*188400ディ・ジョージ症候群;DGS

胸腺、及び、PARATHYROIDSの低形成症
第三・第四鰓嚢症候群
含まれるディ・ジョージ症候群染色体部位;含まれるDGCR
含まれるTAKAO VCF症候群
含まれるCONOTRUNCALな異常顔面症候群
含まれるCATCH22

テキスト



記載
ディ・ジョージ症候群 ( DGS ) は、副甲状腺の低形成症、胸腺発育不全、及び、心臓の流出路欠陥から生じる低カルシウム血症を含みます。咽頭のアーチ、及び、嚢の誘導体への頚部の神経堤移動の障害は、表現型の原因となり得ます。大部分のケースは、染色体22q11.2 ( ディ・ジョージ症候群染色体部位、または、DGCR ) の欠失に起因します。いくらかの遺伝子は、適切な分布において表される推定上の転写因子TUPLE1を含んで無駄にされます。この欠失は、様々な表現型によって現れるかもしれません:Shprintzen、または、velocardiofacialな症候群 ( VCFS ; 192430 ) ;conotruncalな異常顔面 ( 或いは、Takao症候群 ) ;そして、ファローの四徴、総動脈幹、及び、大動脈弓離断症を含む心臓の分離した流出路欠陥。集合的な頭字語CATCH22は、これらの様々な提示のために提案されました。DGSの少しのケースには、他の染色体、特に10p13において欠陥があります。マウスにおいて、移植遺伝子のHox A3 ( Hox 1.5 ) ノックアウトは、テラトゲンレチノイン酸、及び、アルコールと同様にDGSと類似した表現型を生み出します。
Jawad等。( 2001 ) 染色体22q11欠損症候群で195人の患者を研究しました、そして、末梢血における減少されたT細胞計算が一般的であるということが分かりました。正常なコントロール患者におけるエージングで見られた変化のパターンは、染色体22q11.2欠損症候群の患者において同じく見られました。T細胞における低下は、鈍くされましたのだが。自己免疫疾患は、大部分の年齢層において見られました。異常のタイプは、年齢に従って変化しましたのだが。感染は、同じく更に年上の患者には一般的でした。それらは、めったに生命を危うくしませんでしたのだが。1.5、及び、6歳の間の開始による若年性関節リウマチは、195人の患者の4で見られました;1 〜 8歳の開始による特発性血小板減少症紫斑病は、195人の患者の8で見られました;自己免疫性溶血性貧血、乾癬、白斑、炎症性の腸疾患、成人慢性関節リウマチ、及び、舞踏病のリューマチ熱は、それぞれ見本をとられた195人の患者の1人の患者において見られました。

Kawame等。( 2001 ) 27ヶ月、及び、16年の年齢の間でグレイブス疾患を明らかにし、そして、そのグレイブス疾患を提案した染色体22q11.2欠失を持つ報告された5人の患者は、この異常の臨床のスペクトルの一部であるかもしれません。




動物モデル
リンゼイ等。( 1999 ) 人の染色体22q11に相同のであるマウス染色体16Bの部分を削除するためにCre-loxP染色体工学を使うディ・ジョージ症候群のために動物モデルを造りました。誕生で、異型接合削除されたマウスは、予測されたmendelian比率で取り戻されました。しかし、同型接合の削除されたマウスは、取り戻されませんでした。ライフの最初の日に生き残った削除されたマウスは、生存可能であった、そして稔性のであり、そして、通常成長しました。42削除された胚は、18.5日postcoitumで調査されました;それらの26%には、心臓血管の異常がありました。最も一般の異常 ( 6胚において発見される ) は、retroesophagealな正しい鎖骨下動脈でした。それは、下行大動脈、左の鎖骨下動脈の羽化への背側から発しました。56匹の成人削除されたマウスを調査する際、それらは、18%には心臓血管の異常があるということが分かりました。リンゼイ等。( 1999 ) これらの異常の発生学の起源を第4の咽頭の主要な動脈の欠陥のある発生までたどりました。ディ・ジョージ症候群の患者と異なり、削除されたマウスは、正常なレベルのカルシウム、リン、及び、副甲状腺ホルモン、及び、正常な割合のB、及び、T細胞を持っていました。その胸腺は、サイズで正常でした。更に、削除されたマウスは、口蓋、及び、全体の口蓋の異常を割りませんでした。リンゼイ等。( 1999 ) 、削除された領域の複写を導く染色体を使う欠失を遺伝学上補足しました。それらが削除された領域内に設置された遺伝子の投薬の減少によって引き起こされることを示して、遺伝的相補性は、心臓欠陥を是正しました。
Puech等。胎児の幹細胞におけるLoxP部位の ( 2000 ) の中古のCreに調停された組換え、及び、27の遺伝子 ( マウス染色体16の一致する地域の22q11の1.5-Mb地域で発見された ) の16を包囲する550‐kb欠失を発生させるためのマウス。この欠失のために異型接合マウスは、正常で、そして、心臓血管の異常を示しませんでした。

