#188550の甲状腺の癌腫、乳頭の、

甲状腺の乳頭状癌;協定;PTC ;TPC
家族性非髄質甲状腺癌;FNMTC
非髄質の甲状腺の癌腫;NMTC
含まれる甲状腺の乳頭状癌オンコジン

テキスト
番号記号 ( # ) は、特に別の遺伝子の5‐首位のターミナルの領域へのRETプロトオンコジーン ( 164761 ) のチロシン・キナーゼ領域の融解によって形成されたキメラオンコジンによって乳頭の甲状腺の癌腫がいくつかの異なる遺伝的変化によって引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。キメラ遺伝子PTC1の場合は、融解パートナーは、H4 ( D10S170 ; 601985 ) ( RETのように染色体10に位置しており、そして、染色体内再編成を経てRETと共にヒューズがついた状態になる ) と呼ばれます。PTC3は、ELE1 ( 601984 ) 、及び、RET遺伝子の間の構造上の再編成に起因します。PTC2は、PRKAR1A遺伝子 ( 188830 ) を持つRETの融解によって発生します ( RI‐アルファをコード化している、そして、染色体17に位置する ) 。RET遺伝子のoncogenicな再編成は、乳頭の甲状腺の癌腫のケースの約35%に関連しています;ケースの約15%において、oncogenicな再編成は、NTRK1プロトオンコジーン ( 191315 ) ( 1q上の近隣の遺伝子TPM3 ( 191030 ) 、及び、TPR ( 189940 ) による融解、及び、TFG ( 602498 ) によって活性化される ) において発生しました ( 染色体3に位置して ) 。家族、で、Canzian等。( 1998 ) 19pまでの細胞oxyphilia ( TCO ; 603386 ) を持つ家族性の甲状腺の腫瘍に素地を作る遺伝子を染色体上に置きました、Kraimps等によって以前に報告されました。( 1997 ) 、甲状腺の家族性乳頭状癌として。McKay等。( 2001 ) 2q21 ( NMTC1 ; 606240 ) への大きなタスマニアの系統における家族性非髄質の甲状腺の癌腫のために感受性の遺伝子を染色体上に置きました。
他のものは、乳頭の甲状腺の癌腫の複雑なPCM1 ( 600299 ) を引き起こすoncogenicな融合遺伝子を形成するために、別の遺伝子を持つRETの融解に帰着するRETのフォームを再整理しました;PTC5におけるGOLGA5 ( 606918 ) ;PTC6におけるTIF1A ( 603406 ) ;そして、PTC7におけるTIF1G ( 605769 ) 。

Lote等。( 1980 ) 2家系を他の場合は健全な照射されなく主題における乳頭状癌の7そして4のケースと同一視しました。全ては、北のノルウェーで2つの小さな漁村の1で成長しました。同じ領域 ( 52.8年 ) から散発性のケースをしたより家族性のケースが診断 ( 37.6年 ) で更に早く下劣な年齢を示した。多発性内分泌腺腫症、ガードナー症候群 ( 175100 ) 、及び、男性胚腫 ( 107950 ) は、除外されました。Phade等。( 1981 ) 年齢12、7、及び、20年の癌の発見を持つ正常な親の3の冒された同胞を描写しました。それらの著者は、結腸ポリポージスなしで家族性の乳頭状癌に関する1つの他のレポートを発見しました。発見 ( Lacour等、1973年 ) の父、娘、及び老齢40、及び、12 ( 各々 ) において。発生の若い年齢、及び、頻繁な双方の併発は、遺伝的癌に特有です。Stoffer等。( 1985年、1986年 ) 、家族性形の恐らくは常染色体の優性として遺伝した甲状腺の乳頭状癌の存在に関する提示された証拠。家族性のPACTを持つ患者の4人の親は、結腸癌にかかっており、そして、5つの他の家族メンバーは、更に定義されなかった腹内の悪性腫瘍で死にました。Perkel等。( 1988 ) 放射によって誘発された甲状腺の新生物において家族性感受性の因子を提案する証拠を提示しました。

