*177400 BUTYRYLCHOLINESTERASE ;BCHE

擬コリンエステラーゼE1 ;CHE1
ACYLCHOLINE ACYLHYDROLASE
含まれるSUXAMETHONIUM感受性
含まれるプソイドコリンエステラーゼ欠損
無呼吸、麻酔後の、含まれます、

テキスト
CHE1座の突然変異体対立遺伝子は、suxamethonium感受性の原因となります。同型接合の人は、外科麻酔に関連して筋肉の弛緩薬suxamethoniumの投与後の遅延性無呼吸を維持します。血清における擬コリンエステラーゼの活動は、低く、そして、その基質行動は、異型です。くつろがせるものがない時は、その同型接合体は、既知の欠点なしにあります。ジブカイン数 ( ジブカインによるパーセンテージ抑制 ) は、3つの遺伝子型 ( Kalow、及び、Genest、1957年 ) を確認します。2の更なる対立遺伝子は、フッ化物抑制によって確認された沈黙遺伝子、及び、対立遺伝子です。`静かな'コリンエステラーゼ遺伝子の異質性は、Rubinstein等の研究によって示されました。( 1970 ) 。対立遺伝子のシリーズに起因するsuxamethonium感受性に表現型の多様性があります。敏感な遺伝子型を持ついくらかの主題には、無呼吸の永続的な2もしくは3時間があります、一方、他の敏感な遺伝子型における無呼吸は、かなり短いです ( Lehmann、及び、リデル、1972年 ) 。succinylcholine感受性 ( プソイドコリンエステラーゼ欠損 ) が劣性遺伝形質であるが、異型接合体、及び、いくらかの異なる珍しい異型接合表現型を示す方法は、知られています。血清擬コリンエステラーゼの原因となる遺伝子の4つの対立遺伝子のフォームは、認識されます。定型的擬コリンエステラーゼを決定するそれに加えて、これらは、異型形のジブカインによってあまり正常なジブカイン抑制によるフォームのための正常な ( 2 ) 遺伝子より抑制されなかった酵素のための ( 1 ) 遺伝子です、しかし、フッ化物による比較的少ない抑制、コリンエステラーゼ活動 ( 沈黙遺伝子 ) の完全な欠如を決定する正常な、そして、 ( 3 ) 遺伝子より。E ( 1 ) 座における前述の対立遺伝子に加えて、E ( 2 ) と呼ばれる第2の座は、ハリス等によって述べられました。( 1963 ) 。
急速なスクリーニング試験を使うMotulsky、及び、モロー ( 1968年 ) は、Congolese Africans、日本語、台湾人、フィリピン人、及び、エスキモー人の間で異型接合体の低周波を示しました。米国の白色人種、ギリシア人、Yugoslavs、及び、東インド人は、比較的高い頻度 ( 2.8 〜 3.3% ) を持っていました。それらは、低周波集団においてsuxamethonium無呼吸の低周波を予測しました。Lubin等。( 1971 ) 一群の2,317人の人を研究するために自動化された選別法を使いました。白色人種の間で、男性対女性の異型接合体の比率は、1.85 〜 1でした。擬コリンエステラーゼの不足は、アラスカのエスキモー人 ( Gutsche等、1967年 ) の間で非常に頻繁です。10%を越える血清コリンエステラーゼ不足のための遺伝子頻度を持つエスキモーの人口において、スコット等。様々な年齢の ( 1970 ) の決定した正常な酵素レベル、及び、異型接合、そして同型接合のクラスのオーバラップの程度。物珍しそうに、3つのおそらく対立遺伝子の形の血清コリンエステラーゼ不足は、1つの小さなエスキモーの人口 ( スコット、及び、ライト、1976年 ) において発見されました。

