#182600痙性対麻痺3、常染色体の、優性;SPG3A

SPG3
STRUMPELL疾患
家族性の痙性対麻痺、常染色体の優性、1 ;FSP1

テキスト
番号記号 ( # ) は、連鎖を14qに示す、そして、常染色体の優性のHPSの約9%を占める早期の‐開始の遺伝性の痙性対麻痺が突然変異によってGTPase遺伝子においてもたらされる発見のためにこのエントリーによって使われます、誰の、遺伝子産物は、atlastin ( 606439 ) と言われます。



臨床の特徴
遺伝性の痙性対麻痺 ( SPG ) は、一群の進行性通常厳しい下肢痙攣性が特色である臨床上、そして、遺伝学上種々の異常です;フィンク等のレビューを見ます。( 1996 ) 、そして、フィンク ( 1997年 ) 。SPGは、分類された一致することです、双方共に、遺伝 ( 常染色体の優性の常染色体の劣性遺伝形質 ( see 270800 ) 、そして、X染色体・連関性 ( see 312900 ) ) のモード、そして、進行性の痙攣性が発生するか否かに拘らず、単離 ( 複雑でないSPG ) において、もしくは、他の神経学異常 ( 複雑なSPG ) によって、含んでいる目のニューロパチー、網膜症、錐体外路の障害、痴呆、運動失調、魚鱗癬、精神薄弱、及び、難聴。常染色体の優性の複雑でないSPGのメジャーなneuropathologicな特徴は、最も長く降下している、そして上行性の路のターミナルの部分において最高である軸索の退行変性です ( 脚、及び、薄束に皮質脊髄路を横切って、交差を解きました、各々 ) 。Spinocerebellar繊維は、より小さい程度まで包含されます。Strumpell ( 1904年 ) による遅い開始の`純粋な'遺伝性の痙攣性の不全対麻痺の記載以来、多くの`複雑な'形の異常は、報告され、そして、`純粋な'フォームが存在するかどうかについての疑問は、断続的に生じました。おそらく、大部分それらの例外的長さのために、錐体路は、獲得されたそしてまた遺伝的障害に非常に弱いです。報告された家族の大多数が劣性遺伝を示したが、10 〜家族の30%は、優性のパターンを持っており、そして、実際、`純粋な'痙性対麻痺の劣性遺伝は、まれであるかもしれません。14qでのSPG3A座に加えて、常染色体の優性のSPGのための他の座は、2p ( SPG4 ; 182601 ) 、15q ( SPG6 ; 600363 ) 、8q ( SPG8 ; 603563 ) 、10q ( SPG9 ; 601162 ) 、12q13 ( SPG10 ; 604187 ) 、及び、19q13 ( SPG12 ; 604805 ) まで位置します。
ランカスター郡、ペンシルバニアのアンマン派信徒において、3世代の冒されたメンバーに関する家系は、観察されました ( McKusick、1965年 ) 。この閉じた共同体において、de novo突然変異の起源は、かなりの確実性と同一視されるでしょう。その疾患は、開始における早く、しかし、非常にゆっくりと進行性であった、もしくは、本当に静的でした。まさにこのタイプの先天性の静止した家族性の対麻痺は、Hohmann ( 1957年 ) によって2世代の7つのメンバーにおいて示されました。早期の‐開始、静的な形のアンマン派の家族における疾患と対照的に、多くの冒されたメンバー ( 私がDeer Isle、メーンで研究した ) と一緒の家族は、神経学欠陥 ( Thurmon、及び、ウォーカー、1971年 ) の第2のもしくは第3十年、及び、安定した進歩に開始を持っていました。