それらのそれぞれのリンパ節転移の5の甲状腺の乳頭状癌、及び、2から、Fusco等。( 1987 ) NIH 3T3小室でDNAトランスフェクション分析を使う活動を変える実演によって新しいオンコジンを分離しました。Radice等。調査におけるTaqI多形は、 ( 1988 ) 人間の甲状腺の乳頭状癌DNA ( Fusco等、1987年 ) によるトランスフェクションによって獲得された第3のNIH 3T3 transfectantと共に組み立てられたgenomicなλファージ図書館から準備ができているのを発見しました。その遺伝子は、齧歯類‐ヒト細胞細胞雑種DNAの、そして、in situハイブリダイゼーションによるパネルの使用によって10qに局限されました。( それは、MEN2 ( 171400 ) が10qにマップする関心です;別の形の甲状腺の癌腫 ( , medullary carcinoma , ) は、その異常の成分です、 ) 、Radice等。( 1989 ) in situハイブリダイゼーションによって10q11-q12のアサインメントを洗練しました。

Grieco等。その遺伝子がそれらによって呼んだことを ( 1990 ) 論証しました、PTCは、新奇な再整理された形のRETプロトオンコジーンです。Herrmann等。( 1991 ) 26のうち9の乳頭の甲状腺癌、及び、5つの小胞の甲状腺癌におけるcytogeneticな分析に関してクローンの異常を発見しました。前の集団において、それらの異常は、Y染色体、過剰染色体5の追加、または、染色体10における逆位の損失、inv ( 10 ) ( q11.2q21.2 ) を含みました。染色体1のために特効性のDNAプローブ、3、10、16、及び、17を使って、それらは、12の乳頭の癌のRFLP分析を実行しました。異型接合性 ( LOH ) の損失は、染色体10にマップされた座のために観察されませんでした。ジェンキンズ等。( 1990 ) 、同様に未知関数 ( D10S170 ( 601985 ) ) のRET、及び、別の配列が位置しているbreakpointsと共にinv ( 10 ) ( q11.2q21 ) を発見しました。乳頭の甲状腺の癌腫 ( PTC ) の18のケースの間で、Pierotti等。( 1992 ) 5を同一の異常と同一視しました。それらは、これらの腫瘍の4のcytogeneticな、そして分子の特徴付けを報告し、そして、キメラの世代につながるD10S170/RET融解のために構造上のベースを提供されたcytogeneticな逆位がRET/PTCとして参照した配列を変えていることを論証しました。Santoro等。( 1992 ) 177乳頭状癌の33 ( 19% ) における、そして、他のhistotypesの109の甲状腺の腫瘍のうちの何もないことのRETオンコジンの活性化されたフォームを構築します。

Grossman等。13人の家族は、 ( 1995 ) 家族性非髄質甲状腺癌に冒されている30人の個人で確認しました。それらが個人的に扱ったこれらの冒された個人の14において、13は、多焦点性の腫瘍があり、そして、これらの6は、双方でした。地元の侵入の発生率と同様に、リンパ節転移の発生率は、57%でした。再発は、追跡調査の間の7人の患者において発生しました。組織学的診断は、14人の患者の13における乳頭の甲状腺の癌腫でした;1人の患者において、それは、ヒュルトレ細胞癌でした。Grossman等。( 1995 ) 省略FNMTCを使いました。Takami等。日本の34人の家族は、 ( 1996 ) 非髄質甲状腺癌に冒されている72人の個人で確認しました:17人の人、及び、55人の女性。病理学的診断は、64人の患者における乳頭状癌、6における濾胞状癌、及び、2における未分化癌でした。それらの研究における調査結果から、それらは、家族性非髄質甲状腺癌が散発性非髄質甲状腺癌より更に攻撃的に動作すると結論を下しました。