Lockridge等。( 1987 ) 終わって、コリンエステラーゼの4サブユニットが同じであるということ、しかも、各々が574のアミノ酸、及び、9本の炭水化物チェーンを含むということが9つのアスパラギンに付随しました。プロ‐泥炭泥等。人間の胎児の組織からの擬コリンエステラーゼ ( butyrylcholinesterase ) のための ( 1987 ) の分離した、そして、特徴付けられた等身大の相補的DNAクローン。McTiernan等。( 1987 ) オリゴヌクレオチドプローブを一致して人間の基底核から相補的DNA図書館を保護しました、人間の血清コリンエステラーゼ ( EC 3.1.1.8 ) ( acylcholine acylhydrolaseとして同じく知られている ) のアミノ酸配列。人間の血清を循環しているのを発見された蛋白質と一致するコーディング配列の1,722 basepairsがありました。正確に相補的DNAから推論されたアミノ酸配列は、人間の血清コリンエステラーゼの574‐アミノ酸配列にマッチしました;従って、それらのクローンは、アセチルコリンエステラーゼ ( ACHE ; 100740 ) よりむしろコリンエステラーゼを表しました。genomicなDNA汚れの雑種形成は、それを示唆しました、シングルの遺伝子、または、ほとんど遺伝子なし、コリンエステラーゼのためのコード。脳、及び、血清におけるコリンエステラーゼのアミノ酸配列は、明らかに同じです。コリンエステラーゼは、glioblastomas、神経芽細胞腫、及び、meningiomasのような神経系腫瘍のと同様に、特に胎児の、そして胎児の人間の頭脳における高いレベルに存在します。早期の分化における広範囲にわたる表現は、この蛋白質のために発生‐関連の機能を示唆します。Gnatt等。( 1990 ) 神経膠芽細胞腫、及び、勇気芽腫細胞におけるBCHE伝令RNAから作られたそのcDNAsであると考えられて、血清タンパク質多型が位置する3qの同じ部位まで位置します。更に、asp70-to-gly突然変異 ( succinylcholineを加水分解する能力が欠けている`異型' butyrylcholinesteraseに関して責任がある ) は、神経膠芽細胞腫組織から分離された伝令RNAにおいて確認されました。

Feng等。( 1999 ) プレイされた役割を研究するためのColQ ( 603033 ) -/-マウスを発生させました、シナプシスにおけるColQ、及び、AChE、そして、他の場所で。そのようなマウスは、成長することができなく、そして、成熟度に達する前に最も死にました。それらは、非対称的AChEに完全に欠けました、骨格、そして、特に神経筋接合部の、そして、頭脳における心筋。それでもなお、神経筋の機能は、存在しました。代償機構は、神経線維鞘細胞によって神経終末の部分的ensheathmentのように思われました。同じくそのようなマウスは、非対称的形のBcheに欠けました。驚いたことに、球形のAChE四量体は、同様になかった ( 膠原性のサブユニットを含まないAChEフォームの集合、または、安定化においてColQ遺伝子のための役割を提案して ) 。

それらをパラチオン ( p-nitrophenylジエチルthionophosphate ) 、農業殺虫剤に特に敏感にして、`静かな'コリンエステラーゼ表現型を持つ個人は、異なるアミノ酸配列 ( Lockridge、及び、La Du、1986年 ) によって欠陥のある酵素 ( リデル等、1962年 ) を作ります。プロ‐泥炭泥等。( 1989 ) `静かな' CHE表現型を表現する農場経営者におけるCHE1遺伝子において100倍のDNA増幅を構築します。地方の相補的DNA調査によるDNAブロットハイブリダイゼーションは、遺伝子の中で中央配列をコード化する地域でその増幅が最も激しいことを示唆しました、一方、末梢の配列は、はるかに低い程度まで増幅されました。これは、培養細胞、及び、原発腫瘍における遺伝子増幅の観測から得られた`薄質半透明紙'モデルと一致しています。その増幅は、息子の1における、そして、同様のDNAブロットハイブリダイゼーションパターンを持つ孫息子における同じ程度まで祖父母になかった、しかし、存在しました。CHE1座の部位の近くで、in situハイブリダイゼーション実験は、増幅された配列を3qに局限しました。プロ‐泥炭泥等。( 1989 ) 最初の増幅出来事が胚形成、精子形成、または、卵子形成 ( そこで、CHE遺伝子は、強烈に活性である ) の初めに発生したことを示すとしてこれらの観測を解釈しました、そして、どこでコリン性の機能することが生理学的に必要であるか。それらの調査結果は、organophosphorousな毒の頻繁な使用が人間の上で長期の継承可能な結果を得るかもしれないと意味します。明白な遺伝子増幅にも拘らず、抗コリンエステラーゼ抗体を持つ血清タンパク質のゲル電気泳動、そして、immunoblot分析は、蛋白質の過度の‐表現を明らかにすることができなかった。

