*190160甲状腺ホルモンレセプター、ベータ;THRB

動詞‐1鳥ERYTHROBLASTICな白血病ウィルス性オンコジン同族体2 ; ERBA2
オンコジンERBA2
ERBA‐ベータ
含まれる甲状腺ホルモンに対する一般化された抵抗;含まれるGRTH

テキスト
Jansson等。( 1983 ) 人間のERBA2遺伝子をクローン化しました。Middleton等。( 1986 ) ERBA2遺伝子のためにRFLPを確認しました。初めに、Spurr等。( 1984 ) その遺伝子が染色体17に位置していると結論を下しました。in situハイブリダイゼーションによって、Gosden等。( 1986 ) 17q21.3のアサインメントを地方に分割しました。同じ人間のgenomicなプローブを使う体細胞雑種、及び、in situハイブリダイゼーションからのDNAのサザーンブロット分析によって、Rider等。( 1987 ) 終わって、そのERBA2が以前に保持される染色体17よりむしろ領域3pter-p21に位置しています。その地域での染色体変更と一致している悪性リンパ腫、及び、唾液腺腫瘍は、観察されました。Dobrovic等。( 1987 ) 3p25-p21にERBA2、甲状腺ホルモンレセプター遺伝子をマップしました、そして、それが研究された全ての6場合の小さな細胞肺癌腫 ( 182280 ) において削除されたことを示しました。人の染色体3を包含する様々な転座を含む体細胞雑種の研究によってその宿題が行われました。Dobrovic等。この配列が肺の小さな細胞癌の起源に関連している退行のオンコジンの候補者であることを ( 1988 ) 提案しました。Drabkin等。( 1987 ) DNAプローブを持つ体細胞雑種、及び、in situハイブリダイゼーションの研究によって3p22-p21.33にERBA遺伝子をマップしました。トンプソン等。( 1987 ) 証拠を少なくとも2つの甲状腺ホルモンレセプターの存在に提示しました。ほ乳類の中枢神経系統において、そして、肝臓を除く他のほとんどの組織において表されるレセプターは、染色体17 ( THRA ; 190120 ) 上の遺伝子によってコード化されます。肝臓、及び、他の組織に存在するレセプターは、染色体3上の遺伝子によってコード化されます。エバンズ ( 1988年 ) は、甲状腺ホルモンレセプター上科の分子生物学、及び、生理学を復習しました。常染色体の優性一般化された甲状腺ホルモン耐性の ( 188570 ) を持つ家系において、Bale等。( 1988 ) 発見されて、ERBA‐ベータ遺伝子のその1対立遺伝子が耐性の形質によって共同で分かれました;シータ= 0.0の最大のlodスコア= 3.91。この家系において、塩に抽出された線維芽細胞核レセプターのT3を‐縛る親和性における減少は、示されました。体細胞雑種形成と、in situハイブリダイゼーションの両方によって、Drabkin等。ERBA2遺伝子が3p24.1-p22に位置していることを ( 1988 ) 示しました。Drabkin等。更に、 ( 1988 ) ERBA2座がSCLC ( 182280 ) の全てのケースではなくいくらかにおいて削除されたということが分かりました。このように、その新生物に関連している推定上のサプレッサー遺伝子は、おそらくERBA2への設置されたcentromericです。中期染色体への非アイソトープのin situハイブリダイゼーションによって、Albertson等。( 1989 ) 3p24.3にこの遺伝子をマップしました。3p上のTHRB、及び、95の他の座は、保守党員等によって使われました。( 1992 ) 、59 CEPH家族の研究による遺伝的連鎖地図の構成において。
ラザー、及び、Chin ( 1990年 ) は、核甲状腺ホルモンレセプターを再検討しました。そのレビューは、命名法の可能な混同を示します。染色体3によってコード化されたいわゆる胎盤の甲状腺ホルモンレセプターは、原型ベータフォームです。その遺伝子は、ERBA2 ( 代りに、人間におけるTHR1、または、THRB ) と言われます。いわゆるベータ‐1は、肝臓、心臓、及び、脳において発見されます;ベータ‐2は、マウス、及び、ネズミにおける下垂体のために特効性です。アルファ‐1つのレセプターは、遺伝子、象徴されたTHRA、または、ERBA1によってコード化されます ( 人の染色体17上で ) 。種がアルファ‐2と呼んだ遺伝子写し産出の代替スプライシング、または、変異株、私、DNAを‐結び付ける領域を含む370のアミノ酸のためにアルファ‐1と同じです、しかし、それから完全に分岐します。このフォームのための伝令RNAは、特に脳が豊富です。

ダグラス等。( 1991 ) ERBA遺伝子を囲んだ錯乱について論じました。スクリーニングによって、genomicなv-erbA、Jansson等を持つ図書館。( 1983 ) の分離した2つのタイプのクローン。erbA1と呼ばれる1つのクローンが今染色体17 ( 190120 ) 上でTHRA座を定義するということが知られています。第2のクローン、erbA2は、染色体17、及び、染色体3に双方共マップするように思われました。この相反するアサインメントに答えて、erbA2、及び、erbA‐ベータのための遺伝子は、Human Gene Mapping 9によって異なる指定 ( ERBA2、及び、ERBA1、各々 ) を与えられました。使用することは、フィールドゲル電気泳動、ダグラス等をパルス化しました。( 1991 ) 示されて、ERBA2、及び、ERBA1座が染色体3上で双方共であることが50 〜 120 kbによって分離しました。このように、erbA‐ベータプローブは、染色体3上で個別の、しかし、密接に連結された遺伝子を識別するかもしれません。

母体の甲状腺ホルモンは、胎児へ妊娠の初めに移され、そして、脳発生を調整すると仮定されます。Iskaros等。( 2000 ) セミ‐量的なRT-PCR分析による9つの最初に‐3か月間の胎児の脳においてTR isoforms、そして、関連の接続変異株の個体発生を調査しました。TR-beta-1、TR-alpha-1、及び、TR-alpha-2 isoformsの表現は、8.1週間の妊娠から検出されました。追加の先端を切られた種は、TR-alpha-3接続変異株と一致しているTR-alpha-2プライマーセットがネズミにおいて示す状態で検出されました。全てのTR-alpha-derived写しは、おおよそ対等的に8.1、及び、13.9週間の妊娠の間で8倍に表されて、増加しました。更に複合的なontogenicなパターンは、8.4、及び、12.0週間の妊娠の間の最下点を示唆するTR-beta-1のために観察されました。それらの著者は、最初に‐3か月間の胎児の脳発生の間に母体の甲状腺ホルモン作用を媒介する際これらの調査結果がTR-alpha-1 isoformのための重要な役割を示すと結論を下しました。

Takeda等。( 1992 ) この異常の急速な診断において変性している勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) を評価しました。21人の家族からの冒されたメンバーの研究において、推定上の突然変異は、18人の無関係の個人において確認されました。配列は、これらの個人の9で突然変異の性質を裏付けました。突然変異の全ては、レセプターのホルモンを‐縛る領域にありました;18の13は、そのセンタ、エクソン7にありました。3人の家族において、THRB遺伝子における突然変異は、確認されませんでした ( 他の座、恐らくはTHRA遺伝子、または、甲状腺ホルモン‐依存のトランス‐活性化系に関連している他の蛋白質で突然変異の存在を提案して ) 。22人の家族のうちで、その遺伝は、15で優性、そして6で知られていない1で後退しました。Takeda等。( 1992 ) 表明されて、それらが7人の家族の1を研究したことが、Parrilla等によって報告しました。( 1991 ) 、既知の家族のトータルをもたらして、30まで閉じます。Nagaya等。( 1992 ) 提示されて、正常なレセプター機能を妨害するために一般化された成長ホルモン耐性 ( GTHR ) における結果がDNAの義務的な部位の正常なレセプターと競うその甲状腺ホルモンレセプター突然変異を示す実験が遺伝子をターゲットにします;このように、そのような突然変異体の優性の陰性の活動は、義務的なレセプターを巡る競争によってDNAに説明されるかもしれません。しかしながら、円等。( 1992 ) この突然変異を持つ冒された人の小室のT3への感受性の減少が甲状腺ホルモンレセプターとの異常な相互作用が原因ではないことを提案するMF家族においてgly340-to-arg突然変異 ( 190160.0001 ) の観測を提示しました。その代りに、優性‐陰性の活動は、1つ、または、次の機構の双方共によって多分発生します:T3に直面した甲状腺ホルモン反応エレメント ( TREs ) に拘束力がある突然変異体ホモ二量体による抑制、かつ、または、突然変異体レセプター、または、TRAP ( 甲状腺ホルモンレセプターの補助の蛋白質 ) ヘテロ二重体のヘテロ二重体による減少された配位子に調整された転写。