RET遺伝子の腫瘍‐特効性の再編成は、乳頭の甲状腺の癌腫において頻繁に検出されます。これらの再編成は、チロシン・キナーゼが異なる遺伝子の5‐首位の終り配列によって溶かされたRETの領域であることを示すキメラ遺伝子の形成に帰着します。Bongarzone等。( 1994 ) 一連の乳頭の甲状腺の癌腫の52人の患者、及び、RET/PTC1オンコジンの世代に帰着するD10S170座 ( also known as H4 ) によるRET融解、プロテインキナーゼA ( PRKAR1Aの規定のサブユニットRI‐アルファをコード化する遺伝子による2つのケースの確認された10のケースから腫瘍を調査しました;188830 ) 、及び、最近発見された遺伝子 ( それらがRET/PTC3オンコジンの形成への染色体10、そして、指導に位置するELE1 ( 601984 ) と呼んだ ) による6つのケース。RET/PTC3雑種遺伝子は、全ての6場合に表され、そして、oncoprotein ( p75、及び、p80 ) の2構成要素的にphosphorylat‐されたisoformsの合成と関連していました。RETと、oncogenicな再編成を発生させるそれへの配列逆数の全ての場合のELE1、及び、検出の両方の染色体10局在は、RET/PTC3形成が染色体10の染色体内逆位の結果であることを強く示唆しました。RET/PTC3雑種オンコジンは、散発性そしてまた放射線に‐随伴したポスト‐チェルノブイリの乳頭の甲状腺の癌腫において観察されました。Bongarzone等。( 1997 ) genomicな領域含むことを調査しました、6におけるELE1/RET breakpoints、散発性、そして、異なる起源の2乳頭状癌における3ポスト‐チェルノブイリ腫瘍。著しく、全ての散発性の腫瘍において、そして、1ポスト‐チェルノブイリ腫瘍において、ELE1/RET組換えは、遺伝子を再整理する2の間の相同 ( 3 〜 7 bp ) の短い配列と一致しました。更に、それらは、ELE1におけるポスト‐チェルノブイリbreakpointsの興味深い分布がAluエレメントの中で、もしくは、2つの密接に位置したエレメントの間で集まり領域 ( bcr ) を壊して位置した状態にするのを見ました、そして、常に、AT‐豊かな地域で。Pierotti等。( 1996 ) 示されて、RET遺伝子のそのoncogenicな再編成が乳頭の甲状腺の癌腫のケースの約35%で発見されます;染色体1上でNTRK1遺伝子 ( 191315 ) を包含する再編成は、ケースの約15%に関連しています。RET、及び、NTRK1遺伝子は、チロシン・キナーゼ活動と共に膜受容器‐ライクな蛋白質をコード化します。それらの表現は、厳格に神経堤に得た細胞のサブセットに調整されて、制限されます。oncogenicな再編成は、N‐ターミナル領域の欠失、及び、異なる無関係の遺伝子の5‐首位のエンドを持つレセプター遺伝子の残っているTK領域の融解を引き起こします ( 活性化している遺伝子と称されて ) 。全ての活性化している遺伝子が偏在する‐に表され、更に、二量化領域を含むので、各RET、そして、NTRK1再編成は、再編成が発生する甲状腺の小室のキメラ伝令RNA、及び、蛋白質を生じさせます。更に、核融合積は、内因性、そして構成要素のチロシン・キナーゼ活動を表します。NTRK1の場合は、融解は、TPM3 ( 191030 ) 、TPR ( 189940 ) 、及び、TFG遺伝子によって発生します。

トン等。( 1997 ) PTC1 oncoproteinが活発に二量体を形成し、そして、H4のN‐ターミナル地域のロイシンジッパーがこの二量化の原因となるということが分かりました。二量化は、チロシンハイパー‐リン酸化、及び、PTC1オンコジンの変えている活動に不可欠です。

Sugg等。初期、対開発されたPTCにおいてその役割を決定し、そして、RET/PTCの多様性に多焦点性の疾患の試験をするために、 ( 1998 ) 人間の甲状腺のマイクロ‐癌腫、及び、臨床上明白なPTCにおいてRET/PTC-1、-2、及び、-3の表現を調査しました。21人の患者からの39の神秘的な乳頭の甲状腺のマイクロ‐癌腫は、分析されました。RET/PTC再編成のために陽性の30の腫瘍 ( 77% ) のうちで、12は、RET/PTC1、RET/PTC2のための3、RET/PTC3のための6、及び、多発性RET/PTCオンコジンのための9のために陽性でした。臨床上明白な腫瘍において、47%は、RET/PTC再編成を持っていました。免疫組織化学は、RT-PCR-derived調査結果との近い相互関係を示しました。それらの著者は、RET/PTC表現が非常にマイクロ‐癌腫に普及しており、そして、臨床上明白なPTC ( 0.005未満のP ) より更に頻繁に発生すると結論を下しました。21人の患者の17で確認された多焦点性の疾患は、多発性の腫瘍の中の同じRET/PTC再編成をわずか2人の患者に示しました;他の15人の患者は、個々の腫瘍に種々の再編成を持っていました。それらの著者は、RET/PTCオンコジン再編成が初期の乳頭の甲状腺の発癌において役割を果たすかもしれないと推論しました。しかし、進歩を臨床上明白な疾患に決定する際あまり重要ではないように思われます。多焦点性の疾患において、RET/PTCプロフィールの多様性、提案された場合の大多数に、Sugg等に。( 1998 ) その個々の腫瘍は、遺伝的、もしくは、環境上の感受性の背景において独立して起こります。

