HIPPEL-LINDAU症候群出身の*193300 ;VHL
HIPPEL-LINDAU症候群遺伝子出身の、含まれます;含まれるVHL
テキスト
記載
Hippel-Lindau症候群 ( VHL ) 出身の、です、優性的に遺伝します、様々な悪性、そして親切な新生物に素地を作る家族性癌症候群、そして、最も、頻繁に網膜の小脳性の、背骨の、血管芽細胞腫、腎細胞癌、褐色細胞腫、及び、膵臓の腫瘍。VHLの家族性遺伝のベースは、染色体部位3p25に位置するVHLがん抑制遺伝子における生殖系突然変異です。
臨床の特徴
基本的特徴は、網膜のangiomata、及び、小脳の血管芽細胞腫です。せき髄の血管腫は、同じく観察されました。褐色細胞腫は、いくらかの患者において発生します。血管腫の高血圧症の結合は、クモ膜下出血につながるかもしれません。副腎腫‐ライクな腎腫瘍は、いくらかの患者において発生します。多血球血症は、小脳の血管芽細胞腫か副腎腫のいずれかが原因であるかもしれません。副腎の血管腫、肺、及び、肝臓、及び、膵臓、及び、腎臓の多発性包嚢は、いくらかの場合において観察されました。Bonnet等によって示された顔の母斑を持つ網膜、及び、中脳の動静脈瘤のコンディション。( 1938 ) 、そして、Wyburn‐メーソン ( 1943年 ) によって、このコンディションとの不確実な関係です。転移性の腎臓癌は、いくらかの場合 ( Kranes、及び、Balogh、1966年 ) において発生します。ゴールドバーグ、及び、公爵 ( 1968年 ) は、冒された51歳の黒人の男性 ( その母が年齢26年における小脳性の腫瘍で死んだ ) の目を調べました。同じ場合は、McKusick等によって描写されました。( 1961 ) 。神経線維腫症において、そして、フォン・ヒッペル・リンダウ病において発生する脳、及び、副腎髄質の腫瘍の関連に加えて、小脳性の腫瘍は、褐色細胞腫のそれと類似した発作性の高血圧症を時折作ります。尿のカテコールアミンは、そのような場合 ( キャメロン、及び、Doig、1970年 ) 正常です。
Shokeir ( 1970年 ) は、彼が不完全浸透によって常染色体の優性遺伝の直説法と解釈した系統を示しました。私は、シルバー ( 1954年 ) によって報告された大きな家系において飛ばされた世代を観察しました。別の家系において、Shokeir ( 1970年 ) は、常染色体の劣性遺伝を提案しました。しかし、優性の異常の不完全浸透は、等しく尤もらしいように思われます。
精巣上体の包嚢、及び、` hypernephroid '腫瘍は、述べられました ( Grossmanのレビュー、及び、Melmon、1972年を見る ) 。男性の患者は、精巣上体の乳頭状嚢腺腫、それがフォン・ヒッペル・リンダウ病において発生するとき、双方であり、そして、一方的である ( 価格、1971年 ) とき、家族性ではない異常な腫瘍にかかっているかもしれません。( これは、他のmendelizingしている腫瘍による一般化です、<例>、まさにこの異常における褐色細胞腫。 ) しかしながら、Lamiell ( 1987年 ) の経験は、異なりました;1家系における21人の冒された男性の7には、精巣上体の一般大衆がいて、そして、これらの5は、一方的でした。Tsuda等。( 1976 ) この症候群の一部として観察されます、3人の兄弟における精巣上体の双方の乳頭状嚢腺腫の発生。広間膜の双方の乳頭状嚢腺腫、おそらく、中腎の起源のうちで、女性のほぼ確実な同種粗織腫瘍です ( Erbe、1978年は、女性における広間膜乳頭状嚢腺腫の討論のための後で見ます、に関して、Hippel-Lindau症候群出身の ) 。副腎腫 ( 144700 ) を見ます。
Atuk等。( 1979 ) フォン・ヒッペル・リンダウ病で褐色細胞腫の高カルシウム血症を述べました。高カルシウム血症は、腫瘍の除去によって全てにおいて直されました。いくらかの患者において、褐色細胞腫は、網膜の病巣の発生に先行しました。Fishman、及び、バーソロミュー ( 1979年 ) は、膵臓の併発を打つことによって3人の関連の患者を描写しました。1つは、外分泌腺の膵機能不全にかかっていました。広く影響を受けた家系において、Fill等。( 1979 ) 42のケースの16、及び、42の4における膵臓の癌腫において腎細胞癌を構築します。
Griffiths等。( 1987 ) 6人の患者に関するレポートを発見しました、に関して、Hippel-Lindau症候群、褐色細胞腫、及び、膵島細胞腫出身の。更なる11患者示された褐色細胞腫、及び、膵島細胞腫。患者なし、に関して、Hippel-Lindau出身の、症候群は、カルチノイドを持っていました ( 褐色細胞腫の神経線維腫症の特徴である; 162200を見る ) 。神経線維腫症のケースは、膵島細胞腫を持っていませんでした。Cardiff、ウェールズにおいて、小脳性の血管芽細胞腫の20人の患者は、1972年、及び、1985年の間に見られました。これらの8において、Huson等。( 1986 ) 、フォン・ヒッペル・リンダウ病の診断を続いて確立しました。その診断が以前に8の7であると考えられなかった ( 回想してみると ) が、ケースが症候群の危機にさらされているということが知られていました。
ジェニングズ等。( 1988 ) 処置を必要とする無症候性の病変を決定する際家系調査の有用性を示しました、<例>、腎細胞癌。同じくそれらは、この異常において精索mesenchymalな過誤腫の発生を報告しました。
Lamiell等。( 1989 ) 大きな家系 ( 褐色細胞腫、及び、赤血球増加症の欠如にしては例外的であった ) において43人の冒されたメンバーを確認しました。更に腎臓の、そして膵臓の包嚢、及び、悪性腫瘍のために、そして、幾分少ない眼、または、中枢神経系統 ( CNS ) 病巣のために。双方の腎腺癌は、presymptomaticallyに双方の腎切除術、及び、血液透折を持った5つの若い主題において発見されました。3つは、腎臓の移植体の後で長期から生き残りました。家族の5つのメンバーは、膵臓の悪性腫瘍を持っていました。
Horbach等。副腎褐色細胞腫、及び、同側性の腎細胞癌の結合がフォン・ヒッペル・リンダウ病の不完全型を表すかもしれないことを ( 1989 ) 提案しました。
ノイマン、及び、Wiestler ( 1991年 ) は、特別なVHL特徴の家族性群がることのために顕著な傾向を発見しました。血管腫症網膜と、CNSの血管芽細胞腫の両方は、大部分の家族において発生しました、一方、腎臓の病巣、かつ、または、膵臓の包嚢の発生は、褐色細胞腫で相互に排他的でした。ノイマン、及び、Wiestler ( 1991年 ) は、これらの調査結果がVHL座が複合的であることを示すと解釈しました。異なる家族における異なる突然変異の存在、または、追加の遺伝的病巣 ( 染色体3p上のVHL遺伝子と協力する ) の発生に関して。それらは、次のとおりに特徴の線の配列を提案しました:褐色細胞腫、血管腫症網膜、CNSの血管芽細胞腫、腎臓の病巣、膵臓の包嚢、及び、精巣上体の嚢腺腫。
41の評価の過程で、米国、及び、カナダ、グレン等からこれを持つ家族の調子が狂います。( 1991 ) 特徴がある表現型によって1人の大きな家族を構築します:最も一般の疾患発現は、冒されたメンバーの57% ( 47の27 ) で発生する褐色細胞腫でした;( 47の4 ) は、徴候を示す、背骨の、及び、小脳性のhemangioblastomasをほとんど持っていませんでした;冒された家族メンバーは、腎細胞癌、及び、膵臓の包嚢を持っていませんでした。しかしながら、遺伝分析は、この家族における異常が典型的VHLと連結されることを発見された同じ標識と連結されることを論証しました。それらの観測は、明瞭に`純粋な'褐色細胞腫 ( 171300 ) によって家族の記載に関連しました;それらは、VHL座の対立性の場合であるかもしれません。
洗い桶、及び、Klauber ( 1992年 ) は、16歳の少年で腎細胞癌を述べました、おそらく最も若い、VHL疾患において副腎腫の例を報告しました。
Lenz等。( 1992 ) 示されて、フォン・ヒッペル・リンダウ病におけるノルエピネフリン‐生産する副腎褐色細胞腫が高血圧症の臨床の症候群を生み出すことができることが重い低カリウム血症、及び、hyperreninemicな高アルデストロン症と結合しました。hyperreninemicな高アルデストロン症は、ベータ‐封鎖によって急速に向上し、そして、腫瘍除去によって完全に逆転されました。カー等。( 1995 ) 27歳の女性で視神経の血管芽細胞腫を述べました、に関して、Hippel-Lindau症候群、第10のそのような報告されたケース出身の。
デイビーズ等。( 1994 ) 65歳の女性 ( フォン・ヒッペル・リンダウ病のための遺伝子の絶対保因者であった ) を描写しました。彼女の父、2人の兄弟、2人の姉妹、及び、3人の息子は、hemangioblastomas、及び、腎癌を持っていました。女性の慎重な調査は、小さな親切な腎臓の包嚢のみ示しました。そのような包嚢は、一般住民には非常に一般的です。従って、絶対遺伝子保因者は、60年の年齢を越えて疾患の特徴を全く示さないかもしれません。
VHLレジスタを使うことは、1990年の83人の冒された人、Maddock等に関する情報を含む英国の北西で起こして定着しました。( 1996 ) の考え抜かれた人口統計、臨床の特徴、開始の年齢、及び、生存。最初の症状の開始の下劣な年齢は、26.25でした。最も一般の現れている発現 ( ケースの34.9% ) である小脳性の血管芽細胞腫で。VHLの診断の下劣な年齢は、30.87年でした。総合的に、50人の患者 ( 60.2% ) は、小脳性の血管芽細胞腫になりました、34 ( 41% ) 網膜の血管腫、21 ( 25.3% ) 腎細胞癌、12 ( 14.5% ) 背骨の血管芽細胞腫、及び、12 ( 14.5% ) 褐色細胞腫。死の年齢が最も一般の原因 ( 死の47.7% ) である小脳性の血管芽細胞腫で40.9年であったことを意味します。83の臨床上影響を受けた主題に加えて、Maddock等。( 1996 ) 病巣であると考えられた確認された3絶対保因者は、オンの広いスクリーニング試験を解放します。地域的に基礎を築かれた癌登記において、CNS hemangioblastomas全ての14%は、VHLの一部として発生することを発見されました。しかし、明らかに散発性の場合のVHLのための調査は、制限されたように思われました。
内リンパ嚢腫瘍 ( ELSTs ) は、概して非常にまれです。Manski等。聴力損失、及び、ELSTsがVHLの成分であるかどうかを決定するために、 ( 1997 ) 研究に着手しました。VHLのためにスクリーニングされた374人の患者からの脳磁気共鳴イメージ ( MRIs ) は、ELSTsに関する証拠のために再検討されました。ELSTsを示唆するMRI証拠を持つ、もしくは、損失、耳鳴、または、めまいを聞くことの病歴を持つVHL患者は、追加の、放射線医学の、そしてaudiologicな評価を受けました。VHL ( 0.001未満のP ) に関する証拠なしの253人の患者のうちの少しもないでではあるが、MRIは、VHLを持つ121人の患者の13 ( 11% ) で15 ELSTsに関する証拠を明らかにしました。これらの13人の患者における臨床の調査結果は、13における損失、12における耳鳴、8におけるめまい、及び、1における顔の不全麻痺を聞くことを含みました。損失が22年 ( レンジ、12 〜 50年 ) であった、と聞くことの開始で年齢を意味します。