リンゼイ等。どちらがリンゼイ等によって述べられた心臓血管の表現型を引き起こすかのためにマウス染色体16 haploinsufficiencyにおいて遺伝子を局限するために、 ( 2001 ) 染色体工学、そして、P1人工染色体トランス‐起源の結合を使いました。( 1999 ) 。リンゼイ等。( 2001 ) そのTbx1 ( 602054 ) を示されて、T‐箱転写因子家族のメンバーが遺伝子量‐依存の方法における咽頭の主要な動脈の正常な発生のために必要とされます。1部のTbx1の欠失は、第4の咽頭の主要な動脈の発生に影響を及ぼします、一方、同型接合の突然変異は、全体の咽頭の主要な動脈系を厳しく崩壊させます。リンゼイ等。( 2001 ) それであると判断されて、Tbx1のhaploinsufficiencyがマウスにおいてディ・ジョージ症候群表現型の少なくとも1つの重要な成分を生み出すのに十分です。それらのデータは、マイクロ‐欠損症候群の遺伝的分析のためにマウスの適合性を示しました。

ジェローム、及び、Papaioannou ( 2001年 ) は、ディ・ジョージ症候群表現型の原因においてTbx1遺伝子の潜在的な役割を調査しました。この遺伝子 ( T‐箱家族の転写因子をコード化する ) は、22q11に位置します。それらは、マウスにおいてTbx1遺伝子の無効の突然変異を生み出し、そして、突然変異のために異型接合マウスが心臓の流出路異常の高い発生率を持っているということが分かりました ( このように人間の症候群のメジャーな異常のうちの1つをモデル化して ) 。更に、Tbx1 -/-マウスは、ほとんど一般のDGS/VCFS特徴の全てを包囲する発生異常の広いレンジを示しました ( 胸腺、及び、副甲状腺、心臓の流出路異常、異常な顔の構造、異常な脊椎、及び、口蓋裂の低形成症を含んで ) 。マウスにおけるこの表現型に基づいて、ジェローム、及び、Papaioannou ( 2001年 ) は、人間におけるTBX1がDGS/VCFSの病因であることを提案しました。

VCFS/DGSの病因学を調査するために、Merscher等。( 2001 ) VCFS/DGS患者において22q11上でそれと一致する1.5-Mb欠失のために半接合であったマウスを発生させるためにCre-loxP戦略を使いました。これらのマウスは、有意の分娩前後致死率を示し、そして、conotruncalな、そして副甲状腺の欠陥を持ちました。conotruncalな欠陥は、TBX1遺伝子を含む人間のBACによって部分的に救助されるでしょう。Tbx1における無効の突然変異のために異型接合マウスは、conotruncalな欠陥を発展させました。TBX1の表現パターンと共にこれらの結果は、VCFS/DGSの分子の病因学においてTBX1遺伝子のためのメジャーな役割を示唆しました。

Funke等。( 2001 ) そのマウスであると報告されて、4トランス‐遺伝子 ( PNUTL1、602724 ; GP1BB、138720 ; TBX1、602054、及び、WDR14 ) を過度の‐表すことが慢性的中耳炎、異常に活発な円を描いている行動、及び、感覚神経性難聴を持っていました。これは、人間のMondini異形成に類似している中央、及び、内耳奇形と結合していました ( VCFS/DGS患者において発生すると伝えられて ) 。耳における表現のそのパターン、及び、遺伝子の機能的な研究に基づいて、そのTbx1の有り得る演劇 ( 耳の病因学における中央役割が離脱する ) というそれらの著者が仮説を立てました、これらのマウス、及び、それ、TBX1のhaploinsufficiencyは、耳異常に対しVCFS/DGS患者に関して責任があるかもしれません。

CRKL遺伝子 ( 602007 ) は、Crk ( 164762 ) 遺伝子産物に密接に関係したSH2-SH3-SH3アダプタ蛋白質をコード化します。DGS/VCFSのための一般の欠失領域内のCRKL地図。Guris等。( 2001 ) 報告されて、Crkl座におけるターゲットにされた無効の突然変異のために同型接合のそのマウスが欠陥を頭部神経節、大動脈弓動脈、心臓の流出路、胸腺、副甲状腺、及び、脳顔面頭蓋の構造を含む多発性、頭部、そして心臓の神経堤派生語に示しました。それらは、神経堤細胞の移動、そして、早期の拡大がCrkl -/-胚において誠実であることを示しました。Guris等。( 2001 ) Crkl -/-表現型、及び、DGS/VCFSの臨床の発現の間の類似がこの症候群の基礎となる分子の機構の一部として欠陥をCRKLに調停された合図している経路に巻き込むと結論を下しました。

Schinke、及び、Izumo ( 2001年 ) は、DGSと関連していた22q11領域、及び、マウス染色体16のsyntenicな領域の遺伝的構造を再検討しました。遺伝子オーダは、この領域の区分における人間、及び、マウスの間で逆にされます。数字に付随するテーブルは、染色体欠失のためのマウスの同型接合の、もしくは、異型接合突然変異体の表現型、または、特効性の領域の遺伝子突然変異を要約しました。

リンゼイ、及び、Baldini ( 2001年 ) は、それらのマウス欠失モデルDf1において大動脈弓様式が離脱することを示しました、発生する、で、heterozygouslyに削除されたマウス ( Df1/+ ) は、初期発生の間の第4の咽頭の主要な動脈 ( PAAs ) における血管性平滑筋の分化障害と関連しています。人間と同様に、必ずしも全てのものは、誕生における心臓血管の欠陥を表示されたマウスを削除しましたわけではありません。しかしながら、全てのDf1/+胚は、初期発生の間小さな第4のPAAsを異常に持っています。しかし、多くの胚は、後で血管性平滑筋分化の外観と同時に起こるこの早期の欠陥を克服します。それらの著者は、おそらく大動脈弓様式欠陥を持って生まれた胚が更に厳しく影響を受けたグループ ( PAA系の正常な改造することのために十分な第4のPAA成長を達成することができない ) を表すと推測しました。