大部分の甲状腺ホルモンレセプターisoformsは、共同‐活性化体蛋白質と提携し、そして、甲状腺ホルモンのある所でのみtranscriptionalな活性化を媒介します。脳下垂体‐特効性のTHR-beta-2 isoformは、この一般法則からはずれて、そして、p160共同‐活性化体と相互に作用し、そして、欠如と、ホルモンの存在の両方においてtranscriptionalな活性化を媒介することができます。陽、及び、Privalsky ( 2001年 ) は、このホルモン‐非依存の活性化がTHR-beta-2の唯一のN末端、及び、ステロイドレセプターcoactivator-1 ( SRC1 ; 602691 ) 、及び、グルココルチコイド受容器‐相互に作用する蛋白質‐1 ( GRIP1 ; 601993 ) 共同‐活性化体における内部の相互作用領域の間の接触によって媒介されると報告しました。THR-beta-2、及び、p160共同‐活性化体の間のこれらのホルモン‐非依存の接触は、LXXLLモチーフ ( ホルモン‐依存のtranscriptionalな活性化を媒介し、そして、その代りにステロイドホルモンレセプターのためにのみ、そして、ステロイドホルモンのある所でのみ以前に観察された共同‐活性化体加入のモードと類似する ) からの配列、及び、機能において異なります。それらの著者は、異なる甲状腺ホルモンレセプターisoformsのtranscriptionalな特質が抑制、反‐抑制、及び、ホルモン‐非依存の、そしてホルモン‐依存の活性化機能 ( 究極のtranscriptionalな結果を決定するために結合において機能する ) の結合の混合を表すと結論を下しました。




分子遺伝学
ウェイス等。( 1993 ) 示されて、THRB遺伝子におけるその28の異なる点突然変異がGRTHと関連していました。これらの突然変異は、347、及び、417までのコドン310 〜 453の遺伝子のT3を‐縛る領域の2つの地域でまとめられます。ウェイス等。( 1993 ) 明らかに無関係の家族において発生する突然変異の6つの例を報告しました;突然変異の3は、それぞれ3人の異なる家族、及び、それぞれ2人の家族における他の3において発生しました。15人の家族の11において、その突然変異は、同様にde novo突然変異が包含されたということ、もしくは、異なる多形が遺伝子において発見されたという事実によって異なると示されました。他の場合において、民族の差異、<例>、日本語、及び、コーカサス地方のサポートされた明瞭さ。ウェイス等。( 1993 ) 指摘されて、38のその28は、突然変異を指し示します。従って、はるかに確認されて、全てを含めて、1を超える家族において発生するそれらがTHRB遺伝子のCG‐豊かなエリアに位置しています。同じTHRB突然変異を抱く無関係の家族における臨床の、そして、検査室調査結果における差異は、他の因子の遺伝的変異性が甲状腺ホルモン作用の表現を調節することを示唆しました。
ベック‐Peccoz等。( 1994 ) 改正された命名法を甲状腺ホルモンに耐性を引き起こすTHRB突然変異に提示しました。それらは、古い表記法を用いて公表された27の突然変異の作表を提示しました;既に改正された命名法を使う更に最近の出版物は、含まれませんでした。その改訂は、THRB遺伝子の構造の知識の進歩によって必要とされました。初めにTHRB ( ワインバーガー等、1986年 ) をコード化する相補的DNAのクローニングは、450のアミノ酸のオープンリーディングフレームを示唆しました。しかしながら、この相補的DNAの次の配列は、ゲノミッククローンと同様にヌクレオチド288のアデニンよりむしろグアニンを示しました。新しい開始コードン ( Sakurai等、1990年 ) を発生させている、そして、予測された蛋白質配列 ( 461のアミノ酸を含む ) に通じている。報告された突然変異に使われるアミノ酸のナンバリングにおける差異に加えて、それらのエクソンは、00から8まで或いは1からエクソンをコード化しないことの指定に応じた10まで番号をつけられました。二重の命名法から生じる錯乱を回避するために、ベック‐Peccoz等。それらのエクソンが1、及び、一致する2と共に1から10までと番号を付けられることを ( 1994 ) 勧めました、に、5‐首位の終りで以前に00、及び、0 ( 各々 ) と称されます。461のアミノ酸から成るTHRB、及び、アミノ末端における合併している5の追加の残基 ( MTPNS ) のための推論された配列は、使われるべきでした。( THRB遺伝子におけるコドンは、訂正されたコーディング配列 ( 5つのアミノ酸をアミノ末端 ( Sakurai等、1990年 ) に加える ) に従って番号をつけられます。 ) 下でリストされた対立遺伝子の変異株において、突然変異の性質を持つ2つの声明は、文献に載ったとき、行われます。

Hayashi等。( 1994 ) 甲状腺ホルモンに対する抵抗による主題において発見されたTHR1突然変異の増大するリストが蛋白質のT3を‐縛る領域における2突然変異‐的なホット・エリアの同定に通じたことに注目しました。コドン310から347までのこれらの2つのエリアスパン、及び、コドン438から459までの他方のうちの1つ、後者は、2つのアミノ酸を上流に設置しました ( carboxyな末端のうちで ) 。それらの突然変異は、CG‐豊かな配列における高周波によって発生します。全く突然変異は、2ホット・エリアの間の地域で確認されませんでした。Forman、及び、Samuels ( 1990年 ) は、9 7の数反復のこのcold region ( , rp_which encodes 90 amino acids , ) contains 8を示しました、そして、レセプター二量化において重要な役割を果たすように思われます。Hayashi等。( 1994 ) ホットスポット規則に基づいたこの`冷たい'地域で10の人工突然変異体THR1遺伝子を産みました、すなわち、CpGsにおけるC-to-T、または、G-to-A代用。人工突然変異体の特質は、6人の自然に発生している突然変異体のそれらと比較されました。全ての自然の突然変異体の間で、穏やかな形の甲状腺ホルモン耐性を明らかにする彼の ( 190160.0015 ) へのarg320は、T3を‐縛る親和性の最小の障害を示しました。一方、T3を‐縛る親和性は、6人の人工突然変異体において正常で、そして、R320Hのそれより3でより小さい範囲に減少しました。1人の先端を切られた突然変異体、R410Xは、T3を縛りませんでした。全ての自然の突然変異体は、T3‐敏感なエレメントをトランス‐活性化する能力を損ない、そして、cotransfect‐された野生の‐タイプのレセプターへの強い優性‐陰性の影響を示しました。