TF-E1連鎖が染色体1にあるという仮の証拠は、Chautard-Freire-Maia ( 1976年 ) によって獲得されました。男性のために、'Z'値は、E1:Rhのための0.20のシータの1.849、及び、TF:Rhのためのシータ0.35の0.595でした。オーダTF:E1:PGD:Rh:PGM1は、試験的に前進しました。なぜなら、TF、及び、PGM1の近い連鎖は、データによって除外されましたからだ。二重睫毛と、異型血清コリンエステラーゼの両方を持つ家族の研究は、2形質が密接に連結されないことを示しました。体細胞雑種形成による、そして、比較マッピングによる染色体3へのトランスフェリン ( TF ; 190000 ) 座のアサインメントは、CHE1座が実際染色体1ではなく染色体3にあることを示しました。Primo-Parmo、及び、Chautard-Freire-Maia ( 1982年 ) は、0.28未満のシータでCHE1、及び、Rhの連鎖を除外しました。遺伝子量効果に基づいて、Arias等。CHE1が3q25.2に位置しており、そして、そのセルロプラスミン ( CP ; 117700 ) 、及び、TFが動原体の近くにあることを ( 1985 ) 提案しました。相補的DNAを用いて、in situハイブリダイゼーション、Soreq等の調査としてクローン化します。( 1987 ) 3q21-q26にCHE1遺伝子をマップしました。Lapidot-Lifson等。( 1989 ) 血小板生産の異常における、そして、白血病患者におけるbutyrylcholinesterase、そして、アセチルコリンエステラーゼ ( 100740 ) の共同‐増幅を研究しました。これは、2つの遺伝子が連結されることを示すかもしれません。双方のAllderdice等。( 1991 ) 、そして、Gaughan等。3q26上のBCHE遺伝子の ( 1991 ) の確認された局在。染色体再編成におけるin situハイブリダイゼーションによる局在の研究のために、Allderdice等。( 1991 ) それと異なる、Soreq等によって使われる相補的DNAプローブを使いました。( 1987 ) 。Gaughan等。( 1991 ) PCRに得られたプローブ ( in situハイブリダイゼーションによって1つの雑種形成合図を与えるために活性部位領域を含み、そして、局在を3q26.1-q26.2に精製した ) を使いました。