ジェームズ ( 1998年 ) は、1988年、及び、1994年 ( Gersell、及び、キング、1988年;ファンク、及び、Heiken、1989年; Korn等、1990年; Gaffey等、1994年; Karsdorp等、1994年 ) の間に公表されたVHL、及び、広間膜乳頭状嚢腺腫によって4人の女性に関するレポートを表にし、そして、第5のケースを加えました。これらは、卵管間膜包嚢です。それは、男性における精巣上体の包嚢に相当するものです。それらの包嚢は、5つのケースの少なくとも3で一方的でした。卵巣の近くの卵管間膜において、それらは、中腎輸管のフル・コースに沿って発生しました。卵管、そして、Gartner管 ( 精巣上体の管への女性の相対物 ) の残りにおける腟脳弓の近くで。患者の少なくとも3は、多発性の腎臓の包嚢、及び、双方の腎細胞癌を持っていました。Korn等によって報告された患者において。( 1990 ) 、乳頭状嚢腺腫が診断された後で、VHLを遮ることは、小脳、及び、腎臓の膵臓の包嚢、及び、病変を明らかにしました;腎細胞癌は、フォローアップ手術の間に診断されました。患者における一方的な包嚢は、Gaffey等によって報告しました。中耳乳頭状腫瘍の発見によって ( 1994 ) 先行されました。中腎の嚢腺腫、及び、耳腫瘍の結合された提示は、人 ( 価格、1971年 ) における精巣上体の包嚢に関するレポートにおいて注目に値されました。Gaffey等。耳腫瘍、及び、付属器の腫瘍が` ` VHLのメジャーな内臓の発現'を表すかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました ( 命名法: VHL Family Alliance、遺伝的支持集団によれば認められた用語が`ほぼ確実な中腎の起源の付属器の乳頭状嚢腺腫、短縮されたAPMO ( Graff , 1998 ) である )
Fukino等。( 2000 ) 日本のVHL家族 ( 3つの冒されたメンバーの2が心室のシャント、または、排液のために緊急の手術を必要とした急性閉鎖性の水頭症になった ) を描写しました。双方のケースにおいて、脳脊髄の管の閉塞は、小脳性の血管芽細胞腫によって引き起こされました。水頭症の2人の患者は、妨害する水頭症の発生の時に8歳の姉妹、及び、19でした。それらは、網膜の血管腫からなのと同様に、それらの母 ( 手術を必要とする小脳性の血管芽細胞腫に同じくなった ) からのVHLを継承しました。
McCabe等。( 2000 ) 臨床の特徴、フォン・ヒッペル・リンダウ病との関連、及び、juxtapapillary毛細血管性血管腫、オンの患者の視力結果を示しました、〜もしくは、視神経に隣接する。それらの場所のために、病巣上の過誤腫は、欝血乳頭、乳頭炎、絨毛膜様の新血管形成、または、脈絡膜炎と潜在的に間違った‐診断されるでしょう。内部寄生性植物の、外方増殖性の、そして無柄フォームは、描かれました。長期の追跡調査に関して、視力は、一般に悪化しました。VHL、そして、juxtapapillary血管腫の患者は、更に若い年齢で更にしばしば現れ、内部寄生性植物の成長パターンによって腫瘍を生じ、そして、双方の多発性の腫瘍を生じました。レーザー光凝固術による腫瘍処置は、報告された患者における変数視力結果に帰着しました。
Eisenhofer等。( 2001 ) 機構を調査しました、チロシン水酸化酵素 ( TH ; 191290 ) の表現における内在する差異へのMEN2 ( 171400 ) 、及び、VHLにおける褐色細胞腫の異なる、生化学の、そして臨床の表現型、カテコールアミン合成における、そして、phenylethanolamine N‐メチル基転移酵素 ( PNMT ; 171190 ) のレートを‐制限する酵素を連結します、酵素、変わります、エピネフリンへのノルエピネフリン。褐色細胞腫、血漿カテコールアミン、及び、メタネフリン、及び、腫瘍細胞神経化学の徴候、及び、徴候、及び、TH、及び、PNMTの表現は、19 MEN2患者、及び、副腎pheochromocytomasを持つ30 VHL患者において調査されました。MEN2患者は、更に徴候を示し、そして、高血圧症 ( 主として、発作性 ) の更に高い発生率、及び、メタネフリンの更に高い血漿集中を持ちました。しかし、カテコールアミンのトータルの血漿集中を逆説的に下げます ( VHL患者より ) 。MEN2患者全ては、エピネフリン代謝産物メタネフリンの血漿集中を高めました、一方、VHL患者は、ノルエピネフリン代謝産物ノルメタネフリンの特効性の増加を示しました。臨床の提示における前述の差異は、カテコールアミンの更に低いトータルの組織内容、及び、エピネフリンのTH、及び、取るに足らないストア、及び、MEN2患者からのよりVHLからのpheochromocytomasにおけるPNMTの表現の表現によって主として説明されました。
病原
VHLにおける褐色細胞腫の素因におけるインター‐家族性の差異は、対立遺伝子の異質性を反映します ( 褐色細胞腫のミスセンス変異、及び、危険の間に強い結び付きがあるように ) 。Prowse等。生殖系突然変異の腫瘍タイプ、または、クラスの間の差異があったかどうかを決定するために、 ( 1997 ) VHL腫瘍において腫瘍化の機構を調査しました。それらは、VHLを持つ33人の患者 ( 27家系 ) からの53の腫瘍 ( 30腎細胞癌、15 hemangioblastomas、5 pheochromocytomas、及び、3つの膵臓の腫瘍 ) を研究しました。総合的に、45の有益な腫瘍の51%は、VHL座でLOHを示しました。11のケースにおいて、野生の‐タイプの、そして、突然変異体対立遺伝子の損失を区別することは、可能で、そして、各ケースにおいて、野生の‐タイプの対立遺伝子は、失われました。LOHは、全ての腫瘍タイプにおいて検出され、そして、双方の生殖系ミスセンス変異に直面して発生し、そして、他のタイプの生殖系突然変異は、褐色細胞腫の低い危険と結合しました。遺伝子内の体細胞突然変異は、3つの腫瘍 ( hemangioblastomas全て ) において、そして、これらの2で検出されました、野生の‐タイプの対立遺伝子において発生すると示されるでしょう。それらの研究は、腫瘍のこのタイプにおける小さな遺伝子内の突然変異によってVHL遺伝子の同型接合の不活性化の最初の例を提供しました。VHL遺伝子のハイパー‐メチル化は、2腎細胞癌、及び、4 hemangioblastomasを含むLOHなしの腫瘍の33% ( 18の6 ) で検出されました。Prowse等。以前にVHL遺伝子のハイパー‐メチル化が非家族性のRCCで報告され、そして、腫瘍‐サプレッサー遺伝子のメチル化が他の散発性の癌の病原に巻き込まれたが、これが家族性癌症候群における体性メチル化に関する最初のレポートであったが、 ( 1997 ) それを表明しました。エルマン等。VHLのハイパー‐メチル化は、 ( 1994 ) 散発性のRCCsの19%で遺伝子のに気付きました。Versteeg ( 1997年 ) は、癌において異常メチル化の一般的な討論をしました。
比較genomicな雑種形成 ( CGH ) を使うことによって、Lui等。( 2002 ) 36のVHL‐関連のpheochromocytomasの遺伝的プロフィールの特性を示しました。各々、それらは、34の腫瘍 ( 94% ) 、及び、31の腫瘍 ( 86% ) において染色体3、または、染色体11の損失を発見しました。染色体3、及び、11で欠失の有意の双生児間一致がありました ( それらが2つの異なり、しかし、必要で、補足的な遺伝的経路に関連していることを提案して ) 。染色体11の損失は、それが研究された10のVHL‐関連のCNS hemangioblastomasのうちの少しもに存在せず、そして、散発性、そして、MEN2-related pheochromocytomasとは比較になったとき、著しくあまり一般的ではなかったので、VHL‐関連の褐色細胞腫のために特効性であるように思われました。それらの著者の表明によれば、これは、選択される新奇な一貫した遺伝子組換えに関する最初のレポートであり、そして、VHL‐関連の褐色細胞腫のために特効性である。
集団遺伝学
マーヘル等。36,000の正常出産における1の概算の誕生発生率を持つ53,000で1であるために、 ( 1991 ) 東Angliaでポイントを異型接合体の流行であると見積りました。生殖適応度は、0.83でした。各々、突然変異率の直接的で、間接的な見積りは、世代につき ( 百万 ) の配偶子、及び、世代につき ( 百万 ) の配偶子につき2.32につき4.4でした。有意の関連は、親の年齢、及び、出産順位、及び、新しい突然変異の間で発見されませんでした。ドイツのフライブルク区域において、ノイマン、及び、Wiestler ( 1991年 ) は、38,951で1であるために、この異常の流行を計算しました。
Maddock等。( 1996 ) VHLレジスタ上で報告されて、英国の北西で1990年に開始します。83人の冒された人に関する情報がありました。更に、使われるスクリーニングプログラムの有効性、及び、一般住民におけるCNS hemangioblastomasの発生は、調査されました。地域の異型接合体の診断のポイント流行は、85,000人の人において1でした ( 45,500の正常出産における1の概算の誕生発生率に関して ) 。突然変異率は、1.4 x 10 ( 714,200における1 ) であると直接見積られました。
診断
Seizinger等。腎臓、膵臓、及び、精巣上体の内臓の包嚢がVHLの特徴としてばかりではなく一般住民において発生するということ、そして、網膜の、そして小脳性の血管芽細胞腫のような他の更に典型的な病巣に伴われないそのような包嚢の存在がメジャーな診断の問題を表すかもしれないということを ( 1991 ) 指摘しました。前‐徴候を示す診断のテストのためのVHL遺伝子のために標識の側面に位置することの応用は、精巣上体の包嚢が実に診断の基準として適当ではないことを裏付けました。遺伝学研究は、pheochromocytomasを持つ、もしくは、pheochromocytomasなしのVHLが同じ遺伝子の中の欠陥によって引き起こされることを示唆しました。腎細胞癌は、VHLの一部として発生します;染色体3の第2の更に近位の領域、3p14.2は、`純粋な家族性の腎細胞癌'の原因となります、 ( 144700 ) 。
ウェブスター等。( 2000 ) 1つの眼の血管腫を提示の年齢を条件としている状態にして現れる個人におけるVHL、DNA分析の結果、VHLの家族歴、及び、体系的スクリーニングの結果の見込みを計算しました、そして、これらの変数のコンビネーションを持つ個人のために危険見積りテーブルを生産しました。
突然変異分析
DNAの多形標識、グレン等を使います。VHL疾患を持つ ( 1992 ) の考え抜かれた16人の家族。冒された親、または、同胞のためにこの病気になる危機にさらされている48人の無症候性の人のうちで、DNA多型分析は予測した。9は、疾患遺伝子の保因者であり、そして、33は、野生の‐タイプの対立遺伝子を持っていますと。その試験は、6人の人において有益ではありませんでした。VHL遺伝子を運ぶために、予測された全ての9人の人には、臨床の検査に関して神秘的疾患に関する証拠がありました。野生の‐タイプの対立遺伝子を運ぶために、予測された33人の人の32でVHL疾患に関する臨床の証拠がありませんでした。
リチャーズ等。( 1993年、1994年 ) 、大きな生殖系欠失がサザン解析、及び、パルス化されたフィールドゲル電気泳動によってVHL患者の19%、及び、3%で検出されるであろうということが分かりました、各々。
pheochromocytomaに‐随伴した症候群VHL、及び、MEN2が胸部機能しているparagangliomasの発生において役割を果たすかどうかを決定するために、ベンダー等。( 1997 ) 5からの分析された生殖系DNAは、VHL、及び、MEN2に素地を作る遺伝子における突然変異のためにこの腫瘍を持つ患者を選択しませんでした。VHL遺伝子の2つの異なる生殖系突然変異に関して、分子の、そして臨床のデータは、3 ( 60% ) がVHLを持っていることを明らかにしました。しかし、個人は、MEN2によって影響を受けませんでした。VHLを持つこれらの3人の患者のうちの2人は、追加のVHLに‐随伴した病巣を全く示しませんでした。ベンダー等。( 1997 ) 提案されて、副腎褐色細胞腫が検出されることができないならば、VHLが胸部褐色細胞腫の鑑別診断、及び、カテコールアミン‐隠す腫瘍、胸部局在の嫌疑をかけられたVHL患者におけるそれにおいて考察されるべきであることが考慮されるべきです。