減少した義務的な親和性を補償する必要がある血清甲状腺ホルモンレベルがR320Hを持つ主題において発見されたそれらより劣るので、THR1遺伝子の冷たい地域で発生する自然突然変異は、甲状腺ホルモン耐性として現われることができないべきである、もしくは、検出から逃れるべきです。先端を切られた蛋白質に帰着する人工突然変異体R410Xは、同型接合の国家でのみ甲状腺ホルモン耐性を明らかにしました。推定上のT3を‐縛る領域の冷たい領域は、アミノ酸変化に比較的無感覚で、そして ( このように ) 、T3を持つ直接相互作用に関連していないかもしれません。

Pohlenz等。( 1996 ) 表明されて、その38の異なる点突然変異が甲状腺ホルモン耐性の原因としてTHRBレセプターにおいて実証されました。2を除いては、全ては以前に報告した。突然変異は、領域を縛るホルモンにおけるエクソン9、または、10に位置していますと。突然変異の45%において、CpG 2‐ヌクレオチドは、包含されました ( 347、及び、438までのコドン310 〜 459で2つのホットスポットを示して ) 。Pohlenz等。( 1996 ) エクソン7における第2の突然変異、R243Wを報告しました。Seto、及び、Weintraub ( 1996年 ) は、GTHRと関連していた突然変異の急速な分子の検出が2つの新奇な突然変異を検出するために、genomicなDNAのPCRに連結された自動化された直接的な配列を使いました。

脳下垂体の甲状腺ホルモン耐性を持つ29歳の女性において、Asteria等。( 1999 ) THRB遺伝子 ( 190160.0040 ) のエクソン9において突然変異であると報告されます。彼女は、甲状腺機能亢進症の徴候、及び、徴候によって現れ、そして、胎児の発生上で可能な副作用を回避するためにその治療が中止されたとき、首尾よく妊娠の開始まで3,5,3-prime-triiodothyroaceticの酸性の ( TRIAC ) で治療されました。TRIAC療法は、甲状腺中毒特徴の再発の後で再び‐設けられ、そして、その胎児は、thr337-to-ala突然変異のために異型接合であると同じく示されました。胎児の甲状腺刺激ホルモン産生細胞過形成を回避するために、それらの著者は、母体の甲状腺機能亢進症の場合に甲状腺ホルモン耐性の出生前診断、及び、疾患の十分な処置を支持し、胎児の甲状腺腫を減少させ、そして、妊娠の間母体の甲状腺機能正常を維持します。

Ando等。( 2001 ) 検出するためのRT-PCRを遂行しました、外科的に‐resected TSH‐隠す脳下垂体の腫瘍 ( TSHoma ) からのTHRBにおける突然変異。RT-PCR生成物の分析は、THRB2のligandを‐縛る領域をコード化する第6のエクソンの中で135-bp欠失を明らかにしました。この欠失は、THRB2伝令RNAの代替スプライシングによって引き起こされました ( 近くへ‐コンセンサス接続配列が接合部位で発見され、そして、欠失、または、突然変異が腫瘍‐的なgenomicなDNAにおいて検出されなかったので ) 。このTHRB変異株は、義務的な甲状腺ホルモンに欠け、そして、TSH‐ベータ ( 188540 ) と、共同‐トランスフェクション研究における糖タンパク質ホルモンベータ‐サブユニット遺伝子の両方のT3-dependent負の調節を損ないました。更に、THRB変異株は、野生の‐タイプのTHRB2に対して優性‐陰性の活動を示しました。それらの著者は、THRB2伝令RNAの異常代替スプライシングが異常なTR蛋白質 ( TSHomaにおけるTSHの欠陥のある負の調節を説明した ) を発生させると結論を下しました。




動物モデル
甲状腺ホルモン ( トリヨードチロニン、T3 ) 、及び、そのレセプターは、聴覚の発生に不可欠です。先天性の甲状腺の異常は、聴覚を損ない、そして、深い難聴は、ヨウ素不足の流行がある地理的なエリアでは一般的です。同じく、コルチ器官におけるマウス、及び、ネズミ原因変形における甲状腺機能不全、及び、これらの種における研究は、そのホルモンが必要とされる聴覚の開始に先行する発生の重要な窓を示します。聴覚の発生における甲状腺ホルモンレセプターalpha-1‐ ( THRA ; 190120 ) 、及び、ベータの役割を解明するために、Rusch等。( 1998 ) THRA1、または、THRBを欠くマウスにおいて蝸牛の機能を調査しました。THRA1と、THRBの両方は、うずまき管の胎児の、そして出生後発生の間に表されます。厳しくマウスにターゲットにする遺伝子によるTHRBの欠失は、耳の‐引き起こされた脳幹反応 ( Forrest等、1996年 ) を損ないます。同じく、甲状腺ホルモンに対する人間の抵抗は、THRB突然変異と関連しており、そして、THRB突然変異に起因する甲状腺ホルモンに対する抵抗のいくらかのケースは、難聴、または、穏やかな聴覚障害を示します。
THRBノックアウト・マウスがうずまき管 ( Forrest等、1996年 ) において組織学的欠陥を示さないので、Rusch等。( 1998 ) THRBがうずまき管の形態論のよりむしろ機能的な発生を調整するという仮説を試しました。それらの研究は、内側の有毛細胞 ( IHCs ) においてカリウム電流における欠陥を見せました。聴覚の開始で、野生の‐タイプのマウスにおけるIHCsは、速く‐活性化するカリウムコンダクタンス、I ( K、f ) ( 更生の急に高くなっているペースメーカーから高周波のシグナル送信器 ( Kros et al. , 1998 ) まで未熟なIHCを変える ) を表します。Rusch等。( 1998 ) I ( Kのその表現であると考えられて、f ) は、THRB -/-マウスにおいて著しく遅らせられました、一方、うずまき管内直流電位、及び、他の蝸牛の機能 ( , p_including mechanoelectrical transduction in hair cells , ) の発生は、通常前進しました。THRA1 -/-マウスは、I ( Kを表しました、f ) 、通常、それらの正常な耳の‐引き起こされた脳幹反応と一致している。成人THRB -/-マウスは、永久に損なわれた耳の‐引き起こされた脳幹反応によって耳が遠い状態を維持しました、他の事はもちろん、I ( K、f ) は、正常な大きさ ( Forrest et al. , 1996 ) に結局アプローチしました。Rusch等。これが説明されるであろうことを ( 1998 ) 提案しました、かどうか、早期のI ( K、f ) 表現は、耳の機能の発生にとって必要な知覚流入のための臨界期の存在と一致している正常な聴覚の発生を容易にするのに必要とされます。これは、視覚系 ( 感覚奪取の研究が視覚野 ( Katz、及び、Shatz、1996年 ) において目の‐優性のずい柱の活動‐依存の発生のために重要な窓を示した ) に類似しているかもしれません。これらの結果は、I ( Kの遅らせられた表現、甲状腺ホルモンに対する抵抗の症候群の不足を聞くことの可能な原因としてのf ) を巻き込みました。このTHRB‐依存の機能を活性化することに関する不履行は、先天性甲状腺機能低下症の場合の難聴に同じく貢献するかもしれません。Ruschの研究等。( 1998 ) 提案されて、THRA1突然変異が人間において難聴の基礎となることを発見されるであろうことがありそうもないための調子が狂います。

THRA1、及び、THRB1が広く表されるのに対して、isoformを接合するTHRB2の表現は、主として下垂体、トリヨードチロニン‐敏感な甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンニューロン、発展途上の内耳、及び、網膜に制限されます。全体のThrb座のターゲットにされた混乱を持つマウスは、甲状腺刺激ホルモンの異常な中央調節の結果高い甲状腺ホルモンレベルを示し、そしてまた、深い聴力損失になります。活発にisoformを内分泌の、そして耳の系の機能に接合するTHRB2の貢献を明瞭にするために、Abel等。( 1999 ) Thrb2 isoformのターゲットにされた混乱によってマウスを発生させました。Thrb2の無効のマウスは、Thra、そして、Thrb1 isoformsの表現を守りました。それらは、1度のThrbの無効のマウスにおけるそれと類似した甲状腺ホルモンに対する中央抵抗を開発しました ( 1つの軸の調節においてTHRB2の重要な役割を示して ) 。成長ホルモン ( 139250 ) 遺伝子発現は、僅かに減少しました。Thrbの無効のマウスと対照的に、Thrb2の無効のマウスは、THRB1、及び、THRB2が耳の機能の調節に多岐に渡る役割を助けることを示す障害を聞くことに関する証拠を示しませんでした。