Paylor等。( 2001 ) そのDf1/+マウスを示されて、感覚運動のゲート、学習、及び、記憶に欠損を持ちます。感覚運動のゲート欠損の発見は、特に有意です。なぜなら、精神分裂症、及び、schizotypalな人格異常を持つDGS患者は、同様の欠損を示しますからだ。




命名法
ディ・ジョージ症候群は、日本人によって` conotruncalな異常顔面症候群 ( Kinouchi等、1976年; Takao等、1980年; Shimizu等、1984年 ) 'として述べられた異常によって臨床上オーバーラップします。そこで、心臓血管の提示は、注意の病巣です。タームconotruncalな異常顔面症候群は、重荷となり、そして、発生学の仮定をタイトルとして使うことの不利を受けます。ディ・ジョージ症候群、及び、脳顔面頭蓋の、そして口蓋の異常の新生児期の低いT細胞、及び、hypocalcemicな提示と対照的な優勢な心臓の提示をShprintzen症候群の典型である状態にしてそれらのケースのためにTakao症候群を使うことは、適切でしょう。これらの3つの表現型は、同じ家族において見られるかもしれなく、そして、全ての3つのカテゴリの大部分のケースは、22q11欠失を持つと示されました。これは、ウィルソン等を導きました。( 1993 ) 、集合的頭字語としての頭字語CATCH22 ( 心臓のAbnormality/異常な概形、胸腺発育不全によるT細胞欠損、Cleft口蓋、22q11欠失に起因する副甲状腺機能低下症によるHypocalcemia ) を提案するために、のために、一般の遺伝的病因学を持つそれら。Shprintzen ( 1994年 ) がvelocardiofacialな症候群が病原学的にDiGeorge異常がそのようにそうであるということが知られている異種の... [一方〜 ]であることを提案するという有効証拠がないと主張する、DiGeorge異常によってvelocardiofacialな症候群を一まとめにすることに反対したことを、ホール ( 1993年 ) は例証しました、Driscoll等のデータ。( 1993 ) そのvelocardiofacialな症候群を示すのは、病原学的に異種です。彼女は、` 22q11の欠失を持つためにShprintzen症候群患者...の... 68%が認識された'ことを表明しました、論破されたShprintzen ( 1994年 ) 、それが正確に表明されるであろうと主張する彼女の声明、欠失が発見されたということ、送られた患者の68%で、他の臨床医によって作られたvelocardiofacialな症候群の診断を持つDriscoll検査室に。Shprintzen ( 1994年 ) によれば、彼のサンプルにおいて、100%は、欠失を持っていました。
熱傷 ( 1999年 ) 、頭字語CATCH22のオリジナルの提案者のうちの1人は、命名法の討論を再検討しました。彼は、タームCATCH22がいくつかの陰性の含蓄を持っているということ、そして、実際上異なるタームがこの表現型のために使用中であるということを認識し、そして、そうであり続けるでしょう。熱傷 ( 1999年 ) は、タームディ・ジョージ症候群が特に胸腺発育不全、及び、低カルシウム血症の新生児提示によるそれらのために取っておかれるということ、そして、指定VCFSが口蓋の不全による鼻のスピーチによって支配された提示を持つ子供のために使われるということを提案しました。同じく彼は、conotruncalな異常フェースがTakao症候群と交換されることを提案し、そして、ターム'22q11欠損症候群が妥当であることを指摘しました。最終的に、Burn ( 1999年 ) は、` CATCH表現型'がCATCH22よりむしろ使われるということ、そして、心臓の異常、cleftingするT細胞欠損、及び、低カルシウム血症を表すためにその頭字語がとられるということを提案しました。




臨床の特徴
ディ・ジョージ症候群は、テタニー、または、急発作として現れるかもしれません新生児低カルシウム血症が特色です ( 副甲状腺の低形成症、及び、T細胞の欠損による感染に対する感受性のために ) 。免疫性の欠損は、胸腺の低形成症、または、形成不全症によって引き起こされます。様々な心臓の奇形は、流出路に特に影響を及ぼしているのを見られます。これらは、ファローの四徴、タイプB大動脈弓離断症、総動脈幹、右の大動脈弓、及び、異常の正しい鎖骨下動脈を含みます。新生児期において、小顎症は、存在するかもしれません。耳は、典型的に低いセットであり、そして、羽の異常な褶形成による垂直の直径が欠けています。短い眼瞼裂を持つ眼角隔離症は、見られます。上昇するそしてまた下方に傾斜している眼は、述べられました。その媚薬は、比較的小さくショート、及び、口です。更に年上の子供において、それらの特徴は、いくぶん球根の鼻によってShprintzen症候群 ( velocardiofacialな症候群 ) とオーバーラップし、そして、粘膜下の、もしくは、明白な好みcleftingすることと関連していた鼻のチップ、及び、過度の‐鼻のスピーチを決済します。後で現れるケースは、一般的である心室中隔欠損症で心臓の欠陥の更にマイルドなスペクトルを持つ傾向があります。
穏やかな学習困難に穏やかな短い身長、及び、変数は、一般的です。様々な精神疾患は、小さな割合のvelocardiofacialな症候群の成人ケースで述べられました。これらは、妄想型精神分裂病、及び、メジャーな抑鬱病を含みました。更にめったに見られなかった臨床の特徴は、甲状腺機能不全、口唇裂、及び、難聴を含みます。