パック等。VHL生殖系突然変異の検出の報告された頻度が39から80%まで変化したことを ( 1999 ) 表明しました。Stolle等。( 1998 ) 量的なサザンブロット手続きがこの頻度を向上させたということが分かりました。パック等。( 1999 ) VHL生殖系欠失を検出して、特性を示す方法として螢光in situハイブリダイゼーションの使用を報告しました。それらは、一群のSSCP、及び、配列分析によってVHL座において点突然変異を抱かないために以前に示されたVHL患者を再び‐調べました。それらは、この集団において30 VHL患者の29で構成上の欠失を発見しました ( VHL座をカバーしたコスミッド、及び、P1プローブを使って ) 。それらは、それからこれらのVHL家族の4から6 phenotypicallyに正常な子孫をテストしました:2は、欠失を運ぶことを発見され、そして、他の4は、欠失‐自由でした。更に、VHL遺伝子の生殖系モザイク現象は、1人の家族において確認されました。このように、FISHは、VHL生殖系欠失を検出し、そして、実質的には有益であるシンプルで、信頼できる方法であると考えられました ( スクリーニングの他の方法がVHL遺伝子において異常を検出することができない場合 ) 。
Hes等。( 2000 ) 多発性のhemangioblastomasを持つ1つのCNS血管芽細胞腫、及び、4によって現れる84人の患者においてVHL遺伝子の突然変異分析を行いました、しかし、VHLの他の特徴なし。VHL生殖系突然変異は、50歳 ( トータルにおける84 ( 3.6% ) の3 ) 未満で現れる1つのhemangioblastomasを持つそれらの69 ( 4.3% ) の3、及び、多発性のhemangioblastomasを持つ4人の患者の2で発見されました。VHL突然変異は、1つの小脳性の血管芽細胞腫で現れる44歳の女性において、4人の臨床上誠実な親類において、そして、29、及び、36年で現れる2個の単一場合に発見されました。Hes等。( 2000 ) 従来の、臨床の、そして放射線医学の調査に加えてそれを推薦しました、VHL突然変異分析、50年の年齢の前のCNS hemangioblastomasと共に現れるそれらに提供されます。
Sgambati等。( 2000 ) VHLモザイク現象の2場合を提示しました。各々の2人の家族において、標準の試験方法 ( サザーンブロット分析、及び、直接的配列 ) は、それらの臨床上影響を受けた親ではなく子孫のVHL遺伝子において生殖系突然変異を確認しました。冒された親の血の分析の追加の方法は、それらの末梢血リンパ球の部分においてVHL遺伝子突然変異を検出しました。1つのケースにおいて、削除された対立遺伝子の検出は、FISHによるものであり、そして ( 第2の場合に ) 、3-bp欠失は、クローン化されたgenomicなDNAの適合‐的な敏感なゲル電気泳動、及び、DNA配列によって検出されました。Sgambati等。( 2000 ) VHLにおけるモザイク現象が探索にとって重要であると結論を下しました、のために、そして、認識する、VHLの家族歴なしの個人がVHLを持っているとき。疾患の家族歴なしで診断された患者は、家系の少なくとも23%で報告されました。個人の同定、潜在的に、VHLのためのモザイクは、家族のカウンセリングに影響を及ぼすであろう、そして、これらの個人は、神秘的疾患のための臨床のスクリーニングプログラムにそれら自体含まれるべきです。
細胞遺伝学
Kiechle-Schwarz等。再編成は、 ( 1989 ) pheochromocytomasからの3つの細胞クローンにおける3pの部分的、もしくは、トータルの三染色体性に帰着しているのを発見しました、患者に由来しました、に関して、Hippel-Lindau症候群出身の。
Kovacs、及び、Kung ( 1991年 ) は、VHL疾患を持つ2人の患者において起こる28の非乳頭の腎細胞癌からDNAを分析しました。それらは、染色体3、及び、5上の対立遺伝子の組換えに関する証拠のためにkaryotypicなそしてまたRFLP分析を使いました。2つの明白なbreakpoint集まりは、確認されました ( 異なるkaryotypicな変化とそれぞれ関連していて ) 。3pの正味の損失、及び、5q、または、1qの増加に帰着して、3p、及び、5q、または、1qの間に発生する一般の非相互転座に関して、最初のタイプが染色体3p13でbreakpointを包含します、区分。第2の形の転座 ( あまり一般的ではなかった ) において、3p上の、そして、パートナー染色体上のbreakpointは、バンドp11、または、q11の動原体の近くにあります。この種類の再編成は、染色体3の非任意の併発を持つ10の腫瘍において観察されました。各ケースにおいて、トランス‐設置された3p区分を導く派生した染色体は、優先的に腫瘍細胞から除去されました。
マッピング
行きます、等。( 1984 ) 31標識座によってのうちの少しもVHLの連鎖を構築しません。41人の冒された人は、祖先のカップルの220人の子孫の間で発見されました。ウェルズ等。( 1987 ) 0.15 ( 3.0に関するlod = ) の組換え率の分かれているミニ‐サテライトバンドによって連鎖を構築します。9人の家族の研究において、Seizinger等。( 1988 ) 染色体3上のRAF1 ( 164760 ) によって連鎖を発見しました――シータ= 0.11 ( 1 lodユニット信頼間隔、シータ= 0.04 〜 0.23の95%信頼間隔の近似した相当物 ) で最大のlod = 4.38を結合しました。VHL、及び、RAF1の間の組換えの発見は、VHL突然変異の部位がRAF1遺伝子にないことを示しました。
Seizinger等。( 1989 ) 領域3p26-p25に多形標識のバッテリを使うVHL遺伝子のマルチ‐ポイント連鎖解析を報告しました。Vance等。( 1990 ) VHLの連鎖を3pまで確認しました。Hosoe等。( 1990 ) 終わって、そのVHLがRAF1 ( 3p25 ) 、及び、D3S18 ( 3p26 ) の間に位置しています。
マーヘル等。( 1990 ) 連鎖研究によって3pのアサインメントを確認しました、12人の英国の家族。それらは、VHL座がTHRB遺伝子 ( 190160 ) へtelomericであることを提案しました。遺伝的異質性に関する証拠は、発見されませんでした。Seizinger等。( 1991 ) 164人の冒された人を含む28系統における研究に基づいて3p26-p25でVHL座の場所を報告しました。マルチ‐ポイント連鎖解析によって、マーヘル等。( 1991 ) flankingしている標識を示しました。それらは、座異質性に関する証拠を発見しませんでした;褐色細胞腫の、そして、褐色細胞腫なしの家族は、組換えが観察されなかった ( シータ= 0.0 ;信頼間隔0.00-0.06の最大のlodスコア= 6.6 ) D3S18に、連鎖を示しました。マルチ‐ポイント連鎖解析によって、リチャーズ等。( 1993 ) 間に4-cM間隔へのポジション‐的なクローニング技術によるVHL疾患遺伝子の単離のためにターゲット領域を狭くしました、D3S1250、及び、D3S18。
分子遺伝学
ポジション‐的なクローニングによって、Latif等。3p上の遺伝子は、 ( 1993 ) VHLがん抑制遺伝子であると確認しました。遺伝子を包囲する制限断片は、221 VHL家系の28で再編成を示しました。これらの再編成のうちの18は、3の大きなオーバーラップしない欠失を含む候補者遺伝子における欠失が原因でした。遺伝子内の突然変異は、VHL患者から得られた全ての細胞系統において、そして、散発性の腎細胞癌から検出されました。VHL遺伝子は、発展的に保存されることを発見され、そして、広く2をコード化することは、約6そして6.5 kbの写しを表しました。VHL相補的DNAは、3つのエクソン上で分配された852のヌクレオチドをコード化します。推論された遺伝子産物の部分列は、Trypanosoma bruceiのプロ‐周期的な表面の膜糖タンパク質において発見された酸の反復領域を除いて他の蛋白質への相同を示しませんでした。
Latif等。( 1993 ) 最初にVHL遺伝子がイーストの人工染色体 ( YACs ) 、及び、コスミッド‐ファージの共同‐鬼ごっことオーバーラップする際位置したエリアのほぼ完全なgenomicなカバー率を獲得することによってポジション‐的なクローニングを行いました。クローニング努力との平行において、パルス化されたフィールドゲル電気泳動のそばの領域の物理的地図は、探索された地域に影響を及ぼす確立した、そして全体の再編成でした。これらの努力は、3人の無関係のVHL患者におけるネストした構成上の欠失の発見に帰着しました。この発見、及び、クローン化されたDNAの有用性は、VHL遺伝子への急速なアクセスを行いました。
Latif等。( 1993 ) 3欠失の最も小さいものが遺伝子を包囲するべきである、もしくは中断するべきであり、そして、それらがコスミッドマッピングを確認したと推論しました ( 他のケースの研究における使用のための一般に削除された領域に ) 。欠失を捜すことに加えて、それらは、散発性腎細胞癌 ( RCC ) 細胞系統、及び、VHL lymphoblastoid細胞系統におけるSSCP、及び、RT-PCRによって他の変化を捜しました。散発性の癌が一致する遺伝的癌において影響を受けた同じ座における突然変異と関連しているべきであるとKnudsonモデルが予測したので、RCCは、研究されました。異常パターンは、5 RCC細胞系統において発見されました。それらの4において、そのパターンは、フレームシフト突然変異を造り、そして ( おそらく ) 、蛋白質の先端を切った10‐ヌクレオチド欠失への小さな1が原因でした。第5のRCCラインにおいて、ヌクレオチド761のC-to-A転換に起因して、その変化は、ナンセンス突然変異でした。1 VHL患者は、ヌクレオチド714に8‐ヌクレオチド挿入を持つことを発見されました。別の患者は、ヌクレオチド434に不フレーム3‐ヌクレオチド欠失を持っていました。ile146を遺伝子産物 ( 193300.0001 ) に除去するために、予測されて。第3の患者は、ヌクレオチド456に不フレーム9‐ヌクレオチド欠失を持っていました ( arg153/val154/val155を除去するために、予測されて ) 。
リチャーズ等。( 1993 ) D3S601 ( きつくVHL座、及び、生殖系再編成のための80家系からのスクリーニングされた91 VHL患者と連結されるために使用が脈動することを示された ) の周辺で長期の物理的地図を組み立てました、フィールドゲル電気泳動。2人の患者は、D3S601にtelomericな生殖系欠失、約120 kb、及び、50 kb ( 各々 ) を持つことを発見されました。結果は、D3S601に関してVHL座のポジションを確立し、局在を約50 kbの小さな領域に洗練し、そして、VHL突然変異の部位として原形質膜Ca ( 2+ ) ‐輸送するATPアーゼisoform 2遺伝子 ( 108733 ) を除外しました。
Crossey等。遺伝子内の突然変異のための大きな欠失なしで94 VHL患者を調査する ( 1994 ) の中古の一本鎖適合多形、及び、ヘテロ二本鎖分析。55の無関係の家系において、40の異なる突然変異は、確認されました:19ミスセンス変異、6ナンセンス突然変異、12フレームシフトの欠失、または、挿入、2不フレーム欠失、及び、1は、ドナー部位突然変異を接合します。各々、2つの最も頻繁な突然変異は、gln ( 103300.0005 ) へのarg238、及び、trp ( 193300.0003 ) ( 5そして4の無関係の家系において検出された ) へのarg238でした。褐色細胞腫が約VHL患者のわずか7%で発生するが、著しいインター‐家族性の差異は、観察されました。65家系、Crossey等におけるVHL遺伝子突然変異、及び、表現型の間の関係を調査します。( 1994 ) それであると考えられて、先端を切られた蛋白質をもたらすために、予測された大きな欠失、または、遺伝子内の突然変異が褐色細胞腫 ( 0.01未満のP ) の12人の家族のわずか2におけるではあるが褐色細胞腫なしの53人の家族の36で発見されました。褐色細胞腫の12人の家族のうちで、10は、褐色細胞腫 ( 0.001未満のP ) なしで53家系の13と比較するとミスセンス変異を持っていました。特に、arg238-to-trp、及び、arg238-to-gln突然変異は、褐色細胞腫の大きな危険性 ( 62% ) と関連していました。