分子のベースが活発に突然変異体THRBの作用の基礎となるのを理解するために、Kaneshige等。( 2000 ) 相同の組換え、及び、Cre/loxP系を使うことによってThrb遺伝子におけるターゲットにされた突然変異によってマウスを発生させました。PVと言われるTHRB遺伝子において突然変異は、pro448-to-thr突然変異 ( 190160.0012 ) でした。シングルのPV対立遺伝子を表すマウスは、甲状腺ホルモンに対する一般化された抵抗を持つ異型接合人間において発見された甲状腺の機能の典型的な異常を示しました。同型接合のPVマウスは、脳下垂体‐甲状腺系、損なわれた体重増加、及び、異常な骨発生の重い機能障害を示しました。この表現型は、Thrb遺伝子の無効の突然変異を持つマウスにおいて見られたそれと異なりました。

CYP7A ( 118455 ) の調節におけるTHRA、及び、THRBのそれぞれの貢献を評価するために、胆汁酸、Gullberg等の合成におけるレートを‐制限する酵素。( 2000 ) ハイポ‐、及び、甲状腺機能亢進症患者コンディションの下のTHRA、及び、THRBノックアウト・マウスにおいて2%の食事のコレステロール、及び、T3に対する反応を研究しました。それらの実験は、T3によるCYP7A活動、及び、伝令RNAレベルにおける正常な刺激がTHRB ( しかしTHRA-/-にない ) 、THRBがCYP7AへのT3作用の調停者であると確認するマウスにおいて、そして ( 従って ) 、コレステロール代謝のメジャーな調節遺伝子として失われることを示しました、in vivo。幾分思いがけなく、T3‐欠陥のあるTHRB -/-マウスは、食事のコレステロールによって挑戦後の増加させられたCYP7A反応を示し、そして、これらの動物は、野生の‐タイプのコントロールがした範囲に高コレステロール血症を発展させませんでした。それらの著者は、後の結果がTHRsがT3の規定の効果in vivo独立者を及ぼすかもしれない概念に強いサポートを与えると結論を下しました。

THRB2は、胎児の網膜の外の核層において表される配位子に活性化された転写因子です。Ng等。( 2001 ) 中間の ( M、グリーン ) 錐状体の選択的な損失を引き起こすマウスにおけるThrb遺伝子、及び、短い ( S、青 ) オプシン免疫反応性の錐状体の付随する増加を削除しました。更に、網膜を横断して広範囲にわたる状態になるS‐錐状体に関して、錐状体分布の勾配は、妨害されました。結果は、網膜の至る所の錐状体光摂受体がデフォルトS‐錐状体経路の後に続く可能性を持っていることを示し、そして、コミットメントにおいてTHRB2のために本質的役割をM‐錐状体身元に明らかにしました。それらの調査結果は、THRB遺伝子の突然変異が人間の錐状体異常と関連しているかもしれないという可能性を高めました。

甲状腺ホルモンが主としてそれらの核レセプターに拘束力があることによって行動すると考えられているが、甲状腺のレセプターノックアウトの動物は、正常なCNS構造、及び、機能を持っています。更にこの矛盾を調査するために、Hashimoto等。( 2001 ) 相同的組み換えによってT3を‐縛る突然変異をマウスThrb遺伝子に導入しました。このT3を‐縛る欠陥のために、突然変異体甲状腺ホルモンレセプターは、構成要素的にコリプレッサー蛋白質と相互に作用し、そして、甲状腺機能低下性の状態をまねました ( 循環している甲状腺ホルモン集中に関係なく ) 。小脳性の発生、及び、機能、及び、異常なhippocampalな遺伝子発現、及び、学習における深刻な異常は、発見されました。これらの調査結果は、脳においてunligand‐された甲状腺ホルモンレセプターの特効性の、そして有害な作用を説明し、そして、甲状腺機能不全の病原における甲状腺のレセプターに結び付けられたコリプレッサーの重要性を示唆しました。

Ng等。THRA遺伝子におけるターゲットにされた突然変異が移植遺伝子のThrb‐空マウスにおいて難聴、及び、甲状腺の機能亢進を抑制することを ( 2001 ) 決定しました。THRA接続変異株TR-alpha-1レセプターは、聴覚のために非本質的で、そして、更に短いTR-alpha-2接続変異株は、結合甲状腺ホルモンのいずれもまたトランス‐活性化しない未知関数を持っています。ターゲットにされた突然変異は、TR-alpha-2を削除し、そして、付随して遺伝子のエクソン構造の結果TR-alpha-1の過度の‐表現を引き起こします。Thra‐空マウスは、TR-alpha-2が聴覚のためになくても済み、そして、甲状腺の活動をほんの僅かに減少させたことを提案する正常な可聴閾値を持っていました。しかしながら、変化させられた対立遺伝子のための強力な機能は、Thrb‐空マウスに導入に関して明らかにされました。そこで、それは、THRBの損失によって引き起こされた耳の、そして甲状腺の表現型を隠しました。それらの著者は、THRA対立遺伝子のために修正している機能を提案し、そして、TR-alpha-1の表現の増加がTHRBの欠如の代りをするかもしれないことを提案しました。

Puzianowska-Kuznicka等。( 2002 ) TRsの機能が異常表現、かつ、または、体細胞突然変異によって癌組織において損なわれるであろうという仮説を試しました。モデル系として、それらは、人間の甲状腺の乳頭の癌を選択しました。それらは、下劣な表現レベルのTHRB伝令RNA、及び、THRA伝令RNAが著しく低いということが分かりました、一方、THRB1、及び、THRA1の蛋白質レベルは、健全な甲状腺においてより癌組織において更に高かった。各々、16の乳頭の癌からクローン化されるTHRB1、そして、THRA1 cDNAsの配列は、ケースの93.75%、及び、62.5%で突然変異がレセプターアミノ酸配列に影響を及ぼすことを明らかにしました。一方、各々、突然変異は、健全な甲状腺のコントロールにおいて発見されず、そして、甲状腺の腺腫のわずか11.11%、及び、22.22%は、そのようなTHRB1、または、THRA1突然変異を持っていました。変化させられたTRsの大多数は、それらのトランス‐活性化機能、そして、示された優性‐陰性の活動を失いました。それらの著者は、人間の乳頭の甲状腺の癌腫の腫瘍化においてこれらの調査結果が変化させられた甲状腺ホルモンレセプターのための可能な役割を示唆すると結論を下しました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
一般化された[ THRB、GLY345ARG ] .0001甲状腺ホルモン耐性
甲状腺ホルモン ( 188570 ) に対する遺伝した一般化された抵抗を持つ家族において、Sakurai等。( 1989 ) 患者の甲状腺ホルモンの核レセプターベータ遺伝子の1対立遺伝子のホルモンを‐縛る領域におけるglycine-to-arginine代用 ( GLY340ARG ) に帰着するアミノ酸340のためのコドンにおいて1つのguanine-to-cytosine置換を発見しました。この突然変異遺伝子のin vitro翻訳生成物は、トリヨードチロニンを結び付けませんでした。Takeda等。( 1991 ) argにこの突然変異をgly345と言いました。新しいナンバリングシステムは、訂正されたヌクレオチド配列 ( Sakurai等、1990年 ) から推論されたアミノ末端で5つの追加のアミノ酸の存在を考慮します。その突然変異は、エクソン7にあり、そして、シカゴで研究された家族Mfで発生しました。
ベック‐Peccoz等によって推薦された新しい命名法と一致してい。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン9においてG345R ( argへのgly345 ) と称されます。