Goodship等。( 1995 ) 正確に同じ22q11.2欠失、しかし、幾分一致しない臨床の表現型によって一卵性双生児兄弟を描写しました。双方の双子は、小さな口、スクエアの鼻の先端、短い眼瞼裂、及び、欠陥のある上のらせんを持つ小さな耳を持っていました。双子1は、双方の毛螺層を持っており、そして、双子2は、右‐側面を持つ毛螺層を持っていました。爪先4、及び、5は、双方の少年、双子1に更に示されているこの存在において対象的に下にカールさせられました。それらの双子は、詳細な検査の調査結果が記録されなかったが、シングルの胎盤を持ったと言われていました。双子1は、2,200 gの重さを計り、そして、双子2は、2,800 gの重さを計りました。双子1は、ファローの四徴 ( 1歳で修理された ) を持っていました。双子2は、正常な循環系を持っていました。双子1は、生後24ヶ月で措置をとり始めた、一方、彼の兄弟は、13ヶ月で立っており、そして、18ヶ月で着実に歩きました。Goodshipに示されたこれらの観測等。( 1995 ) 欠失サイズ、そして、修正している遺伝的座における差異が全ての表現型の差異の原因となるとは限らないことは、CATCH 22において観察しました。

ビンセント等。( 1999 ) 22qll欠失によって女性の一卵性双生児のケースを報告しました。それらの双子は、DGS/VCFS、及び、免疫学の欠陥の顔の特性を共有しました。しかしながら、わずかもの ( 日5に関して死んだ ) には、心臓の欠陥がありました ( 心室中隔欠損症、総動脈幹、及び、大きな動脈管による大動脈弓離断症から成って ) 。それらの著者の表明によれば、これは、22q11欠失を抱く一卵性双生児の間の相違する心臓の状態に関する第4のレポートであった。

ウィルソン等。( 1992 ) 欠失のために見られて、2を持つ9人の家族、または、流出路心臓の更に多くのケースが離脱します。家族の5において、染色体22欠失は、研究された全ての生きている冒された人において、更に、3人の冒された子供の臨床上正常な父において検出されました。その欠失は、親から子孫に送られ、そして、心臓の欠陥の厳しさの増加と関連していました。欠失は、親が正常であった4人の家族において発見されず、そして、冒された同胞には、解剖的に同じ欠陥がありました、おそらく、常染色体の退行の形の先天性心臓欠陥。

Fokstuen等。( 1998 ) D22S75 DGS領域を使う螢光in situハイブリダイゼーションによる非選択的な、症候性の、もしくは、分離した非家族性先天性心臓奇形を持つ分析された110人の患者は、精査します。22q11.2マイクロ‐欠失は、51 ( 17.6% ) 人の症候性の患者の9で検出されました。5は、父の起源の母体の起源、及び、4でした。分離した先天性の心臓の欠陥を持つ59人の患者のうちのだれも、22q11.2欠失を持っていませんでした。分離した非症候性の心臓の欠陥を持つ157人の連続してカテーテルを挿入された患者、及び、心臓の奇形、及び、追加の異常 ( 10がディ・ジョージ症候群、または、velocardiofacialな症候群と臨床上診断された ) を持つ25人の患者の研究において、Borgmann等。( 1999 ) 後半ののみ22q11.2マイクロ‐欠失であると考えられて、集まります。




生化学の特徴
副甲状腺機能低下症にとって二次的な低カルシウム血症は、キーの生化学の特徴であり、そして、徴候を示すために、十分に厳しいかもしれません。幼児期の消散は、典型的です。parathyroidsの欠陥のある機能は、エデト酸二ナトリウム ( EDTA ) ( Gidding等、1988年 ) の注入によって成年期に暴露されるかもしれませんのだが。
Giddingの患者等。( 1988 ) conotruncalな心臓の欠陥を分離しました、そして、正常な基線イオン化されたカルシウム、及び、真中の‐分子副甲状腺ホルモンレベルにもかかわらず、彼女は、hypocalcemicな挑戦に答えて適切に真中の‐分子の副甲状腺ホルモンの分泌を増加することができなかった。それらは、潜在的‐副甲状腺機能低下症 ( LHP ) 、及び、conotruncalな心臓の欠陥のこの結合がDiGeorge異常の臨床のスペクトルに含まれるべきであると推測しました。実に、この女性の第4の子供は、DiGeorge異常によって死にました。Giddingによるレポート後の7年等。( 1988 ) 、クネオ等。( 1997 ) 副甲状腺の機能障害、心臓の異常、及び、del22q11のための彼女の家族のLHP、及び、評価された3世代に対して忍耐強いインデックスを再び‐研究しました。欠失は、6人の親類、conotruncalな心臓の欠陥を持つ3、及び、構造上正常な心による3において発見されました。それらは、有意のtransgenerationalな非心臓の表現型の変異性を発見しました ( 困難、dysmorphicな顔の外観、及び、精神医学的病気を学ぶことを含んで ) 。del22 ( q11 ) と関連していた副甲状腺機能障害のスペクトルは、見られました ( hypocalcemicな副甲状腺機能低下症から異常に低い基底の完全な副甲状腺ホルモンレベルを持つnormocalcemiaまで変動して ) 。更に、インデックスの忍耐強い7年で以前に発見されたLPHは、率直なhypocalcemicな副甲状腺機能低下症に発展しました。