Eng等。( 1995 ) RETオンコジン ( 164761 ) 、及び、48散発性のpheochromocytomasにおける突然変異のためのVHL遺伝子の7つのエクソンをスクリーニングしました、そして、エクソン10、11、及び、48の5における16でRET突然変異を発見しました。これらのうちで、1は、生殖系であると証明され、そして、2は、体細胞突然変異であると証明されました。VHL遺伝子の突然変異は、48散発性のpheochromocytomasの4で発見されました;これらの4は、シリーズ ( 1が生殖系突然変異であると証明された ) 、及び、2つの他のもの ( 1が体性であると証明された ) に2つの双方のケースを入れました。
Zhuang等。( 1996 ) 埋め込まれたパラフィン、及び、凍結した人間の腫瘍から調達を考慮した技術を使う散発性の人間の結腸癌腫、及び、腺腫、及び、細胞の選択された分集団の分析においてVHL遺伝子変化を分析しました、標本。VHL遺伝子の対立遺伝子の損失は、散発性結腸癌腫の有益な患者の11 ( 64% ) の7で検出されました。対立遺伝子の損失は、8人の有益な患者からの結腸腺腫において示されませんでした。それらの著者は、VHL遺伝子損失が結腸の新形成進歩において比較的遅い出来事を表すかもしれないことを提案しました。
Oberstrass等。( 1996 ) CNSの20の毛状のhemangioblastomasの10でVHL遺伝子の異常を構築します。7つの腫瘍は、1以上のbasepairs ( 6つのケース ) の欠失或いは1 basepair ( 1つのケース ) の挿入のためであるフレームシフト突然変異を持っていました。残っている3つの腫瘍は、イントロンスプライス部位配列 ( 2つのケース ) による点突然変異かアミノ酸置換 ( 1つのケース ) に帰着する点突然変異のいずれかを持っていました。VHL遺伝子の生殖系変化に関する証拠は、2人の患者 ( 腫瘍と、一致する白血球DNAの両方において同じ突然変異を示した ) において発見されました。Oberstrass等。( 1996 ) 生殖系突然変異を持つ2つの腫瘍のうちの1つが18歳の男性、及び、40歳の女性における他方にあったということが有意であることに注目しました。非生殖系突然変異は、個人70、62、60、55、及び、52歳の人から腫瘍を含みました。
Olschwang等。( 1998 ) 点突然変異、及び、発見された61 DNA変異株のためのVHL疾患によって92人の無関係の患者をスクリーニングしました。更に、EcoRI再編成の捜索は、5人の患者において生殖系異常を明らかにしました。61変異株は、オープンリーディングフレームを変更するために、予測された20の突然変異に細分化され、そして、priori上のそれが地上に置く43 DNA塩基配列変異株は、未知の生物学的結果でした。VHL遺伝子のコーディング配列の3‐首位の終り、 ( は、どちらがelonginをコード化するかことを見ます、600787 ) を‐縛る領域、突然変異 ( 25% ) を短縮する20の5の部位でした、そして、不確実な機能的意味の41 DNA変異株 ( 44% ) の18。散発性の血管芽細胞腫の18人の患者における同様のスクリーニングは、2ミスセンスDNA変異株を明らかにしました。
Van der Harst等。( 1998 ) 褐色細胞腫の手術をされた68人の患者における生殖系突然変異のためにVHL遺伝子をスクリーニングしました。これ、です、ノイマン等の仕事を徹底的に追跡することを引き受けます。( 1993 ) 、報告した、 ( 臨床の基準に従って ) 明らかに散発性のpheochromocytomasの約23%が実際家族性の異常と関係があるかもしれないということ;これらの異常は、フォン・ヒッペル・リンダウ病に加えて神経線維腫症‐1 ( NF1 ; 162200 ) 、及び、多発性内分泌腺腫瘍タイプIIA ( MEN2A ; 171400 ) 、及び、IIB ( MEN2B ; 162300 ) です。それらは、8人の患者における突然変異 ( 2がおじ、及び、甥であった ) が同じミスセンス変異を持つということが分かりました:賛成論 ( R64P ; 193300.0015 ) へのarg64。4人の他の患者において、ミスセンス変異、P25L、L63P ( 193300.0016 ) 、G144Q、及び、I147Tは、確認されました。これらの突然変異 ( P25L、L63P、及び、R64P ) のうちの3つは、あらゆる以前に報告されたVHL突然変異よりVHL蛋白質のN末端に更に近接して位置していました。2つの他のケースにおいて、それらの突然変異は、コーディング領域のではなく、エクソンに隣接するイントロン‐的な配列 ( スプライス部位ではなく ) に位置していました。その結果、それらは、おそらく疾患と関係がありませんでした。それらの結果は、明らかに散発性のpheochromocytomasを持つ患者 ( 68の6 ) の8.8%が生殖系突然変異をVHL遺伝子に導くかもしれないことを示しました。これは、比較的高い割合です。それは、早くに23%が報告したのと同様に高くありませんのだが。
ベンダー等。体性のVHL、及び、RET遺伝子変化のための ( 2000 ) の考え抜かれた36のVHL‐関連のpheochromocytomas、及び、染色体腕1p上の標識のLOH、3p、及び、22q。比較のために、それらは、17散発性のpheochromocytomasにおいて同じ分析を行いました。それらは、散発性、そして、VHL腫瘍の間で3座の著しく異なるLOH周波数を求めました;3p上の標識の91%を超えるLOH、及び、VHL pheochromocytomasにおける1p、及び、22q ( 15%、及び、21%、各々 ) のLOHの比較的低い頻度は、ほとんどVHL pheochromocytomas全ての病原におけるVHL遺伝子dysregulation、及び、機能障害の重要性のために主張します。一方、3p LOH ( 24% ) の比較的低い頻度、及び、遺伝子内のVHL変化の欠如は、1p LOH ( 71% ) の高周波、及び、22q LOH ( 53% ) の穏やかな頻度に匹敵しました散発性のpheochromocytomasにおいて、特に1p上のVHL以外の遺伝子に賛成であると主張します、散発性の腫瘍化のために有意であり、そして、それを提案する、関係がある遺伝的経路、で、散発性、〜対〜、VHL褐色細胞腫起源、異なります。
遺伝子機能
マーヘル等。( 1990 ) 比較された年齢発生率は、家族性形のフォン・ヒッペル・リンダウ病の一部として発生するこれらの腫瘍のためのそれらへの散発性の小脳性の血管芽細胞腫、及び、散発性の腎細胞癌のために曲がります。VHL疾患における腫瘍のためのカーブは、1つの突然変異モデルと互換性がありました、一方、散発性の腫瘍のための年齢発生率カーブは、2‐ステージ突然変異プロセスを示唆しました。概して、それらの調査結果は、VHL遺伝子が退行のがん抑制遺伝子として機能することを示唆しました。
Crossey等。( 1994 ) VHL疾患遺伝子が退行のがん抑制遺伝子、及び、VHL遺伝子の双方の対立遺伝子のその不活性化として機能するという提示された説得力のある証拠は、VHL新生物の病原における重要な出来事です。異型接合性 ( LOH ) の損失の研究は、7つの家族性のケース ( 3p26-p25対立遺伝子損失の親の起源が決定されるであろう ) からの7つの腫瘍においてその対立遺伝子が誠実な親から遺伝した染色体から失われたことを示しました。同型接合のVHL遺伝子突然変異が必要とされるかもしれないことを示して、4 VHL腫瘍において、他の染色体 ( 5q21、13q、17q ) 上のLOHが発見されました、ではなく、フォン・ヒッペル・リンダウ病における腫瘍化に十分な。
Iliopoulos等。VHL遺伝子の製品が約30-kD蛋白質であることを ( 1995 ) 論証しました。それらは、更に腎細胞癌細胞系統786-O ( VHL突然変異を抱くということが知られている ) が野生の‐タイプのVHL蛋白質を生産することができないことを示しました。これらの細胞へのwildtype‐タイプの ( しかし突然変異体ではない ) VHLの再‐導入は、それらの成長in vitroに対して論証できる影響を与えませんでした。しかし、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成するそれらの能力を抑制しました。
相同のネズミ遺伝子は、185‐アミノ酸蛋白質 ( 並べられた213‐アミノ酸の人間のVHL遺伝子産物に配列において同じである88%である ) をコード化します。Duan等。( 1995 ) COS-7小室で表されたとき、それであると考えられて、人間と、ネズミVHL蛋白質の両方が免疫蛍光による優勢な核、核、そして、cytosolicな、もしくは、優勢なcytosolicなVHL染色を示しました。細胞の蛋白質の複雑なパターンは、見られました ( 明確に紹介されたVHL蛋白質によってcoimmunoprecipitatedされるであろう ) 。明白な分子の量の16そして9 kDによる複合的な含んでいるVHL、及び、蛋白質は、最も一貫して観察されました。ある自然に発生しているVHLミスセンス変異は、p16-p9複合体の完全な或いは部分的損失を示しました。このように、Duan等。( 1995 ) VHLがん抑制遺伝子製品がおそらく明確に核、及び、細胞質ゾルの間にトランス‐locatingが可能である核蛋白質であると結論を下しました。それらは、それが多分VHLが特効性のマルチ‐蛋白質複合体の形成によってその機能を実行することであることを提案しました。
Vogelstein ( 1995年 ) は、VHL遺伝子を腎臓のそれらのような癌のための門衛遺伝子と言いました。RB遺伝子 ( 180200 ) のように、APC遺伝子 ( 175100 ) は、腫瘍化のマルチ‐ステッププロセスに関連して同様の門衛役割に役立つように思われます。Rubenstein、及び、Yaari ( 1994年 ) は、VHL遺伝子が星状細胞腫に関してその役割に役立つかもしれないことを提案しました。それらは、プエルトリコの家族の系統を提示しました、少なくとも9つのメンバーが持った、Hippel-Lindau出身の、これらの症候群、及び、2は、星状細胞腫を持っていました。
VHL蛋白質によって腫瘍抑圧の基礎となる生化学の機構を解明するために、Duan等。( 1995 ) 、そして、Kibel等。( 1995 ) 細胞の蛋白質 ( 腫瘍に得られたVHL蛋白質突然変異体ではなく野生の‐タイプのVHL蛋白質に固まる ) を求めて捜されます。それらは、その2 transcriptionalな伸長因子、elongin B ( 600787 ) 、及び、elongin Cが ( 600788 ) 、in vitro、そして、VHL蛋白質 ( 人間の腫瘍において頻繁に変化させられる ) の同一直線上にある短い領域にin vivo結合であると分かりました。Kibel等。ところが、 ( 1995 ) この領域のペプチドレプリカがelongin B、及び、elongin CにVHL蛋白質の束縛を抑制したことを示されて、自然に発生しているVHLミスセンス変異へのポイント‐突然変異体の派生した一致しますことが効果を持ちませんでした。Duan等。( 1995 ) それを示されて、組換え体VHLは、in vitroを縛るelongin B、及び、Cをelongin A ( 600786 ) と競います。結果は、VHL蛋白質の正常な腫瘍抑圧機能がelongin B、及び、elongin Cに束縛によって転写伸長の抑制を包含することを示すと解釈されました。