一般化された[ THRB、PRO453HIS ] .0002甲状腺ホルモン耐性
Usala等。in vivo研究が核レセプターのT3を‐縛る親和性において異常を示したので、 ( 1990 ) 家系AにおけるERBA2遺伝子のT3を‐縛る領域のメジャーな部分をsequencedしました。それらは、相補的DNAポジション1643で塩基置換、アデニンへのシトシンを示しました。ポジション448でプロリンコドンをヒスチジン ( PRO448HIS ) に変更して。対立遺伝子‐特効性の雑種形成によって、この塩基置換は、わずか1 7つの冒されたメンバーの対立遺伝子において、そして、家系の10の誠実なメンバーのうちの何もないことで示されました。それは、ERBA2への連鎖が示された2の他の家系において発見されず、そして、92手当たりしだいにテストされたERBA2対立遺伝子において発見されませんでした。全ての3家系は、不適当に正常に見えた、もしくは、高いレベルの甲状腺ホルモンによってTSHを上げました。甲状腺ホルモンに対する脳下垂体の抵抗に加えて、同じく家系は、甲状腺ホルモンの作用に対する標的器官抵抗の変化しているパターンを示しました。家系Aのみが、短い身長を持っていました。他の家系のうちの1つの冒されたメンバーは、著しい認識の欠損を示しました。`機能亢進'症候群は、いくらかの冒されたメンバーに存在しました。Takeda等。( 1991 ) 参照されて、彼のものにpro453としてこの突然変異が改正されたものにアミノ酸残基の計算の基礎を置きました。その突然変異は、エクソン8において発生し、そして、国立衛生研究所で研究された家族Mhで確認されました。Takeda等。( 1991 ) pro453-to-his突然変異かgly345-to-arg突然変異 ( 190160.0001 ) のいずれかを発見することができなかった、GTHRを持つ19人の無関係の家族のうちのだれでも。遺伝のモードは、1人の家族 ( 血族の主題の子のみが影響を受けた ) において13人の家族に優性であり、5人の家族において知られていなかった、そして、明瞭に後退しました。
ベック‐Peccozの新しいナンバリングシステム等によれば、この突然変異は、エクソン10において発生しました。( 1994 ) 。

.0003甲状腺ホルモン耐性、一般化された常染色体の劣性遺伝形質[ THRB、EX4-10DEL ]
劣性遺伝形質として遺伝したGTHRを持つ血族の家族において、Takeda等。( 1991 ) THRB遺伝子の欠失を建設します。シングルの正常な対立遺伝子の存在が十分であることを示して、家族の異型接合メンバーが臨床上正常でした、そして、おそらく、異常なレセプターからのGTHR結果の遺伝の通常の基本モードが干渉していることを同じく示します、に関して、正常なレセプターのそれ。( 優性のGTHRの場合の遺伝子は、優性の陰性の突然変異体対立遺伝子と言われます。 ) この家族、示されたIIIは、レファトフ症候群 ( Refetoff等、1967年; Refetoff等、1972年 ) のオリジナルの例でした。家族の冒されたメンバーは、甲状腺ホルモンに厳しい減感作を持っており、そして、先天性の難聴、骨端の発育不全、及び、他のマイナーな体性の異常を示しました;しかしながら、その欠陥は、高く循環しているレベルの甲状腺ホルモンによる大部分の組織において十分に補償されました。
この突然変異は、ベック‐Peccoz等の命名法においてEX4-10DELと称されます。( 1994 ) 。

一般化された[ THRB、1305G-C ] .0004甲状腺ホルモン耐性
家系Dにおいて、Usala等。( 1990 ) コドン335においてヌクレオチド1305でG-to-C突然変異を示しました。
一般化された[ THRB、THR337DEL ] .0005甲状腺ホルモン耐性
ほとんどの場合、GTHRのうちで、異型接合体は、影響を受けます;シングルの突然変異体対立遺伝子は、正常な甲状腺ホルモンレセプターの機能の抑制に帰着します。Usala等。( 1991 ) GTHRを持つ家系Sにおけるベータリセプターの領域において3-bp欠失を報告しました。その発端者は、2つの異型接合体の血族の結合の製品であり、そして、欠陥のために同型接合のでした。ヌクレオチド1295-1297 ( CAC ) の欠失は、コドン332 ( THR332DEL ) のアミノ酸残基トレオニンの推論された損失に帰着しました。それらの異型接合体は、GTHRを持つ他の家系に特有の高い自由なT ( 4 ) レベル、及び、不適当に正常な甲状腺刺激ホルモンレベルを示しました。しかしながら、その同型接合体は、TSH、及び、自由なT ( 4 ) レベルを著しく高め、そして、脳発生、及び、線の成長において深い異常を示しました。この家族における調査結果は、異型接合と、優性‐陰性の突然変異の同型接合の表現の両方の人において効果を示しました。同型接合体の臨床の特徴は、Ono等によって述べられました。( 1991 ) 。彼は、従兄弟親から生まれました ( 双方共がGTHRのための異型接合体であった ) 。彼の臨床の状態は、組織‐特効性の甲状腺機能亢進症、及び、甲状腺機能不全を示唆しました。彼は、成長、及び、骨格成熟、及び、発達上の、遅延、しかし、示された頻脈を延期しました。甲状腺ホルモンに対する深い脳下垂体の抵抗の検査室徴候がありました。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン9によってコード化されるアミノ酸337 ( thr337 ) の欠失を包含しました。

一般化された[ THRB、ALA317THR ] .0006甲状腺ホルモン耐性
一般化された甲状腺ホルモン耐性を持つ7つのニューファミリーの分析において、Parrilla等。( 1991 ) 6つのシングルであると考えられて、代用、及び、1単独ベース挿入の基礎を築きます。7つの突然変異は、レセプターのligandを‐縛る領域におけるエクソン9、及び、10の2つの地域でまとめられました。家族のうちの3つは、家族性の異常を持っていました;その他の少なくとも3は、双方の親が2の正常な対立遺伝子を持つことを発見されたという事実によって示された散発性の突然変異を持っていました。このように、'dominant-negative'現象は、突然変異によって説明されます。GTHRの散発性のケースは、エクソン9におけるヌクレオチド1234のGCT-to-ACT変化のためにala312-to-thr突然変異 ( ALA312THR ) を持つことを発見されました。Parrilla等。ワインバーガー等によって元来述べられたように、 ( 1991 ) ヌクレオチド、及び、コドンナンバリングを使いました。( 1986 ) 。
ベック‐Peccoz等の新しい命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン9においてA317T ( thrへのala317 ) と称されました。

新しいナンバリングシステムは、ベック‐Peccoz等によって述べました。ウェイス等によって ( 1994 ) 使われました。( 1993 ) 。それらは、ヌクレオチド1234でG-to-A推移を観察しました。それは、2人の異なる家族におけるde novo突然変異として発生し、そして、3分の1採用された個人において発見されました。