RT-PCRによって、Learoyd等。( 1998 ) 50成人PTCsの将来の研究における3の主なRET/PTC再編成、及び、RETチロシン・キナーゼ領域配列表現を分析しました。遺伝的調査結果は、MACISの臨床の予後のスコアによって、そして、個々の臨床のパラメータによって相互関係を持たせられました。患者のうちの3人は、小児期、または、思春期に放射線にさらされました。PTCsのうちの4つは、配列によって裏付けられたRET/PTC1を含み、そして、何も、RET/PTC2、及び、RET/PTC3を含みませんでした。RET再編成の流行は、総合的に8%でした。しかし、3人の放射に暴露された患者の小群において、それは、66.6%でした。おもしろく、RETチロシン・キナーゼ領域伝令RNAは、RETエクソン12/13プライマーを使うPTCsの70%で検出可能で、そして、RETエクソン15/17プライマーを使うPTCsの24%で検出可能でした。しかしながら、カルシトニン、そして、RETの細胞外の領域のためのRT-PCRは、陰性でした。全く患者の腫瘍、及び、臨床のパラメータにおけるRET/PTCの存在、及び、欠如の間に関連がありませんでした。Learoyd等。( 1998 ) 終わって、そのRET/PTC1が小児期外部照射法の病歴を持つ成人からのPTCsにおける優勢な再編成です。

小児のPTCの発生率の急上昇は、チェルノブイリ発電所爆発の後で実証されました。RETプロトオンコジーン ( RET/PTC再編成 ) の再編成の流行の増加は、1990年、及び、1995年の間に起こるBelarussianポスト‐チェルノブイリ乳頭状癌において報告されました。トーマス等。( 1999 ) RET/PTC活性化のために1997年まで1995年に起こる67ポスト‐チェルノブイリの小児のPTCsを分析しました;28は、ウクライナから、そして、39は、ベラルーシから来ました。結合された免疫組織化学、及び、RT-PCRアプローチによって行なわれた研究は、RET/PTC活性化の高周波 ( ウクライナ人の60.7%、及び、Belarussianケースの51.3% ) を示しました。強い相互関係は、PTCの固体‐小胞のsubtype、及び、RET/PTC3 isoformの間で観察されました:24 ( 79% ) RET/PTC‐陽性の固体の‐濾胞状癌の19は、RET/PTC3再編成を抱きました、一方、わずか5は、RET/PTC1再編成を持っていました。それらの著者は、これらの結果がウクライナと、チェルノブイリ原発事故後のベラルーシの両方でRET/PTC活性化がPTCsの病原における中央役割を果たしたという概念をサポートすると結論を下しました。