リー等。( 1996 ) 示されて、そこのそれが核に、かつ、または、核からVHL蛋白質のきつく調整された細胞密度‐従属の輸送です。密度濃く成長した細胞において、それは、主として細胞質にあります、一方、希薄な培養において、大部分の蛋白質は、核において検出され得ます。それらは、第1 60、及び、最初に人間、及び、ネズミVHLの28のアミノ酸において推定上の核局在シグナルを確認しました、蛋白質、各々。VHL蛋白質のC末端地域の配列が細胞質ゾルに局在のために同じく必要とされるかもしれません。それらの調査結果は、VHLの細胞の局在の調節の原因となる新奇な細胞密度‐従属の経路を示しました。
リチャーズ等。胚形成の間にVHL表現の主要な部位を調査するための ( 1996 ) の中古のin situハイブリダイゼーション。同じくそれらは、様々な胎児の組織を分析しました、レベルの2 VHL isoformsのために、isoform、私、全ての3つのエクソン、及び、isoform II ( エクソン1のみ、及び、3を含む ) を含む。VHL表現が偏在すると考えられたが、特に高いレベルの表現は、泌尿生殖器系、脳、せき髄、知覚神経節、眼、及び、気管支の上皮において検出されました。リチャーズ等。( 1996 ) もし、有意の差異があったということがなければ、この表現パターンがある程度器官併発のパターンと関連があったことに注目しました。VHLの双方のisoformsは、全ての組織において検出され、そして、isoformsの比率は、組織の間で類似していました。
フォン・ヒッペル・リンダウ病と関連していた非常に血管性の腫瘍は、血管性内皮性成長因子/血管性の透過性因子 ( VEGF/VPF ; 192240 ) のような血管形成のペプチドを過剰生産します。Iliopoulos等。( 1996 ) それであると考えられて、野生の‐タイプのVHL蛋白質を欠く腎癌セルがVEGF/VPF、グルコース運送者GLUT1 ( SLC2A1 ; 138140 ) 、及び、normoxicなそしてまた低酸素下性のコンディションの下の血小板由来増殖因子β鎖 ( 190040 ) をコード化する伝令RNAを生じさせます。これらの細胞へのwildtype‐タイプの ( しかし突然変異体ではない ) VHL蛋白質の再‐導入は、明確にnormoxicなコンディションの下でこれらの伝令RNAの生産を抑制しました ( このようにそれらの以前に示された低酸素‐誘導性のプロフィールを回復して ) 。このように、Iliopoulos等。( 1996 ) 終わって、VHL蛋白質が発生したシグナルの導入において重要な役割を果たすように思われることが周囲の酸素緊張において変わります。
Kanno等。( 2000 ) 齧歯類CNS始原細胞を使うCNS発生においてVHL遺伝子の役割を調査しました。それらは、VHL蛋白質の表現がCNS始原細胞におけるグリアの分化ではなくニューロンの分化と関連することを示し、そしてまた、そのVHL遺伝子導入は、ニューロンの分化を引き起こします。更に、VHL伝令RNAアンチセンスオリゴヌクレオチドは、CNS始原細胞の分化を抑制し、そして、それらの細胞周期をupregulatedしました。
VEGF伝令RNAは、フォン・ヒッペル・リンダウ病‐結合した腫瘍にupregulatedされます。Mukhopadhyay等。( 1997 ) VEGF表現へのVHL遺伝子産物の影響を評価しました。VEGFプロモーター‐ルシフェラーゼを使うこと、組み立てる、胎児の腎臓、及び、腎細胞癌細胞系統における野生の‐タイプのVHLベクターを持つ共同‐トランスフェクションのために、それらは、現れました、野生の‐タイプのVHL蛋白質が抑制した、5までの服用量‐依存の方法におけるVEGFプロモーター活動、に、10倍に。欠失分析は、VHL抑制のために必要なVEGFプロモーターの144-bp領域を定義しました。このVHL‐敏感なエレメントは、GCです、豊かで、明確に縛られた、原油における転写因子Sp1 ( 189906 ) 、核に関する、抽出する。それらは、更にVHL、及び、Sp1がSp1上の妨害作用と直接相互に作用することを論証しました ( Sp1抑制の損失がフォン・ヒッペル・リンダウ病、及び、腎細胞癌の病原において重要であるかもしれないことを提案して ) 。
Ohh等。( 1998 ) 示されて、そのフィブロネクチンが腫瘍に得られたVHL突然変異体ではなく正常なVHL蛋白質によってcoimmunoprecipitatedしました。免疫蛍光、そして、生化学の分割実験は、VHLの留分によって共同で局限されたフィブロネクチンが小胞体と結合し、そして、フィブロネクチン、及び、VHL蛋白質の間の複合体が完全な小室に存在することを冷たい競争実験が示唆することを示しました。免疫蛍光、及び、酵素免疫測定法分析によって決定されたVHL -/-腎癌細胞による細胞外のフィブロネクチン基質の集合は、VHL +/+腎癌細胞と比較すると大いに欠陥がありました。VHL -/-腎癌細胞へのwildtype‐タイプの ( しかし突然変異体ではない ) VHL蛋白質の再‐導入は、この欠陥を部分的に是正しました。VHL -/-マウス胚、及び、マウス胚線維芽細胞による細胞外のフィブロネクチン基質集合は、それらのVHL +/+相対物と異なり大いに損なわれました。Ohh等。( 1998 ) 終わって、そのVHL蛋白質がフィブロネクチン基質集合において重要です。
血清の接触阻止現象、または、撤回に関して細胞周期から出ることは、培養における正常で、不滅にされた細胞の生理的特性です。大部分の癌細胞は、この能力を失い、そして、高い密度で、もしくは、低い血清において増殖し続けます。これは、同様に接触阻止現象、または、血清剥奪によって細胞周期から出るための細胞の無力が悪性形質転換の前提条件であるかもしれないことを提案します。VHL‐陰性の786-O腎細胞癌 ( RCC ) 細胞は、ヌードマウスに腫瘍形成のであり、そして、tumorigenicityは、VHLの再‐導入によって抑制されます。特にこの細胞系統は、多くの癌細胞のように血清撤回に関して細胞周期から出ることができないです。休止等。( 1998 ) 示されて、細胞周期から出て、そして、低い血清においてG0/休止に入るために野生の‐タイプのVHL遺伝子のその再‐導入がVHL‐陰性のRCC細胞の能力を取り戻します。蛋白質安定性の増加の結果、VHLを前にしてのみ、cyclin‐依存のキナーゼ阻害物質p27 ( CDKN1B ; 600778 ) は、血清撤回に関して蓄積されます。休止等。( 1998 ) 提案されて、野生の‐タイプのVHL遺伝子のその損失が腫瘍形成を開始するかもしれない血清‐依存の成長コントロールにおける特効性の細胞の欠陥に帰着します。このように、VHLは、細胞周期出口 ( 腎臓においてその門衛機能と一致している ) の調節に関連している最初の腫瘍サプレッサー遺伝子のように思われます。
VHLが腫瘍抑圧を媒介する機構を理解するために、VHL遺伝子産物の生化学の分析は、必要でした。しかしながら、翻訳スタート部位は、人間のVHL遺伝子 ( Latif等、1993年 ) の最初のクローニングから明白ではありませんでした。人間のVHLオープンリーディングフレーム ( ORF ) における最初のAUGは、翻訳スタート部位として任命されました、すなわち、マウス、ネズミ、及び、人間のVHL配列、及び、このスタート部位で開始された製品の間の相同に基づくアミノ酸1は、細胞系統において検出されました。しかしながら、この部位は、次善のKozakコンセンサス配列を含みます。第2のAUGは、コドン54でVHL ORFに存在します。この領域は、更に保存されたKozakコンセンサス配列を含み、従って、第2の内部の翻訳イニシエーション部位として役立つかもしれません。第2の翻訳スタート部位の意味は、散発性そしてまたVHLに‐随伴した腎癌におけるVHL遺伝子の最初のそして第2のメチオニンコドンの間で発見された突然変異の欠如によって強調されます。機能的なVHL蛋白質を生産して、この観測は、翻訳が第2のメチオニンコドンで開始されるであろうならば、この地域の突然変異がVHL不活性化につながらないかもしれないことを示唆しました。更に、ネズミと、マウスの両方は、人間のVHL ORFにおけるこの領域に存在する53のアミノ酸のわずか19を含みます。このように、この53‐アミノ酸領域は、VHL蛋白質の生物学的な活動への貢献をほとんど作りません。
Schoenfeld等。( 1998 ) 第2の土地固有のVHL遺伝子産物を確認しました。それらは、この蛋白質が第2の翻訳スタート部位から開始され、そして、VHL遺伝子の生物学的な活動を抑制することを示しました。Iliopoulos等。( 1998 ) 示されて、明白な分子の量の30 kD ( VHL30 ) を持つ213アミノ酸残基から成るVHL遺伝子によってコード化された蛋白質に加えて同じく細胞がそれをVHL蛋白質 ( VHL19 ) にもたらすことがVHL ORFの中の第2のメチオニンからの内部の翻訳の結果起こるように思われます。核において発見される、もしくは、細胞膜と関連していた更に低い量に関して、VHL30は、主として細胞質ゾルにあります。一方、VHL19は、等しく核、及び、細胞質ゾルの間で分配され、そして、膜に関連して発見されません。VHL19は、VHL30のようにelongin B ( 600787 ) 、elongin C ( 600788 ) 、及び、共同‐免疫沈降分析におけるHs-Cul2に拘束力があり得て、そして、腎癌セル ( 野生の‐タイプのVHL対立遺伝子を欠く ) に再び‐導入されたとき、VEGF、及び、GLUT1のような低酸素を誘発する蛋白質の生産を抑制し得ます。このように、細胞は、2生物学上活性のVHL遺伝子産物を含みます。
VHLに調停された発癌に関連している遺伝子を発見するために、イワノフ等。( 1998 ) 中古の腎細胞癌細胞系統は、野生の‐タイプのVHL‐表明するトランス‐遺伝子によってしっかりとtransfectedしました。アルファ炭酸脱水酵素遺伝子を含んで、これらの細胞系統に適用された大規模なRNAの差別的なディスプレイ技術は、いくらかの差別的に表明された遺伝子を確認しました ( CA12 ( 603263 ) と称されて ) 。推論された蛋白質配列は、細胞外のCAモジュールに明らかに完全な触媒の領域を所有する1‐パス膜内外炭酸脱水酵素として分類されました。再び‐紹介された野生の‐タイプのVHLは、強く親の腎細胞癌細胞系統においてCA12遺伝子の過度の‐表現を抑制しました。同様の結果は、CA9 ( 603179 ) ( 完全な触媒の領域によって別の膜内外炭酸脱水酵素をコード化する ) によって獲得されました。VHL蛋白質の双方の領域がCA12表現の調節に貢献したが、単独で領域を縛るelonginは、CA9表現を効果的に調整するでしょう。螢光in situハイブリダイゼーションによって、イワノフ等。各々、 ( 1998 ) いくらかの人間の癌における増幅の傾向があるクロモソームバンド15q22、そして、17q21.2領域にCA12、及び、CA9をマップしました。イワノフ等。( 1998 ) 表明されて、その追加の実験が細胞外の微小環境におけるペーハーの調節におけるCA IX、及び、CA XII酵素の役割、及び、その潜在的な癌細胞成長に対する衝撃を定義するために必要でした。
Feldman等。そのパートナー蛋白質を持つ複合体へのVHL、elongin B、及び、elongin Cの褶形成、及び、集合がchaperonin TRiCによって直接媒介される、そしてその上、CCTと呼ばれることを ( 1999 ) 論証しました ( 600114を見る ) 。TRiCを持つVHL協会がVHL-elongin B-elongin C複合体の形成のために必要とされます。VHL ( アミノ酸100 〜 155 ) の55‐アミノ酸領域は、必要であるそしてまたTRiCに拘束力があることに十分です。この領域の突然変異、または、欠失は、VHL疾患と関連しており、そして、2つの突然変異 ( TRiCとの正常な相互作用を崩壊させ、そして、VHL褶形成を損なう ) は、確認されました。これらの結果は、オリゴマー化を媒介する際TRiCのための新奇な役割を定義し、そして、突然変異を不活発にすることが、付添い人に調停された褶形成を妨害することによってポリペプチド機能を損なうことができることを示唆しました。