他の特徴
胸腺の機能における欠損は、CD4細胞 ( ウィルソン等、1993年 ) の割合を測定することによって示されるかもしれないT細胞の欠如に帰着します。parathyroidsのImmunohistochemical分析は、サイロカルシトニンの免疫反応性の細胞 ( C細胞 ) ( Palacios等、1993年 ) の欠損を明らかにします。
リービ等。( DGSを持つ患者の親の ) 10 〜 25%が22q11欠失を示す、しかし、ほぼ無症候性であることを ( 1997 ) 表明しました。それらの著者は、2人の女性の患者が22q11マイクロ‐欠失を運び、そして、特発性呼吸性苦痛症候群で現れると述べました。双方共には、DGSの典型的な発現によって子供がいました。欠陥のある胸腺の機能がDGSを持つ患者に自己免疫疾患の素因を与えるという可能性は、高まりました。




遺伝
ディ・ジョージ症候群は、通常散発性であり、そして、de novo 22欠失に起因します。長い一連のレポートは、変数特徴が常染色体の優勢な特徴 ( スティール等、1972年; Raatikka等、1981年; Atkin等、1982年; Rohn等、1984年; Keppen等、1988年;スティーブンス等、1990年 ) として動作する変数表現型を持つ多発性家族メンバーにおけるこの欠失に起因するということを承認しました。スティーブンス等。( 1990 ) 提案されて、そのそのような家族性のケースがvelocardiofacialな症候群であると見なされるべきです。変数表現型は、DGSの認識の前のストロング ( 1968年 ) によって述べられました。その家族における母は、精神病の病気になりました。最初の優性の系統 ( 著しい臨床の変異性が22q11欠失の優性の伝達と関連していた ) は、ウィルソン等によって報告されました。( 1991 ) ;母には、典型的なdysmorphicな特徴がありました。3の冒された子孫のうちで、1つは、大動脈の縮窄症、1心室中隔欠損症につきもの、及び、1 DGSを持っていました。ウィルソン等。( 1991 ) 9つの家族確かめられたオン ( 家族性流出路のベースが離脱する ) の5であると考えられて、22q11欠失を持ちます。DGSで見られたそれらの典型である微かなdysmorphicな特徴は、これらの冒された家族メンバーのうちのいくつかにおいて明白でした。



細胞遺伝学
De la Chapelle等。発見に基づいてディ・ジョージ症候群が20pの染色体22、または、部分的重複の中の欠失が原因であるかもしれないことを ( 1981 ) 提案しました、20 ; 22転座を持つ家族のメンバーにおける症候群。明確に、それらは、1人の家族の4つのメンバー、及び、22pter-q11、そして、20p重複の示された一染色体性においてDGSを観察しました。DGSが22q11のために一染色体性に起因するであろうそれらの通訳は、ケリー等によって確認されました。( 1982 ) 、他の染色体への22q11-qterの転座を持つ3人の患者において。
Greenberg等。( 1984 ) アンバランスな4 ;タイプ1総動脈幹を持つ生後2ヶ月の男性、及び、DGSの特徴における22転座のために部分的一染色体性のに気付かれます。無症候性の母は、近位の22q11の欠失によって部分的T細胞不足、及び、同じアンバランスな転座を示しました。

Augusseau等。( 1986 ) 眼角隔離症のに気付かれて、microretrognathia、形成不全の左の大動脈弓を持つ厳しい大動脈縮窄症がE菊座、及び、穏やかな新生児低カルシウム血症を減少しました。同じ転座は、臨床上正常な母、及び、母方の叔母に存在しました。後者は、超音波上で検出された強心剤、及び、他の奇形のために中断された彼女の第4の妊娠をしました。この転座は、削除された区分における表明された配列の分析において重要であると証明されました。

22q11欠失の重要性の認識は、技術を向上させることによって発達しました。Greenberg等。( 1988 ) DGSの27のケースの5で染色体異常を発見しました、22q11欠失を持つ3、これらのうちのわずか1つが間隙の欠失であったけれども。

ウィルソン等。( 1992 ) DGSの36のケースの30、及び、介在欠失の示された9つのケースにおける高精度バンディング ( 単相セットにつき850を超えるバンド ) を報告しました。全ての他のケースは、明らかに正常でした。削除されたエリアの内から分離されたプローブを持つ分子の投薬分析、及び、螢光in situハイブリダイゼーションの使用は、33の共同出資された結果を与える正常な核型 ( キャリー等、1992年 ) によって22のケースの21で欠失を明らかにしました、連続したシリーズの35のケースの間で削除されます。Driscoll等。( 1992 ) 全ての14場合における分子のレベルの同じく発見された欠失は、研究しました。

DGSのケースの90%が22q11欠失に今起因するかもしれないのに対して、他の染色体欠陥は、確認されました。Greenberg等に関するレポートにおいて。( 1988 ) 、del10p13を持つDGS、及び、18q21.33欠失を持つものの1つのケースがありました。福島等。( 1992 ) 女性であると考えられて、4q21.3-q25の欠失を持つ乳児が大動脈弓離断症、VSD、ASD、及び、PDAと提携しました;T細胞欠損、及び、手術の小さな胸腺;脳梁を休ませます;そして、dysmorphicな特徴。22q11の認識されない超顕微鏡的欠失の可能性は、そのような場合考慮されるべきです。DGSの基礎となると推定された神経堤移動の障害が分子のレベルのいくらかの明白な欠陥によって引き起こされるかもしれないことは、明瞭ですのだが。

ピント‐Escalante等。( 1998 ) 染色体22のモザイク一染色体性によって幼児の未熟男性を描写しました。彼の顔の外観は、ディ・ジョージ症候群においてそれと類似していました;高浸透性、主要節理の拡張の制限、及び、全ての指の屈曲拘縮は、同じく存在しました。それらは、6場合に一染色体性22に関する前のレポートを発見しました ( それらの3が非モザイク、及び、3つのモザイクであった ) 。これらの患者に異常に大きい変異性がありました;しかしながら、最も一般の異常は、顔面、及び、関節にありました。