異なるナンバリング系のために、Pohlenz等。( 1995 ) 同じ突然変異ala317-to-thrを示しました。家族は、甲状腺腫、そして、上げられた甲状腺ホルモンレベルを持つ子供を通じて確認されました。影響を受けたように、父、及び、兄弟は、後で確認されました。それらは、`有意の関節問題'がParrilla等によって研究された患者に存在したという事実について論評しました。( 1991 ) 。Mixson等。( 1992 ) 発見されて、その更に多くの言語異常がエクソン10における突然変異によるそれらにおいてよりエクソン9における突然変異による家系において発生すると考えられていました。しかしながら、言語発生、関節問題、及び、失読症と一致している徴候における異常は、それらが研究した家系の3つの冒されたメンバーにおいて発見されませんでした。Pohlenz等。( 1995 ) 注目に値されて、計THRB遺伝子における38の異なる突然変異が甲状腺ホルモンに一般化された耐性を引き起こしていることが確認されました。

一般化された[ THRB、GLY332ARG ] .0007甲状腺ホルモン耐性
Parrilla等。( 1991 ) GGG-to-AGGによるgly327-to-arg突然変異 ( GLY327ARG ) であると考えられて、エクソン9においてヌクレオチド1279で変わります。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、G332R ( argへのgly332 ) と称されました。

一般化された[ THRB、GLY345VAL ] .0008甲状腺ホルモン耐性
Parrilla等。( 1991 ) GGT-to-GTTによるgly340-to-val ( GLY340VAL ) 突然変異であると考えられて、エクソン9においてヌクレオチド1319で変わります。同じコドンは、gly340-to-arg突然変異 ( 190160.0001 ) に関連しています。
ベック‐Peccoz等の新しい命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、G345V ( valへのgly345 ) と称されました。

一般化された[ THRB、GLY347GLU ] .0009甲状腺ホルモン耐性
Parrilla等。( 1991 ) GGG-to-GAGであると考えられて、グリシン‐342 ( GLY342GLU ) のためのグルタミン酸の代用に帰着するエクソン9のヌクレオチド1325で変わります。父‐息子結合を含んで、この突然変異は、家族の2世代の4人の個人において発見されました。
ベック‐Peccoz等の新しい命名法と一致してい。( 1994 ) 、この突然変異は、G347E ( gluへのgly347 ) と称されました。

一般化された[ THRB、MET442VAL ] .0010甲状腺ホルモン耐性
Parrilla等。( 1991 ) AGT-to-GTGであると考えられて、メチオニン‐437 ( MET437VAL ) のためのバリンの代用に帰着するエクソン10のヌクレオチド1609で変わります。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、M442V ( valへのmet442 ) と称されました。

一般化された[ THRB、1-BP INS、1627C ] .0011甲状腺ホルモン耐性
一般化された甲状腺ホルモン耐性を持つ7人の無関係の家族の1において、Parrilla等。( 1991 ) 458の停止コドンに帰着するエクソン10におけるコドン443におけるCの挿入によって引き起こされたフレームシフト突然変異を構築します。その患者は、散発性のケースでした、すなわち、親のいずれも、対立遺伝子を示しませんでした。Kaneshige等。( 2001 ) 参照されて、PV突然変異としてこの突然変異がおそらく患者の名前に由来しました。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン10 ( C1627i ) fr.sh.448 ( stop463 ) と言われました。

一般化された[ THRB、PRO453THR ] .0012甲状腺ホルモン耐性
家族の3世代の6つのメンバーにおいて、Parrilla等。( 1991 ) pro448-to-thr突然変異 ( PRO448THR ) のための異型接合性であると考えられて、CCT-to-ACTのために、エクソン10において包含しているヌクレオチド1642を変えます。父、及び、息子、及び、娘が甲状腺ホルモンに対する抵抗を一般化した家族において、Shuto等。( 1992 ) コドン448のプロリン ( CCT ) のためのトレオニン ( ACT ) の代用に帰着するヌクレオチド1642でcytosine-to-adenine転換を構築します。Usala等。( 1990 ) 一般化された甲状腺ホルモン耐性 ( 190160.0002 ) を持つ家族においてヌクレオチドポジション1643でcytosine-to-adenine転換を示しました。その表現型は、コドン448における突然変異を持つ双方の家族における常染色体の優性でした;しかしながら、機能亢進症候群、学習障害、及び、短い身長がUsalaの家族等における表現型の特徴として緊張していたという点で、それは、異なりました。( 1990 ) 。10の冒されたメンバーの研究は、それら全てが甲状腺ホルモンに耐性がある次の組織の少なくとも3を持っていることを論証しました:下垂体、骨、肝臓、脳、及び、心臓。コントラストにおいて、Shutoの家系における冒されたメンバー等のうちのいずれも。( 1992 ) 示された短い身長、徐脈は、血清コレステロール、機能亢進症候群、または、学習障害を上げました。家族は、11歳の息子におけるソフトな対称的に肥大した甲状腺によって注意に呼ばれました。全ての3つのメンバーは、TSHの不適当な分泌によって高いレベルの甲状腺ホルモンを持っており、そして、同じく父、及び、姉妹は、甲状腺中毒症の気門なしで小さな広汎性甲状腺腫にかかっていました。
ベック‐Peccozによって新しい命名法に一致しますこと等。( 1994 ) 、ウェイス等。( 1993 ) エクソン10においてこの突然変異をP453T ( thrへのpro453 ) として任命しました。その突然変異は、2人の個別の家族において発見され、そして、ヌクレオチド1642のC-to-A転換から成りました。

一般化された[ THRB、LYS443GLU ] .0013甲状腺ホルモン耐性
韓国の‐日本語家系において、Sasaki等。( 1992 ) リジン‐438 ( LYS438GLU ) のためのグルタミン酸の代用に帰着するヌクレオチド1612でA-to-G突然変異を構築します。その突然変異は、家族の各々の冒されたメンバーにおいて異型接合状態に存在しました。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン8においてK443E ( gluへのlys443 ) と称されました。

一般化された[ THRB、GLY345SER ] .0014甲状腺ホルモン耐性
家族において、甲状腺ホルモンに関して、耐性は、クーパー等によって報告しました。( 1982 ) 、アダムズ等。( 1992 ) レセプター遺伝子の領域を縛るホルモンにおいてコドン340 ( GLY340SER ) でglycine-to-serine突然変異を確認しました。
ベック‐Peccoz等の新しい命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン7においてG345Sと称されました。

一般化された[ THRB、ARG320HIS ] .0015甲状腺ホルモン耐性
Cugini等。( 1992 ) ヒスチジン ( ARG315HIS ) にアルギニン‐315の変化に帰着する、ヌクレオチド1244のguanine-to-adenine推移のために常染色体の優性のGTHRを示しました。この家系の冒されたメンバーは、比較的穏やかな程度の耐性を持つように思われました ( わずか192 +/- 24 nmol/L、及び、不適当に正常なTSHレベルの下劣なトータルのチロキシンに関して ) 。研究された最も古い冒されたメンバーは、62でした。突然変異を最も以前に示したよりその突然変異が更に上流に位置していた;thrへのわずかala312は、更に上流でした。
ウェイス等。( 1993 ) 一般化された甲状腺ホルモン耐性を持つ2人の個別の家族におけるこの突然変異 ( 新しい命名法においてarg320を彼のものに示した ) を構築します。2人の家族における突然変異体対立遺伝子の明瞭さは、各々が異なるCA反復多形と結合していたという事実によってサポートされました。その変化は、エクソン9においてヌクレオチド1244でG-to-A推移でした。

一般化された[ THRB、ALA234THR ] .0017甲状腺ホルモン耐性
Behr、及び、ルース ( 1992年 ) は、母、息子、及び、一般化された甲状腺の耐性を持つ娘において異型接合国家でala229-to-thr ( ALA229THR ) 突然変異を示しました。3には、穏やかな甲状腺機能亢進症のいくらかの特徴がありました:僅かに高いある脈拍、経験豊かな周期的頻脈、減量、神経過敏、及び、発汗は、同じく観察された冷たい不耐性、及び、穏やかな甲状腺腫でした。GTHRに通じるTHRBにおける全ての以前に示された突然変異は、遺伝子のT3を‐縛る領域を包含しました;この突然変異は、蝶番領域のcarboxy‐終末部において確認されました。それは、GCC-to-ACC推移を表しました。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン5においてA234T ( thrへのala234 ) と称されました。