レビュー品物において、Tyers、及び、Willems ( 1999年 ) は、VHL蛋白質がelongin Bを含む複合体、elongin C、及び、cullin-2 ( CUL2 ; 603135 ) 、transcriptionalな伸長と関連している蛋白質、及び、ubiquitinationの一部であることを表明しました。E3ユビキチンリガーゼ複合体SCF ( SKP1 ( 601434 ) ; CUL1 ( 603134 ) ; F‐箱蛋白質 ) 、及び、APC、を持つVCB ( VHL。紕譯錚遑脾蕋轜各々、このように、elongin Bは、ユビキチン‐ライクで、そして、elongin C、及び、CUL2は、SCFのSKP1、及び、CUL1成分と類似しています。SCF、及び、APCのようなE3酵素による基質認識は、決定的です。なぜなら、蛋白質分解は、非常に選択的でなければなりませんからだ。SCFと、APCの両方は、アダプタ蛋白質のセット ( 特効性の蛋白質‐蛋白質相互作用領域を経て異なる義務的なパートナーを募集する ) との交流を図ります。SOCS-box-containing蛋白質 ( 603597を見る ) は、VCB複合体のためのアダプタとして働くかもしれません。
マクスウェル等。( 1999 ) 2のVHL‐欠陥のある腎癌細胞系統、RCC4、及び、786-OのRNA分解酵素保護分析を使う酸素に調整された遺伝子発現においてVHLの併発を研究しました。グルコース輸送、解糖、高エネルギーリン酸塩代謝、及び、血管形成に関連している生成物をコード化する11の遺伝子は、調査されました;9は、他のほ乳類の小室の低酸素によって引き起こされ、そして、2は、低酸素によって抑えられました。これらの反応のうちのいずれも、VHL‐欠陥のある細胞系統において見られませんでした。低酸素に対する反応は、野生の‐タイプのVHL遺伝子の安定したトランスフェクションによって回復しました ( 低酸素の僅かな行動から本質的調節まで変動する効果に関して ) 。これらの結果は、VHL‐欠陥のある小室の低酸素‐誘導性伝令RNAの以前に示されたupregulationが酸素に調整された遺伝子の広いレンジに及び、そして、明らかにそしてまた否定的に調整された遺伝子のために構成要素の`低酸素パターン'を包含することを示しました。
低酸素‐誘導性のfactor-1‐ ( HIF1 ; 603348 ) は、低酸素に対する細胞の反応に重要な役割を持っています ( エネルギー代謝、血管形成、及び、細胞自滅に関連している遺伝子の調節を含めて ) 。HIFのアルファサブユニットは、正常なコンディションの下のプロテアソームによって急速に地位を下げられます。しかし、低酸素によって安定します。Cobaltousイオン、または、鉄のchelatorsは、低酸素をまねます ( それらの刺激がferroprotein酸素センサへの影響によって相互に作用するかもしれないことを示して ) 。マクスウェル等。( 1999 ) 重要な役割を示しました、のために、HIF1調節におけるHippel-Lindau腫瘍サプレッサー遺伝子遺伝子産物VHL出身の。VHL‐欠陥のある細胞において、HIF‐アルファサブユニットは、構成要素的に安定し、そして、HIF1は、活性化されました。VHLの再‐表現は、酸素‐依存の不安定性を回復しました。VHL、及び、HIF‐アルファサブユニットは、coimmunoprecipitatedし、そして、VHLは、低酸素下性HIF1 DNAを‐結び付ける複合体に存在しました。鉄のキレート化、または、コバルト‐的なイオンにさらされた細胞において、HIF1は、VHLから分離されます。これらの調査結果は、HIF1、及び、VHLの間の相互作用が鉄の扶養家族であるということ、そして、それがHIF‐アルファサブユニットの酸素‐依存の分解にとって必要であるということを示しました。マクスウェル等。( 1999 ) 提案されて、その構成要素のHIF1活性化がVHLに‐随伴した腫瘍の血管形成の表現型の基礎となるかもしれません。
酸素のある所で、HIFは、VHL腫瘍サプレッサー遺伝子蛋白質を含むE3ユビキチンリガーゼによって破壊のためにターゲットにされます。アイバン等。( 2001 ) それであると考えられて、人間のVHL蛋白質が短いHIFに得られたペプチドに固まります ( このペプチドの核心にある保存されたプロリン残基がhydroxylatedされるとき ) 。プロリン水酸化が分子酸素、及び、鉄を必要とするので、この蛋白質修正は、ほ乳類の酸素感知において重要な役割を果たすかもしれません。Jaakkola等。( 2001 ) 、同じく、VHL蛋白質、及び、HIF1‐アルファサブユニットの特効性の領域の間の相互作用がそれらがHIF‐アルファprolyl‐水酸化酵素 ( HIF-PH ) と称した酵素によるプロリン残基 ( HIF1‐アルファP564 ) の水酸化を経て調整されることを論証しました。共同‐基質としての2‐酸素、及び、補因子としての鉄の絶対的必要条件は、HIF-PHが直接細胞の酸素センサとして機能することを示唆します。
Mahon等。VHLのN‐ターミナル155残基がHIF1AN ( 606615 ) と相互に作用することを ( 2001 ) 示しました。それらは、transcriptionalなコリプレッサーとしてのVHL機能がHDAC1 ( 601241 ) 、HDAC2 ( 605164 ) 、及び、HDAC3 ( 605166 ) を募集することによってHIF1Aトランス‐活性化を抑制しているということが分かりました。
エプスタイン等。( 2001 ) prolyl水酸化によってHIFを調整するジオキシゲナーゼとしてのC. elegans、そして、確認されたEgl9において保存されたHIF-VHL-prolyl水酸化酵素経路を定義しました。ほ乳類の細胞において、それらは、HIF-prolyl水酸化酵素が3つの蛋白質、PHD1 ( 606424 ) 、PHD2 ( 606425 ) 、及び、PHD3 ( 606426 ) によって表されることを示しました ( 触媒部位の保存された2-histidine-1-carboxylateの鉄の同格化モチーフに関して ) 。類別された低酸素、鉄のキレート化、及び、コバルト‐的なイオンによる組換え体酵素活性の直接的な変調は、HIFを調整する酸素センサであるこれらの酵素のHIF誘導in vivo成し遂げている必要条件の特性を映しました。
ホフマン等。( 2001 ) 4の異なるタイプ2C VHL対立遺伝子の生成物が能力をdownregulate HIFに保持する、しかし、フィブロネクチン ( 135600 ) 基質集合の促進のために欠陥があると報告しました。更に、val ( L188V ; 193300.0014 ) 、良く‐考え抜かれたタイプ2C突然変異へのleu188は、活発に腎癌成長を抑制するための能力を保持しました。
中枢神経系統のHemangioblastomas、及び、VHL患者における網膜は、血管性内皮性の成長因子 ( VEGF ; 192240 ) ( 反‐血管形成の薬剤のために潜在的なターゲットを表す ) を過度の‐表現します。アンチ‐VEGFレセプターSU5416によって扱われたCNS、または、網膜のhemangioblastomasを持つ3 VHL患者において、リチャード等。( 2002 ) 観察されます、3 〜 4ヶ月の処置、二次性の逆説的多血球血症の後で。ヘマトクリットは、試みの初め以前に正常で、そして、hemangioblastomasの進歩は、観察されませんでした。多血球血症は、進んだ悪性腫瘍のためのSU5416試みにおいて決して報告されたことがありませんでした。リチャード等の研究において。( 2002 ) 、その多血球血症は、機能的なVHL遺伝子がない時はのみ発生する赤血球先駆物質上で特異作用を表したかもしれません。
生化学の特徴
結晶構造
VHL腫瘍サプレッサー遺伝子によるHIFのubiquitinationは、酸素有用性の変化に対する細胞の反応において中央役割を果たします。HIFにおける保存されたプロリンがhydroxylated、酸素‐依存である修正である時のみ、VHL蛋白質は、HIFに固まります。Min等。( 2002 ) 20‐残基HIF1A-VHL蛋白質‐elongin B-elongin Cの1.85‐オングストローム構造を決定しました、複合的な、それは、HIF1Aが拡張ベータ鎖‐ライクな形態におけるVHL蛋白質に拘束力があることを示します。そのヒドロキシプロリンは、腫瘍形成の突然変異のためのホットスポットである部位の疎水性コアをVHLのギャップに挿入します ( 埋められたセリン、及び、ヒスチジン残基で識別された4‐水酸基に関して ) 。ベータシート‐ライクな相互作用が複合体の安定性に貢献するが、ヒドロキシプロリン接触は、合図することに特有の厳密な特異性の中心です。
恋人等。( 2002 ) VHL蛋白質、elongin C、及び、elongin B、そして、行われた溶解の義務的な分析 ( シングルを明らかにした ) に結び付けられたhydroxylat‐されたHIF1Aペプチドの結晶構造を決定しました、VHL蛋白質にhydroxyprolineを‐結び付けるポケットを保存しました。それらは、埋められたhydroxyprolyl集団に接合する最適化された水素がhydroxylat‐された、そして、修正されないprolyl残基の間で正確な識別を与えるということが分かりました。恋人等。( 2002 ) それであると判断されて、この機構は、低酸素に対する細胞の反応を調節するために、治療剤の発生に新しい焦点を提供します。
遺伝子型/表現型相互関係
チェン等。( 1995 ) 114 VHL家族 ( 75% ) の85で生殖系突然変異を確認しました。それらは、褐色細胞腫 ( VHLタイプ1 ) なしのVHLの原因となる突然変異のタイプがVHLのために褐色細胞腫 ( VHLタイプ2 ) で責任があるそれらと異なるということが分かりました。Microdeletions/挿入、ナンセンス突然変異、または、欠失は、VHLタイプ1を持つ家族の56%で発見されました;ミスセンス変異は、VHLタイプ2に関して責任があるそれらの96%を占めました。コドン238における特効性の突然変異は、VHLタイプ2の原因となる突然変異の43%を占めました ( 193300.0003-193300.0005を見る ) 。
Kenck等。( 1996 ) 91の異なるparenchymalを調査しました、SSCP、かつ、または、ヘテロ二本鎖技術によるVHL遺伝子における突然変異のための腎臓の腫瘍。VHL遺伝子の突然変異に関する証拠は、非乳頭の腎細胞癌と独占的に関連していました。
Zbar等。( 1996 ) 北アメリカ、ヨーロッパ、及び、日本からの469 VHL家族において生殖系突然変異分析を行いました。生殖系突然変異は、テストされた家族の300 ( 63% ) で確認されました;計137の明白な遺伝子内の生殖系突然変異は、検出されました。突然変異の大部分 ( 137の124 ) は、1もしくは2人の家族において発生しました;2、3は、4以上の家族において発生しました。この大きなシリーズにおいて、異なる人口において同じ生殖系突然変異の効果を比較することは、可能でした。生殖系VHL突然変異は、コーカサス地方の、そして日本のVHL家族において同様の癌表現型を生み出します。生殖系VHL突然変異は、確認されました ( 3つの明白な癌表現型を生み出した ) :褐色細胞腫なしの ( 1 ) 腎癌、褐色細胞腫 ( 例えば、193300.0010 ) の ( 2 ) 腎癌、及び、 ( 3 ) 褐色細胞腫だけ ( <例>、193300.0012 ) 。Zbar等によって供給された表現型情報によるVHL生殖系突然変異のカタログ。( 1996 ) VHLの診断の、そして予後の研究、そして、この異常における遺伝子型‐表現型相互関係の研究にとって有益であるべきです。
