [ VWF、ARG1308CYS ]
Hagiwara等。( 1996 ) 突然変異のためのvWDを持つ16人の無関係の日本の患者からDNAを分析しました。VWF遺伝子のエクソン28は、様々な制限酵素分析によってスクリーニングされました。制限パターンは、6人の患者において発見されませんでした。PCR生成物の配列分析によって、それら、R1308Cミスセンス変異のためのこれらの患者同型接合性のうちの1つにおいて確認されます。その患者は、タイプ2B vWDを持っていました。
.0026フォン・ビレブランド病、タイプIIC [ VWF、6-BP INS、PHE405-ASN-PRO ]
Holmberg等。( 1998 ) 元来フォン・ビレブランド病 ( Ruggeri等、1982年 ) のrecessively遺伝したタイプIIC表現型と同一視された患者において分子の欠陥を確認しました。改正された分類において、タイプIICを持つ患者は、タイプIIAに含まれます;通常のタイプIIAに反して、しかしながら、IIC表現型は、退行的に遺伝します。Holmberg等。( 1998 ) オリジナルの患者が無効の突然変異のための、そして、6‐ヌクレオチド挿入、アミノ酸アスパラギンの挿入を予測するVWF遺伝子のエクソン11におけるAATCCC、及び、フェニルアラニン‐404の間のプロリンのための複合した異型接合体であったということが分かりました、そして、トレオニン‐405、の、Willebrandプロ‐ペプチド出身の。SDSアガロース電気泳動が使われるとき、タイプIIC表現型を持つ患者は、高い分子量多量体の欠如、及び、血漿と、血小板の両方における最も小さな多量体 ( プロトマー ) の著しい増加を示します。
.0027フォン・ビレブランド病、タイプIIM [ VWF、ARG1205HIS ]
ヴォン・ヴィレブランド因子ビチェンツァ
フォン・ビレブランド病、タイプIIM `ビチェンツァ'は、特色です、常染色体の優性遺伝、低いレベルの高い分子量に直面したVWF抗原、及び、極端な高い分子量多量体によって、見られたそれらと類似したいわゆる` supranormalな'多量体、desmopressinの注入後の正常な血漿において。その異常は、最初にVWDタイプと診断されました、私、イタリア ( Mannucci等、1988年 ) のビチェンツァの領域に住む患者における`ビチェンツァ'。多数の追加の家族は、Zieger等によってドイツで確認されました。( 1997 ) 。後の著者は、オリジナルの`ビチェンツァ'患者のような2 VWD IIM `ビチェンツァ'サブ‐タイプ ( それらの1が血小板において正常なVWF特質を示している ) 、血小板におけるVWFの減少を持つ他方を区別することができました。Randi等。( 1993 ) 示されて、イタリアの患者において臨床のものの調子が狂うということがVWF遺伝子と連結されます。Schneppenheim等。( 2000 ) 異型接合突然変異、7人のイタリアの家族の全ての冒されたメンバーにおけるarg1205-to-his ( R1205H ) アミノ酸置換、そして、誠実な家族メンバーではなく、もしくは、正常な主題の100の染色体上の1人のドイツの患者に帰着する3864G-Aを確認しました。1人のイタリアの家族におけるマイナーな偏位を持つハプロタイプ同一性、提案されます、R1205Hの非常に最近の遺伝的起源ではなく一般的な。
.0028フォン・ビレブランド病、タイプI [ VWF、CYS1149ARG ]
Eikenboom等。( 1996 ) VWFレベル10 〜標準の15%を持つ3つの冒されたメンバーがcys1149-to-arg突然変異を持っていたオランダで家族を述べました ( 開始コードン、または、cys386から成熟したサブユニットのN末端から番号をつけられたargまで番号をつけられる ) 。それらは、その突然変異が共同で表明された正常なVWFの分泌の減少に帰着するということが分かり、そして、その突然変異は、プロ‐VWFヘテロ二重体の細胞内保持を引き起こすために、提案されました。ボド等。( 2001 ) の正常な、そして、cys1149-to-arg突然変異体サブユニットがargへのcys1149のホモ二量体のように小胞体において保持されるヘテロ二重体を形成するという仮説をサポートする実験を行いました。そのような機構は、優性‐陰性のVWF分泌へのcys1149-to-arg突然変異の影響を説明し、そして、それらの著者は、同様の優性‐陰性の機構が他のマルチ‐サブユニット蛋白質の量的な不足を引き起こすであろうことを提案しました。