Elisei等。( 2001 ) 患者の異なるグループからの甲状腺の腫瘍においてRET/PTC活性化のパターンを評価しました ( 暴露されます、〜もしくは、ない、放射線、子供、または、成人にさらされます、に関して、親切な、〜もしくは、悪性腫瘍 ) 。それらは、乳頭の甲状腺癌で154人の患者、親切な小結節を持つ65、及び、89を研究しました。最後の集団において、25は、ポスト‐チェルノブイリ死の灰にさらされたベラルーシ子供であり、17は、良性の病気のための外部の放射線療法にさらされたイタリアの成人であり、そして、47は、被ばくの病歴なしのイタリアの主題 ( 25人の子供、及び、22人の成人 ) でした。親切な甲状腺の小結節を持つ患者の間で、21は、ポスト‐チェルノブイリ死の灰にさらされたベラルーシ主題 ( 18人の子供、及び、3人の成人 ) であり、8は、ヘッド、及び、頸上の外部放射線にさらされたイタリアの成人であり、そして、36は、自然に発生している親切な小結節を持つイタリアの成人でした。乳頭の甲状腺癌におけるRET/PTC再編成の全体の頻度は、55%でした。最も高い周波数は、ポスト‐チェルノブイリ子供において求められ、そして、外部放射線にさらされた成人において発見されたそれより著しく高くてはなく放射線にさらされなかったイタリアの子供において発見されたそれより著しく高かった ( P = 0.02 ) 。RET/PTC再編成の差異は、自然に発生している甲状腺癌を持つ子供、及び、成人の間なのと同様に、照射された ( 外部のX線 ) 、及び、照射されなく成人患者からのサンプルの間で発見されませんでした。RET/PTC再編成は、ポスト‐チェルノブイリの親切な小結節の52.4%で、外部放射線にさらされた親切な小結節の37.5%で、そして、自然に発生している小結節 ( 親切なポスト‐チェルノブイリ小結節、及び、自然に発生している小結節の間のP = 0.005 ) の13.9%で同じく発見されました。再整理された良性腫瘍におけるRET/PTC1、及び、RET/PTC3の相対度数は、メジャーな差異を示しませんでした。それらの著者は、甲状腺の腫瘍におけるRET/PTC再編成の存在が悪性の表現型に制限されず、当然発生するそれらと比較すると放射によって誘発された腫瘍において更に高くなく、放射性ヨウ素、及び、外部放射線に露出の後で異ならず、そして、若い年齢に依存していないと結論を下しました。

バージェス等。( 1997 ) 常染色体の優性のPTCと共に2人のタスマニアの家族を報告しました。McKay等。( 1999 ) 2人の家族 ( 彼らがその時間まで最も大きな報告されたPTC家族を代表したと言った ) の更に大きいものの系統を提示しました。連鎖研究において、各々、それらは、19p、及び、14qまでの関連する多結節性甲状腺腫 ( TCO ; 603386 ) 、そして、家族性の多結節性甲状腺腫 ( MNG1 ; 138800 ) で家族性の乳頭の甲状腺癌の変異株をマップするために前の研究に使われたのと同じマイクロ‐衛星標識を使いました。更に大きなタスマニアの家族におけるlodスコアは、これらの座の双方共除外しました。更に、6つの候補者遺伝子 ( RET、TRK、MET、TSHR、APC、及び、PTEN ) は、これらの遺伝子に極めて接近していることに、もしくは、極めて接近していることに配置されたマイクロ‐衛星標識を用いて同じく除外されました。McKay等。( 2001 ) 2q21にこの家族における感受性の遺伝子をマップしました ( NMTC1 ; 606240を見る ) 。

Lesueur等。( 1999 ) NMTCの国際的なコンソーシアムを経て集められた56の有益な家系上で連鎖解析を行いました。parametricなそしてまたnonparametricな方法を使う連鎖解析は、NMTCに対する感受性の主働遺伝子としてMNG1、TCO、及び、RETを除外し、そして、この形質が遺伝的異質性が特色であることを論証しました。

甲状腺癌の世界で最も高い発生率は、ニューカレドニアの女性、オーストラリアの間に設置された太平洋におけるフランスの海外縄張り、及び、フィージーの間で報告されました。Chua等。( 2000 ) RET/PTC 1、2、及び、New Caledonian人口からの乳頭の甲状腺の癌腫における3の流行、及び、分布を調査しました、そして、オーストラリアの人口のそれと共にパターンを比較しました。27 New Caledonian、及び、20人のオーストラリアの患者からの新鮮な‐凍結した、そして、パラフィンに埋め込まれた乳頭状癌は、キメラ領域の側面に位置するプライマーを持つRT-PCRによってRET再編成のために調査されました ( 放射性のプローブによる雑種形成を従えていて ) 。RET/PTCは、New Caledonianの70%、そして、オーストラリアのサンプルの85%に存在しました。多発性の再編成は、19場合の配列によって検出されて、確認されました ( それらの4が同じ腫瘍に3タイプの再編成を持っていた ) 。それらの著者は、New Caledonian、及び、オーストラリアの乳頭状癌においてこの研究がRET/PTCの高い流行を示すと結論を下しました。同じ腫瘍における多発性RET/PTCの調査結果は、いくらかそれを示唆しました、甲状腺の新生物、実に、によって、多クローン性。