は、20を超える異なる遺伝的癌症候群 ( 定義され、そして、様々な遺伝した癌遺伝子における特効性の生殖系突然変異に起因する ) をFearon ( 1997年 ) 再検討しました。有益な図において彼は、対立遺伝子の変化 ( '1遺伝子-異なる症候群 ) 、及び、遺伝的異質性 ( 'の異なる遺伝子の役割を例証しました-遺伝した癌症候群における1症候群 ) 。VHL突然変異は、前者の例として使われました:突然変異を不活発にすることは、ナンセンス突然変異、または、欠失のように明細胞腎癌、網膜の血管腫、及び、小脳性の、そして背骨の血管芽細胞腫に素地を作りました;ミスセンス変異、<例>、更にコドン167においてこれらの腫瘍、及び、褐色細胞腫に素地を作りました。
患者において、に関して、505T-C推移 ( 193300.0009 ) 、Schimke等によるHippel-Lindau症候群出身の。( 1998 ) 分泌性頸動脈小体パラガングリオーマ、最初のそのような場合を建設します;非機能的な悪性の頚動脈小体腫瘍は、ハル等によってVHLを持つ患者において述べられました。( 1982 ) 。
Gallou等。( 1999 ) PCR、そして、SSCP分析を使う173の主要な散発性の人間の腎細胞癌において体性VHL突然変異の性質を調査しました。それらは、73のサンプルにおいて異常なSSCPパターンを検出しました。配列の後で、それらは、ケースの58%、17%におけるマイクロ‐挿入、8%におけるナンセンス突然変異、及び、17%におけるミスセンス変異においてマイクロ‐欠失を確認しました。VHL突然変異は、以前に報告された非乳頭の腎細胞癌subtypeにおいてのみ発見されました。体性、そして、生殖系突然変異を比較するために、それらは、507の突然変異を含んだVHLデータベースを使いました。突然変異‐的出来事の研究は、体性、そして、生殖系突然変異の間の有意の差異を明らかにしました。先端を切られた蛋白質に通じる突然変異は、生殖系突然変異 ( 0.001未満のP ) のわずか37%におけるではあるが体細胞突然変異の78%で観察されました。それらの著者は、VHL突然変異の特効性のパターンが散発性のRCCと関連していると仮定しました。特効性のミスセンス変異に関して、このパターンは、先端を切られた蛋白質に通じる突然変異と一致します。Gallou等。( 1999 ) の当時の、突然変異の性質に基づくVHL家族においてRCCの発生を分析しました。それらは、先端を切られた蛋白質に通じる突然変異によるケースの77%におけるVHL家族の少なくとも1つのメンバーにおける、そして、ミスセンス変異 ( 0.05未満のP ) によるケースの55%におけるRCCを観察しました。このように、先端を切られた蛋白質に帰着する突然変異は、VHL患者にRCCの更に高い危険を持つかもしれません。
ブラッドリー等。( 1999 ) VHL蛋白質 ( 193300.0017 ) でVHL疾患、及び、tyr112-to-asn突然変異を持つ家族を述べました。13人の冒された個人のうちで、7は、腎細胞癌にかかっており、そして、1は、褐色細胞腫にかかっていました。それらの著者は、チェン等によって報告された2人の家族とこの家族を対照しました。( 1996 ) それは、異なるアミノ酸変化 ( 彼のもの; 193300.0012へのtyr112 ) を引き起こす以外の同じポジションに突然変異を持っていました。これらの家族において、22人の冒された個人の19は、褐色細胞腫にかかっており、そして、何も、腎細胞癌にかかっていませんでした。ブラッドリー等。( 1999 ) その異なるアミノ酸であると判断されて、同じポジションが変化すると非常に明白な臨床の表現型が引き起こされることができます。
Hes等。( 2000 ) どちらがVHL遺伝子のコーディング領域の配列を指示するかにおける示された5人の家族は、家族‐特効性の突然変異を確認することができなかった。更に分子の分析は、各々のこれらの家族においてVHL遺伝子を包含する欠失を明らかにしました。4人の家族において、1以上のエクソンの部分的欠失は、サザーンブロット分析によって検出されました。第5の家族において、FISH分析は、全体のVHL遺伝子の欠失を示しました。データは、生殖系欠失を持つ家族が褐色細胞腫のために低い危険を経験するという以前に確立された意見を支持しました。更に、VHL疾患における遺伝子型‐表現型相互関係がほどけますことは、VHL遺伝子の十分な、もしくは、部分的欠失を持つ家族が中枢神経系統血管芽細胞腫の優勢によって表現型を示すことを明らかにしました。
マウスにおけるVhl遺伝子の同型接合の混乱は、胎盤の脈管形成 ( Gnarra等、1997年 ) がないための胎児の致死率に帰着します。Vhlを調査するために、成人、Haase等において機能します。( 2001 ) 条件付のVhl‐空対立遺伝子 ( 2‐液体酸素対立遺伝子 ) 、及び、胎児の幹細胞におけるCreに調停された組換えによる無効の対立遺伝子 ( 1‐液体酸素対立遺伝子 ) を発生させました。それらは、1‐液体酸素対立遺伝子のために異型接合マウスが肝臓の海綿状血管腫、人間の疾患における珍しい発現になることを示しました。Histologically、これらの腫瘍は、小さな管のhepatocellular脂肪症、そして、巣状の拡散と関連していました。これらの病巣の細胞の起源を研究するために、Haase等。( 2001 ) 肝細胞においてVHL tissue-specificallyを不活発にしました。肝臓におけるVHLの欠失は、重い脂肪症、多くの血に満ちている血管性の腔、及び、肝臓の柔組織の中の血管分布の増加の病巣に帰着しました。これらのhistopathologicな変化は、1‐液体酸素対立遺伝子のために異型接合マウスからの肝臓において見られたそれらと類似していました。血管性内皮性の成長因子、グルコース運送者‐1、及び、エリスロポエチン ( EPO ; 133170 ) をコード化する低酸素‐誘導性の伝令RNAは、upregulatedされました。このように、マウスVhlのターゲットにされた不活性化は、人間の疾患の臨床の特徴を複製し、そして、活発に低酸素‐敏感な遺伝子の調節においてVHL遺伝子産物の重要性を強調しました。
Friedrich ( 2001年 ) 再検討された遺伝子型/表現型相互関係、で、Hippel-Lindau症候群出身の。
病歴
Cushing、及び、ベイリー ( 1928年 ) は、Lindau ( 1927年 ) が主として網膜の血管腫、及び、CNS病巣の間の接続を示すことに関して責任があることを指摘しました。それらの報告によれば、患者のいくぶん長期の追跡調査は、十分な症候群でフランクをMcA.と命名する。いくらかの世代との関与の家族歴は、John F. Fulton ( 1899-1960 ) 、イェールneurophysiologist ( 1年の間Cushingを使って1920年代に働いた ) によって獲得され、そして、底病巣の図は、ジョーンズ・ホプキンズのW. H. Wilmerによって獲得されました。Cushing、及び、ベイリー ( 1928年 ) によって指摘されたように、Treacher Collins ( 1894 ) は、網膜の病巣の血管腫の性質を認識する最初のものでした;彼は、兄弟、及び、姉妹を報告しました。彼の2人の患者であると報告されたHippel ( 1904年 ) 出身のその時。Cushingの彼の伝記において、Fulton ( 1946年 ) は、与えました、若いスウェーデンの病理学者の興味深い会計、指定されたArvid Lindau ( 誰 ) は、重要な新しい疾患実体 ( Cushingが適切に洗礼を施した ) の彼の記載を経て引き付けられたCushingの対処を1927年に[ Lindau、1927年]受けました、リンダウ病 ( p. 579 ) 。
Melmon、及び、ローゼン ( 1964年 ) は、文学を批評をし、そして、広く影響を受けた家系の研究を報告しました。それらは、この主題に関するHippelの最初の発表出身のそれが名前 ( いくらかの後の出版物もで目立った ) による2人の患者、オットー・マイアー、及び、オットーMobiusに関係したことを指摘しました。この歴史的鉛の後で、Melmon、及び、ローゼン ( 1964年 ) は、発端者Bruno Bernardiniで始まる各々のそれらの患者の十分な名前を与えました。
動物モデル
Gemmill等。( 2002 ) TRC8 ( 603046 ) のショウジョウバエ同族体を分離しました、そして、遺伝子操作、及び、イースト2‐雑種スクリーンによってその機能を研究しました。人間、及び、ショウジョウバエTRC8蛋白質、局限する、小胞体に。ショウジョウバエTrc8かVhlのいずれかの損失は、同じ腹側の正中線欠陥に帰着しました。ハエにおけるTrc8、及び、Vhlの間の直接相互作用は、GST-pulldown、及び、共同‐免疫沈降実験によって裏付けられました。Gemmill等。( 2002 ) ショウジョウバエにおいてそれであると考えられて、Trc8の過度の‐表現ががん抑制遺伝子としてのその仮定された役割と一致している成長を抑制しました。人間のJAB1 ( 604850 ) 局在は、VHL突然変異体状態に依存していました。このように、VHL、TRC8、及び、JAB1蛋白質は、物理的にそしてまた機能的に連結されるように思われ、そして、3全ては、腎臓癌の発生に参加するかもしれません。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、3-BP DEL、ILE146DEL ]出身の.0001
フォン・ヒッペル・リンダウ病の患者において、Latif等。( 1993 ) 遺伝子産物においてイソロイシン‐146を解任するために、予測されたVHL遺伝子のヌクレオチド434で不フレーム3‐ヌクレオチド欠失を確認しました。
.0002腎細胞癌[ VHL、SER254TER ]
腎細胞癌の散発性のケースからの細胞系統において、Latif等。( 1993 ) TGC ( ser ) からTGA、までコドン254の変化に帰着するために、予測されたVHL遺伝子においてヌクレオチド761でC-to-A転換を確認しました。止まる ) 。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、ARG238TRP ]出身の.0003
大きな欠失なしの94 VHL患者の研究において、Crossey等。( 1994 ) 2つの最も頻繁な突然変異がコドン238のミスセンス変異 ( glnへのarg238、及び、trpへのarg238 ) であったということが分かりました、5そして4の無関係の家系において検出された、各々。これらの2つの突然変異、プラス、第3のコドン238突然変異、arg238、に、glyに、CpG 2‐ヌクレオチドで発生しました。arg238-to-trp突然変異は、ヌクレオチド712のC-to-T推移に起因しました;arg238-to-gly代用は、ヌクレオチド712のC-to-G転換に起因しました;そして、arg238-to-gln代用は、ヌクレオチド713のG-to-A推移の結果でした。更に、褐色細胞腫が約VHLを持つ患者のわずか7%で発生するが、コドン238突然変異は、褐色細胞腫の大きな危険性 ( 62% ) を持ちました。
CGG ( trp ) 突然変異は、ガルシア等によって発見されました。( 1997 ) スペイン語では、VHLがあった家族は、2世代の家族性褐色細胞腫として主として現われました。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、ARG238GLY ]出身の.0004
193300.0003、及び、Crossey等を見ます。( 1994 ) 。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、ARG238GLN ]出身の.0005
193300.0003、及び、Crossey等を見ます。( 1994 ) 。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、ARG232TER ]出身の.0006