.0018甲状腺ホルモン耐性、選択的下垂体[ THRB、ARG316HIS ]
PRTH
Geffner等。( 1993 ) 厳しい形の甲状腺ホルモン ( PRTH ; 145650 ) に対する選択的な脳下垂体の抵抗によって患者を描写しました。その患者は、不適当に正常なthyrotropinを‐刺激するホルモン、著しく上げられた血清の自由なチロキシン ( T4 ) 、及び、トータルのトリヨードチロニン ( T3 ) 、及び、12年 ( Dulgeroff等、1992年 ) の年齢の臨床の甲状腺機能亢進症を明らかにしました。骨年齢は、進歩しました。血清コレステロールは、正常範囲を下回っており、そして、グロブリンを縛る血清性ホルモンは、肝臓の甲状腺機能亢進症と一致している家系の他の女性のメンバーの平均以上で146%でした。父は、誠実でした。しかしながら、propositaと、彼女の父の両方において、ヌクレオチド1232のG-to-A推移は、THRB遺伝子の1対立遺伝子において発見されました。アルギニンからヒスチジン ( ARG311HIS ) までコドン311を変更して。同じくpropositaの異母姉妹は、突然変異体対立遺伝子を避難させ、そして、父のように臨床上正常でした。網状赤血球溶解物によって合成された患者における受容体タンパクは、著しく欠陥のあるT3を‐縛る活動を持っていました。白血球、及び、線維芽細胞を用いてphenotypingするRNAは、患者と、彼女の誠実な父の両方において等しいレベルの野生の‐タイプの、そして、突然変異体対立遺伝子の表現を示しました。最終的に、突然変異体レセプターは、トランスフェクション分析に検出可能な優性‐陰性の活動を持っていませんでした。このように、一般化された形の甲状腺ホルモン耐性に関して責任がある多くの他のTHRB突然変異体と対照的に、そのレセプターは、この場合正常なレセプター機能を中和することができないように思われました。arg311-to-his突然変異は、2 THRB対立遺伝子の1を不活発にすることによってこの患者にPRTHに貢献するかもしれません。しかし、それは、疾患の唯一の原因であり得ません。Geffner等。( 1993 ) 患者における異常の可能な理由について推測しました、<例>、第2の突然変異の存在。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン9においてR316H ( 彼のものへのarg316 ) と称されました。

.0019甲状腺ホルモン耐性、選択的下垂体[ THRB、LEU325PHE ]
PRTH
Geffner等。それらがTHRB遺伝子のleu325-to-phe突然変異を発見したことを ( 1993 ) 表明しました、PRTH ( 145650 ) を持つ以前に公表された ( Dulgeroff等、1992年 ) 患者。
一般化された[ THRB、ARG320CYS ] .0021甲状腺ホルモン耐性
ウェイス等。( 1993 ) 甲状腺ホルモンに対する一般化された抵抗を持つ2人の個別の家族においてこの突然変異を構築します。双方の家族は、米国に住むヨーロッパの先祖でした。しかし、あらゆる関係を持つということが知られていませんでした。その変化は、ヌクレオチド1243でC-to-T推移でした。その突然変異は、エクソン9にありました。
一般化された[ THRB、ARG338TRP ] .0023甲状腺ホルモン耐性
ウェイス等。( 1993 ) 一般化された甲状腺ホルモン耐性を持つ3人の個別の家族においてこの突然変異を構築します。突然変異の隔絶は、1人の家族においてそれがde novoであり、そして、他の2人の家族において異なるCA反復多形と結合していたという事実によって示されました。その突然変異は、ヌクレオチド1297のC-to-T推移から成りました。高いCG内容の領域において、他の再発性のもののように、この反復突然変異は、発生しました。その突然変異は、エクソン9において発生しました。
arg338-to-trp突然変異は、この形のアダムズ等によって研究された甲状腺ホルモン抵抗による5のうち4家系における甲状腺ホルモンに対する選択的な脳下垂体の抵抗と関連していました。( 1994 ) 、2と同様に、他のものは、ケース ( Mixson等、1993年; Sasaki等、1993年 ) を報告しました。

一般化された[ THRB、ARG438HIS ] .0024甲状腺ホルモン耐性
Boothroyd等。( 1991 ) 家族におけるarg438-to-his突然変異を一般化された甲状腺ホルモン耐性と同一視しました。
同じ突然変異は、ウェイス等によって発見されました。( 1993 ) 、3人の個別の家族において。これらの家族における突然変異の個別の起源は、1つにおいてそれがde novo突然変異であり、そして、他の2において遺伝子におけるどこか別の場所で異なる多形と結合していたという事実によって示されました。その突然変異は、ヌクレオチド1598のG-to-A推移から成りました。

ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン10においてR438Hと称されました。

一般化された[ THRB、MET310THR ] .0026甲状腺ホルモン耐性
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン7においてM310Tと称されました。
一般化された[ THRB、ASP322HIS ] .0027甲状腺ホルモン耐性
この突然変異は、Mixson等によってASP317HISと評されました。( 1992 ) 。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン9においてD322Hと称されました。

一般化された[ THRB、GLN340HIS ] .0028甲状腺ホルモン耐性
この突然変異は、Usala等によってGLN335HISと評されました。( 1991 ) 。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン9においてQ340Hと称されました。

一般化された[ THRB、GLY345ASP ] .0029甲状腺ホルモン耐性
この突然変異は、Takeda等によってGLY340ASPと評されました。( 1992 ) 。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン7においてG345Dと称されました。

一般化された[ THRB、LEU450HIS ] .0030甲状腺ホルモン耐性
この突然変異は、Mixson等によってLEU445HISと評されました。( 1992 ) 。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン10においてL450Hと称されました。

一般化された[ THRB、1-BP INS、1644C ] .0031甲状腺ホルモン耐性
この突然変異は、Takeda等によって示されました。( 1992 ) 。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン10 ( C1644i ) fr.sh.454 ( stop463 ) と言われました。

一般化された[ THRB、PHE459CYS ] .0032甲状腺ホルモン耐性
この突然変異は、Mixson等によってPHE454CYSと評されました。( 1992 ) 。
ベック‐Peccoz等の命名法において。( 1994 ) 、この突然変異は、エクソン10においてF459Cと称されました。