Fenton等。( 2000 ) 18年 ( レンジ、6-21年 ) の年齢の中央値、及び、3.5年 ( レンジ、0-13.4年 ) の中央の追跡調査を持つ33人の患者 ( 23人の女性、及び、10人の男性 ) から自生のPTCを調査しました。RET/PTC、8 PTC1 ( 53% ) 、2 PTC2 ( 13% ) 、2 PTC3 ( 13% ) 、及び、3 ( 20% ) つの結合されたPTC突然変異 ( PTC1、及び、PTC2 ) を含んで、突然変異は、15の腫瘍 ( 45% ) において確認されました。この分布は、放射によって誘発されたPTCを持つ子供のために報告されたそれと著しく異なります。RET/PTC突然変異、及び、忍耐強い年齢、腫瘍サイズ、焦点にあること、診断の疾患の範囲、及び、再発の存在、及び、タイプの間の相互関係がありませんでした。それらの著者は、RET/PTC突然変異が散発性小児期PTCでは一般的な1 ) であると結論を下しました、2 ) 、主として、PTC1、3 ) 、頻繁に、倍数、及び、それと異なる分布の4 ) は、放射によって誘発されたPTCを持つ子供のために報告しました。

血管性内皮性の成長因子 ( VEGF ; 192240 ) は、内皮性の細胞増殖 ( 甲状腺の癌腫の腫瘍成長に巻き込まれた ) の強力な刺激物質です。スコア、クライン等を汚すVEGF免疫組織化学を使います。( 2001 ) 相互関係を持たせられます、レベルの甲状腺の乳頭状癌の19のケースの転移性の広がりによるVEGF表現。平均的なスコア+/-標準偏差は、全ての癌腫のために5.74 +/- 2.59でした。転移性の乳頭状癌のための下劣なスコアは、非転移性の乳頭の癌 ( .001未満のP ) のための8.25 +/- 1.13対3.91 +/- 1.5でした。判別分析によって、100%の感受性、及び、87.5%の特異性に関して、それらは、6.0の限界値を発見しました。それらの著者は、スコアをimmunostainingするVEGFが分化甲状腺癌に広げられた転移のための役に立つ標識であると結論を下しました。それらは、6以上の値が転移脅威のための大きな危険性と考えられるべきであることを提案しました ( 患者のタイトな追跡調査を始めるように医者に促して ) 。

2のPTCsのRT-PCRスクリーニングによって、チェルノブイリ原子力後の死の灰にさらされた患者は、災害を植えつけます ( 5‐首位のRACE、Klugbauer等従えていて ) 。( 1998 ) 新奇なRET再編成、RFG5 ( GOLGA5 ; 606918 ) にRETチロシン・キナーゼ領域の融解を包含するPTC5を確認しました。

Klugbauer、及び、Rabes ( 1999年 ) は、2つの新奇なタイプのRET再編成 ( それらがPTC6、及び、PTC7と称した ) を確認しました。PTC6において、RETは、transcriptionalな中間のfactor-1-alpha ( TIF1A ; 603406 ) のN‐終末部に溶かされ、そして、PTC7において、RETは、TIF1‐ガンマ ( TIF1G ; 605769 ) のC末端部分に溶かされます。

Hrafnkelsson等。( 2001 ) アイスランドの個人の親類 ( 非髄質甲状腺癌の診断があった ) において甲状腺癌の発生率を研究しました、1955年の間作られます、に、1994年。それらは、712のケースを確認しました。全ての親類における甲状腺癌のための相対的な危険は、男性の親類のための3.83、及び、女性のための2.08でした。その危険は、男性の発端者 ( 6.52 ) の男性の親類において最も高く、女性の発端者 ( 2.02 ) の女性の親類において最も低かった。第一級の親類のために、危険比率は、男性の親類のための4.10、及び、女性の親類のための1.93でした。