Gottlieb等。( 1998 ) 異型接合性の試験、及び、螢光in situハイブリダイゼーション分析の結合による5ディ・ジョージ症候群患者における染色体10上で欠失の場所、及び、範囲を決定しました。結果は、シングルの存在、これらの5人の患者における10p上の一般に削除された領域をサポートしませんでした。それどころか、それらは、10p上の1を超える領域の欠失がDGS表現型と結合しているであろうことを提案しました。更に、患者の表現型の形質、及び、欠失の範囲の間の明白な相互関係がありませんでした。最も大きな欠失を持つ患者は、あまり厳しくない表現型のうちの1つを示しました。それらの著者は、欠失のサイズ、及び、表現型の間の相互関係の欠如が染色体22上の欠失によって同じく観察されると論評し、そして、haploinsufficiencyな異常の特性であるかもしれません。




マッピング
大きな一連の多形標識、及び、いくらかの表明された配列は、臨界領域 ( Fibison、及び、Emanuel、1987年; Fibison等、1990年; Scambler等、1990年 ) において今確認されました。その欠失は、breakpoint臨界領域 ( 151410 ) に近位の状態にあります。22q11へのDGSのマッピングの詳細は、このエントリーのMolecular Genetics、及び、Cytogeneticsセクションに位置しています。
Galili等。( 1997 ) マウス染色体16上の150‐kb領域、及び、ディ・ジョージ症候群、及び、VCFSにおいて最も一般に削除された22q11.2の部分の間でシンテニーの相同を実証しました。それらは、7つの遺伝子を確認しました ( それらの全てが早期のマウス胚において書き写される ) 。

血族の家族 ( 22q11.2、及び、10p14-p13の欠失分析が異常を全く明らかにしなかった ) からのディ・ジョージ症候群表現型を持つ2人の子供において、Henwood等。( 2001 ) マイクロ‐衛星分析を実行しました。冒された子供は、22q11.2領域、NLJH1でそれらである標識、D22S941、及び、D22S944の中に3標識に同型接合のでした。誠実な同胞、及び、誠実な親は、これらの標識に異型接合でした。誠実であるように思われた次の子供は、これらの座に標識のために同型接合のであることを同じく発見されました。Henwood等。( 2001 ) しかしながら指摘されて、その非表現率が可能でしょう。




分子遺伝学
いくらかの表明された配列は、一般に削除された地域で確認されました。Aubry等。( 1993 ) 亜鉛フィンガ遺伝子ZNF74、Halford等を確認しました。( 1993 ) 表明された配列T10を報告しました。遺伝子TUPLE1 ( 割れ目遺伝子‐1 ; 600237のTUP‐ライクなエンハンサー ) は、Halford等によって報告しました。( 1993 ) 症候群の主眼点の魅力的な候補者です。この推定上の転写因子は、イースト転写因子TUPへの、そして、割れ目のショウジョウバエエンハンサーへの相同を示します。それは、4 WD40領域を含み、そして、心臓の流出路における発生の臨界期の表現に関する証拠、及び、顔面、及び、上の胸部の神経堤得られた側面を示します。遺伝子、局限する、重要なDiGeorge領域に、しかし、Augusseau等によって示された転座breakpointによって崩壊しませんでした。( 1986 ) 。接触している遺伝子症候群があるこの存在の可能性。
Augusseau等。( 1986 ) `部分的' DGSと共に患者 ( ADU ) を描写しました。彼女は、眼角隔離症、microretrognathia、形成不全の左の大動脈弓を持つ厳しい大動脈縮窄症、減少したE菊座、及び、穏やかな新生児低カルシウム血症を持っていました。明らかにバランスのとれた転座は、染色体2、及び、22を包含しました:t ( 2 ; 22 ) ( q14 ; q11 ) 。同じ転座は、彼女の母 ( VDU ) に存在しました。原本書類の報告によれば、VDUには、DGSの特徴がありませんでした。しかしながら、Budarf等。( 1995 ) 観察されて、その次の出版物がVDUを引用しました ( 過度の‐鼻のスピーチ、小顎症、及び、逆にされたT4/T8比率 ( VCFS、及び、DGSで見られた全ての特徴である ) におだやかに感動したように ) 。ADUにおけるDGS表現型、VDUにおけるVCFS表現型、及び、双方共における染色体22のバランスのとれた転座は、Budarf等を導きました。( 1995 ) 、転座をクローン化するために、配列、breakpointを含む領域、そして、写し同定のためにDNA塩基配列を分析します。再編成によって崩壊した遺伝子は、確認されました。それらの分析は、t ( 2 ; 22 ) breakpointの地域に反対の鎖に少なくとも2つの写しがあることを示唆しました。転座接合で11のヌクレオチドを削除して、breakpointは、これらの遺伝子のうちの1つの予測されたORFを崩壊させました。追加の螢光in situハイブリダイゼーションは、研究し、そして、サザーンブロット分析は、DGS/VCFSを持つ染色体22人の欠失‐陽性の患者における欠失がt ( 2 ; 22 ) breakpointに写しの双方共含むことを論証しました。これらの推定上の遺伝子のどちらでも意味である支持、DGSの病因学は、全ての削除された患者がこれらの座のために半接合であるかどうか、そして、これらの遺伝子における突然変異がDGSの特徴を持つ非削除患者に検出可能であるかどうかを決定することから起こるでしょう。そのような証拠を欠いて、その転座がそのターゲット遺伝子から座コントロール領域を分離する、もしくは、位置効果を生み出すというその可能性が残ります。これは、常染色体の性徴転換に関連して見られた転座、及び、campomelicな異形成 ( CMD1 ; 114290 ) ( そこで、いくらかの病気‐させる転座breakpointsは、50 kbをマップします ) の役割、または、SOX9遺伝子の更に多くの5‐全盛期のために提案されました。