フォン・ヒッペル・リンダウ病の患者において、ローブ等。( 1994 ) 琥珀の停止コドン232以下に帰着するエクソン3においてヌクレオチド694でC-to-T推移を確認しました。TGA、へのCGA ( arg ) 。止まる ) 。Gilcrease等。( 1995 ) 現れた患者における精巣上体の明細胞乳頭状嚢腺腫における体細胞突然変異として同一のC-to-T推移を発見しました、証拠なし、の、Hippel-Lindau症候群出身の、そして、体細胞が誰を含まなかったかにおいて、この突然変異。
.0007血管芽細胞腫、散発性、小脳性の[ VHL、476G-C、TRP-SER ]
小脳性の血管芽細胞腫の13の散発性のケースにおいて、Kanno等。( 1994 ) 体細胞突然変異を求めました、腫瘍DNAsの一本鎖適合多形分析を持つVHL遺伝子。異常なSSCPパターンは、7で検出され、そして、これらの3において、その突然変異は、首尾よく直接的配列が特色でした。体細胞突然変異は、単独ベースの2ミスセンス変異、及び、1欠失でした。ミスセンス変異のうちの1つは、trp-to-serアミノ酸置換に帰着するヌクレオチド476のG-to-C転換でした。コドン番号は、注目に値されませんでした。
.0008血管芽細胞腫、散発性、小脳性の[ VHL、ロイシン‐PHE、618A-C ]
小脳性の血管芽細胞腫の散発性のケースにおいて、Kanno等。( 1994 ) エクソン2以下においてミスセンス変異を確認しました。ロイシンのためのフェニルアラニンの代用に通じるヌクレオチド618のA-to-C転換。コドン残基番号は、与えられませんでした。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、TYR98HIS ]出身の.0009
Brauch等。( 1995 ) 14明らかに無関係のVHLにおけるVHL遺伝子のヌクレオチド505でT-to-C推移であると考えられて、ドイツの黒フォレスト領域から2A家族を分類します。ミスセンス変異は、残基169 ( TYR169HIS ) のチロシンのためのヒスチジンの代用に帰着しました。Brauch等。( 1995 ) 提案されて、その75を超えるVHL生殖系突然変異がその日付までVHL患者において確認されました。褐色細胞腫と関連していた同じ突然変異は、チェン等によって確認されました。( 1995 ) 、ペンシルバニアの2 VHL 2A家族において。ノイマン、及び、Wiestler ( 1991年 ) は、タイプ1 ( 褐色細胞腫なしで ) としてVHLを分類し、そして、2 ( 褐色細胞腫で ) をタイプします。Brauch等。( 1995 ) 更に、細分化されたVHLは、2をタイプ2A ( 褐色細胞腫で ) にタイプし、そして、2B ( 褐色細胞腫、及び、腎細胞癌で ) をタイプします。創立者効果を示して、16人の家族における全ての冒された個人は、同じVHLハプロタイプを共有しました。ペンシルバニア家族のうちの少なくとも1つにおいて、T505C突然変異は、おそらくそれらのPfalz先祖 ( ペンシルバニアに移住したドイツ人の間にあった ) に由来しました。
VHLの原因としての505T-C突然変異を持つ患者において、Schimke等。( 1998 ) 機能している頚動脈のパラガングリオーマを建設します。
アレン等。( 2001 ) 24の家族メンバーの縦の臨床試験、及び、DNA分析を行いました ( それらの16がVHL遺伝子のエクソン1のT505C変更を示した ) 。16の2つは、T505C突然変異の無症候性保因者でした。遺伝子保因者の16 ( 75% ) の12は、1以上の眼の血管腫にかかっていました。遺伝子保因者につき眼の血管腫の平均的な数は、3.3でした。6つの眼は、目のディスク血管腫を持っていました。5遺伝子保因者 ( 31% ) は、眼の血管腫症のために視覚を失いました。4人の患者 ( 25% ) は、小脳性のhemangioblastomasを持っており、そして、11人の患者 ( 69% ) は、pheochromocytomasを持っていました。患者は、VHL疾患タイプ2Aの臨床診断と一致している腎細胞癌にかかっていませんでした。それらの著者の表明によれば、VHL疾患2A表現型の認識は、VHL遺伝子において特効性の突然変異 ( T505C ) の存在を示唆した。それらは、この遺伝子型の確認が良好な予後の情報を冒された家族メンバーに提供する臨床医の能力を増加するであろうことを提案しました。
ベンダー等。この突然変異を導く南のドイツの ( 2001 ) の考え抜かれた125人の個人。47パーセントは、褐色細胞腫を持ちました;36%は、網膜の血管腫にかかっていました;36%、脊柱の血管芽細胞腫;そして、16%は、脳の血管芽細胞腫にかかっていました。患者の47パーセントは、徴候を示しました;30%は、少なくとも1つのVHL‐関連の腫瘍の存在にもかかわらず無症候性でした;そして、保因者の23%は、検出可能なVHL病巣がありませんでした。死んだ19人の患者のうちで、10は、徴候を示すVHL病巣で死にました。累積的発生率による全体の表現率は、70年35年、及び、88%によって48%と見積られました。ベンダー等。( 2001 ) 提案されて、それらの死亡率がこの突然変異を持っていることが多量が選択されないVHL突然変異より下がり、そして、ドイツの一般住民のそれに匹敵したことでした。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、ARG167GLN ]出身の.0010
Zbar等。VHL遺伝子 ( glnへのarg167、trpへのarg167 ) の生殖系コドン167の突然変異が褐色細胞腫、及び、腎細胞癌の発生のために大きな危険性を伝達するという ( 1996 ) の確認された前の意見。33人の家族の21において、コドン167の突然変異に関して、褐色細胞腫は、発生しました ( コドン167の突然変異なしの223人の家族の15と比べると ) 。コドン167突然変異、及び、褐色細胞腫の間の関連は、テストされた全ての国籍において検出されました。このように、4人の日本のVHL褐色細胞腫家族の2は、コドン167で突然変異を持っていました;そして、10人のフランスのVHL褐色細胞腫家族の3は、コドン167で突然変異を持っていました。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、ARG167TRP ]出身の.0011
193300.0010、及び、Zbar等を見ます。( 1996 ) 。
.0012褐色細胞腫[ VHL、TYR112HIS ]
HIPPEL-LINDAU症候群出身の
大きなVHLにおいて、腎癌 ( VHLタイプ2A ) なしの褐色細胞腫の家族は、Tisherman等によって研究しました。( 1962年、1993年 ) 、Zbar等。( 1996 ) VHL遺伝子においてtyr112-to-his突然変異を確認しました。22の冒された家族メンバーのうちで、19は、褐色細胞腫に冒されていました;冒された家族メンバーは、腎細胞癌にかかっていませんでした。大きいものにおいて、家系は、Tisherman等によって研究しました。( 1962 ) 、少なくとも7人の人は、褐色細胞腫にかかっていました。1以上のカフェオレ斑点 ( 22人の人において ) 、広い血管腫 ( 2人の人において ) 、及び、血管腫症網膜 ( 2人の人において ) は、家族において発見されました。Tisherman等。( 1993 ) この家族の30年間の追跡調査を行いました、そして、突然変異遺伝子がフォン・ヒッペル・リンダウ病へ対立遺伝子のであることを提案しました。家族の22の冒されたメンバーのその時間までに、19は、褐色細胞腫にかかっており、そして、何も、腎癌にかかっていませんでした。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、VAL166PHE ]出身の.0013
グロース等によって研究された家族において。( 1996 ) 、VHL遺伝子のval166-to-phe突然変異は、発見されました。全く腎癌なしで、家族は、褐色細胞腫で7人のメンバーを含みました。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、LEU188VAL ]出身の.0014
ノイマン等で確認された家族において。( 1995 ) 、VHL遺伝子におけるleu188-to-val突然変異は、発見されました;腎癌 ( Zbar等、1996年 ) なしの褐色細胞腫に冒されている9人の患者がいました。
.0015褐色細胞腫[ VHL、ARG64PRO ]
おじ、及び、明らかに分離した褐色細胞腫の彼の甥において、バンder Harst等。( 1998 ) VHL遺伝子においてarg64-to-pro突然変異を構築します。この突然変異は、バンder Harstで確認された3ミスセンス変異の1等でした。( 1998 ) 、位置していた、更にVHL蛋白質のN末端に近い、あらゆる以前に報告されたVHL突然変異より。
.0016褐色細胞腫、散発性[ VHL、LEU63PRO ]
明らかに散発性の褐色細胞腫の患者において、バンder Harst等。( 1998 ) VHL遺伝子においてleu63-to-pro突然変異を構築します。この突然変異は、バンder Harstで確認された3ミスセンス変異の1等でした。( 1998 ) 、位置していた、更にVHL蛋白質のN末端に近い、あらゆる以前に報告されたVHL突然変異より。
HIPPEL-LINDAU症候群[ VHL、TYR112ASN ]出身の.0017
ブラッドリー等。( 1999 ) VHL疾患を持つ家族、及び、蛋白質におけるtyr112-to-asn変化に帰着するVHL遺伝子のエクソン1におけるヌクレオチド547のT-to-A転換について述べました。13人の冒された個人のうちで、7は、腎細胞癌にかかっており、そして、1は、褐色細胞腫にかかっていました。それらの著者は、チェン等によって報告された2人の家族に、この家族を対照しました。( 1996 ) それは、異なるアミノ酸変化 ( 彼のもの; 193300.0012へのtyr112 ) を引き起こす以外の同じポジションに突然変異を持っていました。これらの家族において、22人の冒された個人の19は、褐色細胞腫にかかっており、そして、何も、腎細胞癌にかかっていませんでした。ブラッドリー等。( 1999 ) その異なるアミノ酸であると判断されて、同じポジションが変化すると非常に明白な臨床の表現型が引き起こされることができます。
PARANEOPLASTICな赤血球増多症[ VHL、LEU163PRO ]の.0018腎細胞癌
Wiesener等。( 2002 ) 急性心筋梗塞 ( 赤血球増多症を示したことを発見された ) のための病院に入れられた50歳の人を描写しました。血清エリスロポエチン ( EPO ; 133170 ) は、増加し、そして、超音波検査法は、左の腎臓の上のポールで量を示しました。腎切除術 ( 腎細胞癌の診断を裏付けた ) の後で、EPO血清濃度は、7日以内に減少し、そして、ヘモグロビンレベルは、正常に戻りました。その患者は、よく正常なEPO血清濃度によって9ヶ月後でした。この患者において、Wiesener等。( 2002 ) 報告されて、そのEPO伝令RNAが腫瘍に正常な腎臓組織に検出可能であるのではなく、著しくupregulat‐された。VEGF ( 192240 ) 、GLUT1 ( 138140 ) 、炭酸脱水酵素‐9 ( 603179 ) 、乳酸脱水素酵素‐A ( 150000 ) 、及び、アルドラーゼA ( 103850 ) を含む低酸素‐誘導性の遺伝子は、腫瘍において強く同じく引き起こされました。Immunoblotsは、腫瘍においてHIF1A ( 603348 ) 、及び、HIF2A ( 603349 ) サブユニットの有意の過度の‐表現を示し、そして、HIF1Aのために行われた免疫組織化学は、実質的に全ての腫瘍細胞において転写因子の核蓄積を示しました。腫瘍細胞におけるVHL遺伝子の突然変異分析は、エクソン3における701T-C推移のためにleu163-to-pro ( L163P ) ミスセンス変異を明らかにしました。この突然変異は、別のRCCで以前に確認されました。その突然変異は、患者の他の組織に存在しませんでした。この場合、明白な赤血球増多症が冠状動脈血栓症における凝結している因子であったという明瞭な徴候がありました。