Schwarz、及び、Liu ( 1956年 ) は、Bayley ( 1897 ) によって元来報告されたものを含むいくらかの家族を報告しました、6世代の1956年に含まれた22人の冒された人。Aagenaes ( 1959年 ) は、4世代に31のケースを持つ家族を描写しました。一生の予後は、良かった。Histopathologic変化は、胸部コードにおける外側皮質脊髄路において、そして、薄束において対象的に発見されました。spinocerebellar退行変性の混同は、Aagenaeの家族のいくらかのメンバーが痙性対麻痺に加えて運動失調を持っていたという事実で例証されます。Behan、及び、Maia ( 1974年 ) は、6人の家族を研究しました。2つのケースにおいて、剖検研究は、行われました。それらは、せき髄における長い、上行性、そして降下している路の末梢の軸索の退行変性が特徴を示すと結論を下しました。McLeod等。( 1977 ) 3人の家族における10人の人において運動、及び、感覚神経伝導の異常を構築しません。1人の家族において、4世代は、影響を受け ( 1秒、3世代で ) 恐らくはX染色体・連関性のフォームに関して、そして、3番目において、2人の兄弟は、影響を受けました。袋等。( 1978 ) 家系の6世代の冒されたメンバーを描写しました。開始は、第4十年にあった、または、より新しかった ( 進行性歩行困難、下肢痙攣性、及び、弱さの徴候に関して ) 。知覚、小脳性の、そして、脳神経変化は、随伴されませんでした。剖検で研究された1人の冒された人の解剖の変更は、外側皮質脊髄路、及び、薄束に制限されました。Opjordsmoen、及び、Nyberg‐ハンセン ( 1980年 ) は、痙性対麻痺で北のノルウェーから家族を描写し、そして、III合指症 ( 指4、及び、5の融解 ) をタイプします。2形質は、3世代、及び、9人の冒された人によって共に送られました。痙性対麻痺は、異常なタイプでした:過敏膀胱は、最も早期の発現でした。実に、痙性対麻痺は、注意を容易に引かなかった。これらの2つの遺伝子は、連結されますか?Harding ( 1981年 ) は、19における`純粋な'、痙性対麻痺、そして、発見された常染色体の優性遺伝、及び、3における常染色体の劣性遺伝形質によって22人の家族を再検討しました。彼女は、開始の年齢に基づいて2つのフォームを確認しました:タイプ、私、主として年齢の前の開始によって、35年;通常年齢35年以降開始によってIIをタイプします。

Durr等。( 1994 ) 純粋な常染色体の優性の痙性対麻痺で23人の家族を研究しました、そして、開始の年齢のユニ‐様式の分布を発見しました。早期の‐開始、及び、遅れる‐開始患者の臨床の発現は、著しく異なりませんでした。表現促進、及び、刷り込みに関する証拠がありませんでした。痙攣性、括約筋障害は、振動覚を減少し、そして、筋の弱さは、疾患期間と共に増加しました。軸索のニューロパチーに関するelectrophysiologicな証拠を持つ1人の家族を除いては、それらの家族が区別されるであろう臨床の特徴がありませんでした。クーリー等。( 1990 ) ニューイングランド家族の7世代に71人の冒された個人を確認しました;これらのうちで、それらは、17のケースを調査しました。開始は、下肢に制限された併発を持つ3歳で、もしくは、それの前に発生しました。それらは、ライフの最初の年に身体検査が正常であるが、第2年の長い路において徴候が調べてみると明白で、そして、歩行の遅延を従えている痙攣性の急速な増加があることを提案しました。松葉杖は、時折18歳の後でティーンズにおいて必要である、そして、しばしば必要です。痙攣性の進歩は、年齢7の後で観察されませんでした。クーリー等。( 1990 ) 25の家族メンバーの病歴を再検討しました、そして、それらの16を調査しました。それらは、年齢3年までの徴候がない子供が誠実であるとみなされるであろうと考えました。それらは、更に早い時期に攻撃的なhabilitativeな介入が最も若い家族メンバーのための更に機能的な移動に帰着するかもしれないことを提案しました。有意の進歩は、3歳の後で観察されませんでした。Scheltens等。( 1990 ) 3世代で15人の冒されたメンバーと一緒のオランダの家族を述べました。臨床の徴候の開始は、第4のもしくは第5十年にありました。その疾患は、穏やかでした;冒された人の2、3のみが、晩年chairboundになりました。穏やかな括約筋障害は、6人の患者において注目に値されました。知覚変化がありませんでした。ポロ等。( 1993 ) 9人の家族で46人の患者の遺伝的、そして臨床の特徴を述べました。遺伝は、7における常染色体の優性でした。しかし、2で常染色体の劣性遺伝形質であると考えられていました。劣性遺伝に関する証拠は、男性における発生、及び、血族の親に関する1世代の女性でした ( 270800を見る ) 。優性の家系の間では、5は、タイプと一致しました、私、35年にわたる開始によるタイプIIへの35年、そして、2の前の開始によって。遺伝的タイプにかかわりなく、連続した評価は、主な症状がゆっくりと厳しさにおいて非常に変わりやすい進行性の痙性歩行であることを論証しました。減少した振動覚、及び、排尿異常 ( 一般に、遅い特徴として ) を持ついくらかの患者に随伴されて。優性の家族の間で、その疾患は、遅れる‐開始訴訟において更に厳しい傾向がありました。患者には、上しにおいて症状がなく、そして、足底の反応は、6人の徴候を示す患者における屈筋でした。