.0033甲状腺ホルモン耐性、選択的下垂体[ THRB、ARG320LEU ]
PRTH
患者において、甲状腺中毒の著しい優勢に関して、徴候、及び、症状は、甲状腺ホルモン ( PRTH ; 145650 ) 、アダムズ等に対する選択的な抵抗に関する証拠と結合しました。( 1994 ) CGC ( arg ) をCTC ( レウ ) に変えるヌクレオチド1244のG-to-T転換を構築します。その変化は、エクソン9において発生しました。同じ研究において、arg320-to-leu突然変異は、甲状腺ホルモン ( 基本的に同じ異常であると結論を下した ) に対する一般化された抵抗を持つ家族において同じく発見されました。その発端者がPRTHを持っていた家族において、同じレセプター欠陥を抱く他の親類は、無症候性状態を維持しました、そして、臨床上、euthyroid、同等に上げられた甲状腺ホルモンレベルにもかかわらず。9のうちで、PRTHのケースは、アダムズ等によって研究しました。( 1994 ) 、6は、エクソン9突然変異、及び、エクソン10突然変異による3と結合していました。
一般化された[ THRB、CYS446ARG ] .0034甲状腺ホルモン耐性
GTHR
ウェイス等。家族の ( 1994 ) の考え抜かれた21のメンバー ( 12が耐性を甲状腺ホルモン表現型に示した ) 。それらは、THRB遺伝子 ( アルギニンを持つシステイン‐446の置換えに帰着した ) においてT-to-C推移を示しました。この突然変異は、T3を‐縛る領域に存在し、そして、義務的なT3、及び、ホルモンに調停されたトランス‐活性化を廃止しました。この家族における臨床の特性は、甲状腺腫、頻脈、及び、学習障害を含みました。
一般化された[ THRB、VAL458ALA ] .0035甲状腺ホルモン耐性
GTHR
ウェイス等。( 1996 ) 表明されて、その65の異なる突然変異が計115人の家族において確認されました。それらは、THRB遺伝子のコドン458における突然変異、翼 ( GCG ) に関する正常なval ( GTG ) の置換えに帰着するヌクレオチド1658におけるT-to-C推移を報告しました。彼女が心房性細動のために治療に至ったとき、propositaは、創立52創立年でした。上げられた血清T4、及び、自由なT4レベルにもかかわらず甲状腺中毒症、及び、甲状腺腫の他の気門がありませんでした。その娘は、8歳の、そして、年齢16の甲状腺亜全摘術を受け、そして、19年は、放射性ヨウ素で処理されました。それらは、アイルランドの、そしてスコットランドの起源でした。その突然変異は、母と、父の両方において異型接合国家で発見されました。
一般化された[ THRB、CYS434TER ] .0036甲状腺ホルモン耐性
Behr等。( 1997 ) 甲状腺ホルモンに対する抵抗を持つ患者でTHRB遺伝子の分析を述べました。その患者には、甲状腺機能低下性の ( 重い精神薄弱、hypoactivity、肥満 ) そしてまた甲状腺機能亢進症患者 ( 頻脈、低い血清コレステロール ) 症状がありました ( 比較的早期の春機発動期、進んだ骨年齢、及び、短い身長と同様に ) 。エクソン10において未熟停止コドンを生産する点突然変異に関して、その患者は、異型接合でした ( THRB蛋白質の28‐アミノ酸carboxy‐末端部欠失に帰着して ) 。
一般化された[ THRB、ARG243GLN ] .0037甲状腺ホルモン耐性
Yagi等。( 1997 ) その機構がどちらまで現れたかにおいて甲状腺ホルモン耐性によって2人の家族であると報告されて、他の自然に発生しているTHRB突然変異のそれと異なります。これらの突然変異 ( glnへのarg243、及び、trpへのarg243 ) は、THRBの蝶番領域に位置しており、そして、T3、測定されたin vitroのために義務的な親和性を著しく変更しません。Yagiに提案されたこれらの結果等。( 1997 ) 甲状腺ホルモン耐性におけるarg243の代用がきつく縛られたホモ二量体の形成の傾向を増加することによって、もしくは、それ後ののみT3のためのレセプター親和性の減少によって行動することは、DNAに拘束力があります。
一般化された[ THRB、ARG243TRP ] .0038甲状腺ホルモン耐性
190160.0037を見ます。
一般化された[ THRB、ARG383HIS ] .0039甲状腺ホルモン耐性
クリフトン‐Bligh等。( 1998 ) 甲状腺腫によって現れ、そして、血清の自由なチロキシン ( T4 ) 、及び、トータルのtriiodothyroxine ( T3 ) を上げた一般化された甲状腺ホルモン耐性によって11歳の女性であると報告されて、検出可能な甲状腺刺激ホルモン ( TSHが188540を見る ) に関して、それが甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン ( TRH ) の投与に通常反応しました。異常な甲状腺の機能検査は、彼女の父、及び、祖父において同じく注目に値されました。arg383-to-his ( R383H ) 代用に帰着して、THRB遺伝子のエクソン10のPCR、及び、直接的配列は、全ての3人の個人がヌクレオチド1433にG-to-A過渡期 ( CACへのCGC ) の間異型接合であることを示しました。この突然変異が自然に発生している突然変異を抱くということが知られていない領域に位置している、と同時に、それがCpG 2‐ヌクレオチドで発生することが注目されるべきです。明らかに活性化されたR383H突然変異体レセプターが遺伝子を人間の野生の‐タイプの陰性の転写調節に匹敵する程度まで調整したが、TSH、及び、TRHプロモーターは、THRB1かTHRB2文脈のいずれかにおいて損なわれ、そして、野生の‐タイプのレセプター機能は、優性的に抑制されました。
更に安全な、等。( 1999 ) 周囲の感受性を類別されたT3投与に打つことによって個人であると報告されます。その主題は、彼女が13日間の期間にわたって3つのエスカレートしているT3服用量を受け取ったプロトコルにおいて登録されました。中央、そして周囲の甲状腺ホルモン作用のインデックスは、基線で、そして、各T3服用量で測定されました。各々、患者のある脈拍がT3に答えてわずか11%上昇したが、彼女の血清フェリチン、アラニン・アミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、及び、乳酸脱水素酵素は、320%、117%、121%、及び、30%上昇しました。更に、各々、彼女の血清コレステロール、クレアチニンホスホキナーゼ、及び、深い腱反射休止時は、25%、36%、及び、36%下降しました。中心的に、その患者は、十分に血清TSHが4日の間毎日200 microg T3 ( 経口的に ) によって抑制されなかったT3に耐性がありました。他の場合はTHRB突然変異を抱くということが知られていない地域で突然変異R383Hを明らかにして、患者のC末端THRエクソンは、sequencedされました。それらの著者の表明によれば、それらの臨床の評価は、個人における中央甲状腺ホルモン耐性の表現型の最も完全な文書を確認されたTHRB突然変異で表した。

一般化された[ THRB、THR337ALA ] .0040甲状腺ホルモン耐性
脳下垂体の甲状腺ホルモン耐性を持つ29歳の女性において、Asteria等。( 1999 ) THRB遺伝子のエクソン9におけるヌクレオチド1296でG-to-A推移であると考えられて、それがthr337-to-ala代用に帰着しました。彼女の娘は、絨毛膜絨毛サンプリングを同じ突然変異のために異型接合であることを発見されました。
一般化された[ THRB、1-BP DEL、コドン438、C ] .0041甲状腺ホルモン耐性
フィリップス等。( 2001 ) 極端な甲状腺ホルモン耐性、及び、厳しい表現型によって子供であると報告されます。生後22ヶ月の女性は、甲状腺腫、成長遅延、短い身長、及び、難聴によって現れました。その上、その患者は、筋緊張低下、精神薄弱、視覚障害、及び、急発作の病歴を持っていました。脳MRIは、脱髄、及び、双方の心室の拡大に関する証拠を示しました。その患者は、自由な、T3、そして、自由なT4レベルの2000年を超えるpg/dl ( 標準、230-420 pg/dl ) 、及び、6.88 mU/リットル ( 標準、0.6-6.3 mU/リットル ) の64を超えるpmol/リットル ( 標準、10.3-20.6 pmol/リットル ) 、 ( 各々 ) 、及び、TSHを著しく上げました。患者のDNAの分子の分析は、彼女のTR‐ベータ遺伝子における単独ベース欠失、コドン442のフレームシフト突然変異、及び、未熟終了に帰着したエクソン10におけるコドン438におけるCを確認しました。このように、ホルモンを‐縛る領域の一部を含んで、先端を切られたレセプターは、最後の20のアミノ酸に欠けました。共同‐トランスフェクション研究は、突然変異体の甲状腺のレセプターが10 ( -6 ) M T3に直面してさえもtranscriptionallyに無活動であり、そして、野生の‐タイプのレセプター上に強い優性‐陰性の活動を持つことを示しました。