Demczuk等。( 1995 ) DGS、VCFS、及び、母体の起源であるための分離したconotruncalな心臓病における22q11.2欠失のための強い傾向の存在に向けられます。親の起源が決定されるであろう22のケースのそれらの経験に関して、0.01未満の可能性をもたらして、文学からの最近の結果と結合されて、24のケースは、父の起源の母体の起源、及び、8であることを発見されました。

Demczuk等。( 1995 ) DGCRで潜在的な接着受容体タンパク ( 600594 ) をコード化する遺伝子の単離、及び、クローニングを報告しました。それらは、TUPLE1遺伝子のシンボルとしての遺伝子DGCR2、及び、提案されたDGCR1を示しました。

Pizzuti等。( 1996 ) ショウジョウバエの`乱れた'遺伝子 ( 601225 ) の人間の同族体のクローニング、そして、組織表現、抜け目ない胎児の区分の確立のために必要とされる遺伝子を示しました。遺伝子の3‐首位の翻訳されない領域は、DGS臨界領域内に配置され、そして、DGS患者において削除されるために、発見されました。それらの著者は表明した。遺伝子は、DGSの病原に関連しているかもしれないと。

Demczuk等。( 1996 ) 遺伝子のクローニング ( それらがDGS臨界領域からのDGCR6 ( 601279 ) として参照した ) を示しました。この遺伝子によってコード化された推定上の蛋白質は、ショウジョウバエmelanogasterの生殖腺の蛋白質 ( gdl ) を持つ、そして、人間のラミニン ( 150290 ) ( 染色体1q31に位置する ) のガンマ‐1本のチェーンを持つ相同を示します。

Edelmann等。( 1999 ) VCFS/DGS患者からハムスター‐人間の体性雑種細胞系統を発展させました、そして、ハプロタイプ分析の使用によって22q11上の16の整然とした遺伝マーカーのセットと共に示されます、breakpointsが同様の低いコピー反復、示されたLCR22sの中で発生したということ。モデルは、いかにLCR22sが異なる相同的組み換え出来事を媒介し得るかを説明するために、提示されました ( それによって先天性異常異常と関連しているいくつかの再編成を発生させて ) 。

Shaikh等。( 2000 ) 3-Mbの完成された配列は、典型的に領域 ( TDR ) を削除し、そして、それの中で4 LCRsを確認しました。LCRsが共有されたモジュールの内容、及び、組織において異なったが、それらの間に一般的であったそれらのモジュールは、97 〜 98%配列同一性を相互と共有しました。3 DGS/VCFS患者における変異株欠失からの再整理された接合破片の配列分析は、LCRsを直接22q11.2欠失の形成に巻き込みました。非人間の霊長類のFISH分析は、少なくとも20 〜 2500万年前にLCRsの巣を発生させた重複出来事が発生したかもしれないことを示唆しました。




異質性
少なくとも2、及び、恐らくは更に多くの染色体場所を持つディ・ジョージ症候群の協会は、いくらかの遺伝子が神経堤細胞、及び、異なる部位のそれらの次の固定、及び、分化移動のコントロールに関連していることを強く提案します。マウスにおいて、Chisaka、及び、Capecchi ( 1991年 ) は、DGSの退行の擬表現型を生み出したHox A3 ( 1.5 ) のノックアウトを示しました。人の染色体7へのこの遺伝子地図、まだ人間の症候群のために巻き込まれなかったエリア。
表現型における広い変化に関する1つの説明は、1を超える遺伝子欠陥が厳しいバージョンを生み出す必要性でしょう。このように ( 例えば ) 、損なわれたシグナル、及び、レセプターは、十分な表現型を生み出すのに必要とされるかもしれません。環境要因は、同じく付加的な役割を果たすでしょう。DGSの特徴は、胎児アルコール症候群に関する臨床の証拠を持つ子供において述べられました。Ammann等。( 1982 ) 減少したレベルのパラトルモンによって低カルシウム血症を持った免疫不全の紹介人口、及び、9、及び、50% ( 正常な少なくとも65% ) の間のT細胞ロゼット形成の間で4人の子供を構築します。4全ては、DGSと互換性がある心臓血管の病巣がありました;右の大動脈弓、総動脈幹、及び、肺動脈弁狭窄症を持つVSD、異常鎖骨下動脈、及び、肺動脈弁狭窄、各々。子供たちのうちの2人は、直接的検査で放心した胸腺を持っていました。そのアルコールは、神経堤移動を直接崩壊させたかもしれない、もしくは、遺伝子的疾病素質を暴露しました。暴露された一連の妊娠の間で、テラトゲンに、isotretinoin ( ビタミンA ) は、Lammer等によって報告しました。( 1985 ) 21人の奇形の乳児は、調査されました;8には、conotruncalな欠陥、または、大動脈弓異常があり、6は、小顎症にかかっており、3は、口蓋を割り、そして、7には、胸腺の欠陥がありました。これらの子供のうちの数人は、DGSの診断の基準を満たすでしょう。再び、この環境上の挑戦が侮辱、及び、遺伝子型の間の相互作用の可能性が開いた状態を維持するけれども、22q11欠失によって損なわれるのと同じ発生の感動しやすい経路を暴露していることは、有り得ます。