Schady、及び、スミス ( 1994年 ) は、知覚多発神経障害の典型的な`純粋な'遺伝性の痙性対麻痺、及び、発見されたelectrophysiologicな証拠を送る大きな家系を報告しました ( 正常な運動神経伝導速度に関して ) 。ふくらはぎの神経生検は、大きな直径繊維の深刻な損失、及び、小さな、ミエリン化される、そして無髄の繊維の相対的な保存を示しました。この家族のメンバーは、以前に中央運動伝導 ( Schady等、1991年 ) を延期したと示されました。穏やかな知覚変化、潰瘍を切断することの欠如、及び、遺伝の基本モードは、明瞭にこの家族における異常を痙性対麻痺 ( 256840 ) を持つ常染色体の退行の遺伝性知覚ニューロパチーと区別しました。知覚変化が潜在性のであり、それ故、`純粋な'遺伝性の痙性対麻痺の他の場合にミスされたかもしれないが、それらの著者は、異常な知覚活動電位を持つHSPが明白な実体であるかもしれないと推測しました。HSP ( Schady等、1991年; Schady、及び、Sheard、1990年 ) を持つ17血縁のそれら自身の研究において、それらは、異常な知覚活動電位によってわずか2人の他の患者を発見しました。

Thurmon等。( 1999 ) 大きなDeer Isle、Thurmon、及び、ウォーカー ( 1971年 ) によって報告されたメーン家族を再び‐研究しました。開始の年齢の分析は、この家族において表現促進と一致していることを発見されました。それらの調査結果は、主として女性の生殖系において発生する不安定なトリヌクレオチド反復と一致していると考えられました。再調査に関して、それらは、変数痙攣性、及び、Babinski反応に感動しました。実に、痙攣性は、異常の顕著な側面ではないと言われていました;痙攣性はほとんどなしで、最も冒された親類は、脚麻痺状態を示しました。異常 ( 22年を超える期間 ) の長い継続を持つ個人のみが典型的に対麻痺の歩行の結合を明らかにした、と反射亢進、及び、Babinskiは、合図します。1人の患者は、突然変異のために同型接合のであると考えられていました。彼は、痙攣性の四肢麻痺、及び、精神薄弱に冒されており、そして、11.5年の肺炎の年齢で死にました。親は、血族でした。父がレポートの時に1971年に影響を受けるということが知られていました;その時間以来、少年の母は、影響を受けた状態になりました。




集団遺伝学
日本の患者の全国的な調査において、Hirayama等。全ての形の脊髄小脳変性症の流行は、 ( 1994 ) 100,000につき4.53であると算定しました;これらのうちで、3.9%は、遺伝性の痙性対麻痺になると考えられていました。