診断
心臓のメジャーな流出路欠陥、または、再発性感染の病歴を持つ個人におけるdysmorphicな顔の外観は、疑いを生じさせるべきです。新生児期において、低カルシウム血症は、特徴的特徴です。これは、間欠性であるかもしれなく、そして、最初の年の間に分解する傾向を持ちますのだが。免疫学の評価は、胸部X線撮影が特にストレスが溜った乳児、及び、白血球のCD4‐陽性のサブセットの測定において胸腺の影、悪名高く当てにならない調査を検出することに頼ります。分子の細胞遺伝学における急速な進歩に関して、選択の調査は、欠失区分の内からプローブを使うメジャーな再編成、及び、螢光in situハイブリダイゼーションを除外するために、今標準の核型です、好んで、転座breakpoint部位の近くのそれら。どこで細胞懸濁液、または、新しい血が核型、対立遺伝子損失のために獲得されることができないかは、一連の地域の過度の‐変数調査と共に求められるかもしれません。親は、保因者状態のためにスクリーニングされるべきです。



臨床の管理
カルシウム補足、及び、1,25‐ビタミンD3は、低カルシウム血症を治療するのに必要とされるかもしれません。これが子供が年齢によって向上する傾向があるので、評価しにくいけれども、胸腺の移植は、使われました。大手術を受けるあらゆる冒された子供は、免疫適格が示されるまで、移植片対宿主疾患を回避するために、照射された血の供給を持っているべきです。中裂は、粘膜下のであるかもしれなく、そして、探索されるべきです。言語治療、そして、追加の教育の援助は、必要とされるかもしれません。心臓の欠陥は、臨床の管理の通常の病巣です。早期の心エコー検査は、他の特徴が診断を示唆するあらゆる子供において不可欠です。
Markert等。( 1999 ) 同種間出生後胸腺組織の移植によって5人の乳児を完全なディ・ジョージ症候群で治療しました。それらの全ては、T細胞関数を厳しく減少させました。それらの末梢血単核細胞細胞は、分裂促進因子に反応しませんでした。胸腺組織の移植の後で、分裂促進因子に対するT細胞の繁殖性の反応は、4人の患者において発展しました。十分なハプロタイプミスマッチを持つケースにおいてさえも、移植片・宿主病、及び、移植片拒絶は、検出されませんでした。各々、患者のうちの2人は、免疫機能、11ヶ月の回復によって、そして、移植の5.5年後に生き残りました;3人の患者は、移植に無関係の感染、または、異常で死にました。それらの著者は、早い時期に胸腺移植 ( 伝染性の合併症の発生の前に ) が完全なディ・ジョージ症候群において成功した免疫性の再構成を促進するかもしれないと結論を下しました。




集団遺伝学
英国の北の地域 ( 1年につき40,000の誕生人口を有する ) における予備の人口研究は、新生児特徴によって現れた22q11欠失によって1993年に生まれた9つのケースを明らかにしました。これらのうちの1つは、無症候性保因者父と共に家族性でした。全体の誕生流行は、4,000 ( 熱傷等、1995年 ) における少なくとも1のように思われました。Goodship等。( 1998 ) 提示された将来の流行データは、同じ健康領域に由来しました。22q11欠失を持つ患者の約75%に心臓の異常があるので、1994年に生まれた有意の先天性心疾患、及び、北の ( 英国 ) Genetics Serviceに起因した1995年を持つ全ての乳児は、22q11欠失のためにスクリーニングされました。有意の先天性心疾患は、早く侵略的調査、または、介入を必要とするメジャーな構造上の奇形、または、疾患と定義されました。明白な心臓奇形 ( 臨床の遺伝学者によって22q11欠失の診断が行われた ) なしのこの期間の間に生まれた追加のケースは、含まれました。69,129の正常出産の間で、有意の先天性心疾患で207人の赤ん坊がいました;螢光in situハイブリダイゼーション分析は、これらの170で行われました。これらのうちの5つは、22q11欠失を持っていました。大動脈弓、心室中隔欠損症、及び、22q11欠失のタイプB中断を持つ1人の赤ん坊は、11日で急死の後に続く剖検で診断されました。各々、3人の更なる乳児は、喉頭の巣、及び、低カルシウム血症、不具、及び、鼻にかかった声を持つ不具に基づいて診断されました。このデータからの最小の誕生流行は、22q11欠失をダウン症候群後の先天性心疾患の2番目にはなはだ一般の原因にする、100,000の正常出産につき13でした。



病歴
症候群の原記載は、免疫学会合 ( クーパー等、1965年 ) の公表された討論から得られました。2‐ジョージ ( 1968年 ) は、3年後に正式のレポートを公表しました。ストロング ( 1968年 ) によるレポートは、この正式のレポートの日付を早くし、そして、おそらく同じ変数異常を表します。Kimura ( 1977年 ) は、口蓋裂なしで一連の患者の口蓋帆咽頭の不足を報告しました。Kinouchiによる日本語レポート等。( 1976 ) 、そして、Takao等によって、英語は、報告します。( 1980 ) and Shimizu等。( 1984 ) 、日本の人口において症候群の輪郭を描きました。頭字語CATCH22は、句Catch 22に由来します。それは、Joseph Hellerによって彼の本 ( Heller、1962年 ) のタイトルとして使われた。