マッピング
Boustany等。( 1987 ) 常染色体の優性`純粋な'家族性の痙攣性麻痺に冒されている33人のメンバーと共に家族を研究しました。連鎖研究は、近い連鎖をHLA、C8、PGM1、及び、P式血液型に除外しました。陽性のlodスコアは、GC ( 139200 ) 、及び、Rh ( 111700 ) によって獲得されました。3人の家族の1において、Hazan等。( 1993 ) 発見されて、一群の14q上の標識に連鎖を閉じます;最大のマルチ‐ポイントlodスコア= 10。一方、染色体14q候補者領域は、2人の他の家族において完全に除外されました ( 臨床上同種の形の家族性の痙性対麻痺の中で遺伝的異質性に関する証拠を提供して ) 。
Dube等。( 1997 ) 3の既知の座に連鎖の検査を行う複雑でない常染色体の優性遺伝性の痙性対麻痺の21人の家族と共に連鎖解析に着手しました:14q上のSPG3、2p上のSPG4、及び、15q上のSPG4a。( 染色体15‐連結した形のDubeによってSPG4aと言われる遺伝性の痙性対麻痺等。( 1997 ) 、SPG6としてここで参照されます、 ) 、SPG4への連鎖は、家族の3で発見され、そして、マルチ‐ポイント連鎖解析によっていくらかの他の家族において除外されました。遺伝的異質性の制限の下で、それらは、結合された分析的なアプローチ ( small-to-mediumサイズで分類された家族の上で結論的連鎖解析を許可した ) を発展させました。

33 SPGの間で、15家系 ( 45% ) において観察されて、家系は報告した。遺伝性痙性対麻痺ワーキング・グループ ( フィンク等、1996年 ) によって、2pまでの連鎖は、最も一般的ですと。2家系 ( 6% ) は、14qと連結され、そして、15qまでの連鎖は、1家系 ( 3% ) において観察されました。これらの3つの染色体上の既知のSPG座は、33の常染色体の優性SPG家系の15 ( 45% ) で除外されました。

Huang等。( 1997 ) マイクロ‐衛星標識を使う14q11.2-q24.3への北のチベットの家族において常染色体の優性の痙攣性の不全麻痺をマップしました。2p24-p21 ( SPG4 ) 、及び、15q11.1 ( SPG6 ) ( 優性の痙攣性の不全麻痺を持つ他の系統のために発見された ) への連鎖は、除外されました。チベットの家族における全ての冒された個人において、痙性対麻痺の徴候は、脚に制限されました。更に若い個人は、陽性のBabinskiを示しました。北のチベットの極限条件にもかかわらず、全ては、どうにか生き残り、そして、それらの生活を十分に提供します ( 約4,300 mの高度で ) 。




分子遺伝学
Zhao等。( 2001 ) SPG3A座への連鎖を14qに示す5の常染色体の優性遺伝性痙性対麻痺家系を分析しました。間隔の減少が2.7 cMにSPG3A座を含むのを許可して、それらは、絶対組換え体個人を確認し、そして、病気‐させる突然変異 ( 更に雨が降っている、等、2001年 ) のためのこの間隔に候補者遺伝子をスクリーニングしました。Zhao等。( 2001 ) 新奇な遺伝子における病気‐特効性のミスセンス変異の同定、これらの5 SPG3Aに連結された家系からの冒された個人におけるSPG3A ( 606439 ) を報告しました。SPG3Aは、中枢神経系統において主として表されます。それは、他の形のHSPを引き起こす遺伝子に相同を持っていません。それとは対照的に、atlastinと称されるSPG3Aによってコード化されたペプチドは、いくらかのGTPases、特にguanylate‐結合タンパク質 ( GBP1 ; 600411 ) ( 染色体1に位置します、そして、大きなGTPasesのdynamin家族のメンバーです ) によって有意の相同を示します。SPG3A変化の家族における遺伝性の痙性対麻痺は、早期の開始 ( 年齢10、そして、通常年齢5年以前に ) が特色です。
特色であるHSPを持つイタリアの家族において、によって、8.3年、及び、進行性下肢弱さ、及び、痙攣性、Muglia等の開始の年齢を意味します。( 2002 ) SPG3A遺伝子 ( 606439.0004 ) ( GTPasesの保存されたエリアにおけるarg217-to-gln代用に帰着した ) において突然変異を確認しました。