対立遺伝子の変異株の遺伝子頻度に関するデータは、Roychoudhury、及び、Nei ( 1988年 ) によって表にされました。La Du等。( 1991 ) 変異株を表にしました、それらの命名法について論じました、そして、分子の欠陥の性質に関して情報を与えました。Primo-Parmo等。( 1996 ) 17人の明らかに無関係の患者 ( 増加した感受性によってsuccinylcholineに選択された ) においてBCHE遺伝子の12沈黙対立遺伝子を確認しました。これらの対立遺伝子の全ては、酵素分子の構造の明白な変更につながる1つのヌクレオチド代用、または、欠失が特色でした。シングルのアミノ酸残基の置換えは、ヌクレオチド代用の9に起因しました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001の無呼吸、BCHE、異型‐1 [ BCHE、ASP70GLY ]への麻酔後の当然支払われるべきもの
BCHE、ジブカイン‐抵抗力のあるI
CHE*70G
McGuire等。( 1989 ) 発見されて、GATからGGTまでコドン70を変えるヌクレオチド209における突然変異 ( 変える ) が全ての5人の異型コリンエステラーゼ家族における異常であったことが調査しました。その突然変異は、Sau3A1制限部位の損失を引き起こしました。遺伝子変化は、アミノ酸70としてアスパラギン酸のためのグリシンの代用に帰着します。これ、です、中性アミノ酸変化 ( コリンエステル類のための異型コリンエステラーゼの親和性の減少の原因となる ) に酸の。アスパラギン酸は、陰イオンの部位の重要な成分でなければなりません。異型BCHE、Kalow ( 1962年 ) 、Kalow、及び、Gunn ( 1959年 ) 、Kalow、及び、Staron ( 1957年 ) によって示された古典的な不足変異株は、白い北米人に約1:3,000の同型接合体頻度を持っています。La Du等の命名法システムにおいて。( 1991 ) 、この対立遺伝子の変異株は、CHE*70Gと言われます。
.0002 BCHE、無声映画1 [ BCHE、1-BP INS、FS129TER ]
BCHEアナーバー
CHE*FS117
この変異株は、リデル等によって最初に述べられました。( 1962 ) 。それは、1:100,000の同型接合体頻度を持っているかもしれません。2人の無関係の家族からの`静かな表現型'を持つ7人の人において、Nogueira等。( 1989年、1990年 ) 、succinylcholineに対する誇張された反応に対しグリシン‐117のためのコドンの変更に関して責任がある突然変異を確認しました:GGT-to-GGAG .この突然変異は、更に沿って+1、そしてまた、停止コドンの読み枠、TGAの変化に12のアミノ酸を引き起こしました ( ポジション129で ) 。これらの変化は、活性中心セリン‐198から上流で全てであり、そして、成熟した蛋白質の長さのわずか22%の生産を許可するでしょう。Nogueira等。( 1990 ) crossreactiveな材料を示さないでしょう。静かな表現型の他の原因があるということが別の個人において同じフレームシフト突然変異を示すことに関する不履行によって示されました。
.0003 BCHE、フッ化物1 [ BCHE、THR243MET ]
BCHE、フッ化物‐抵抗力のあるI
CHE*243M
ハリス、及び、Whittaker ( 1961年 ) は、約1:150,000の同型接合体頻度を持つこの変異株について述べました。La Du等を見ます。( 1990年、1991年 ) 、アミノ酸置換に関する情報のために。人間のbutyrylcholinesteraseのフッ化物変異株にとってその名前は、それがin vitro分析において0.050 mMフッ化ナトリウムによる抑制に耐性があるという意見のおかげです。通常の3-5 minよりむしろ、フッ化物、及び、異型対立遺伝子のための複合した異型接合体である個人は、約30無呼吸のminを経験します ( succinyldicholineを受け取った後で ) 。Nogueira等。( 1992 ) 確認された2の異なる点突然変異は、フッ化物‐耐性のある表現型と結合しました。フッ化物‐1は、それがthr243を変える代用が接触した ( ATGへのACG ) ヌクレオチドを持っています。
.0004 BCHE、フッ化物2 [ BCHE、GLY390VAL ]
BCHE、フッ化物‐耐性のあるII
CHE*390V
La Du等を見ます。( 1990年、1991年 ) 、アミノ酸置換に関する情報のために。Nogueira等。フッ化物‐2変異株におけるgly390-to-val代用に帰着するGGT-to-GTT転換を示すための合成酵素連鎖反応 ( PCR ) による増幅後のBCHE遺伝子の ( 1992 ) の中古のDNA塩基配列分析。
.0005 BCHE、K変異株[ BCHE、ALA539THR ]
BCHE、量的なK多形;BCHE-K
CHE*539T
Werner Kalowを記念して指定されたbutyrylcholinesteraseのK変異株は、Rubinstein等によって最初にジブカイン抑制の使用によって認識されました。( 1978 ) 。それらは、異型 ( 、〜もしくは、ジブカイン‐耐性がある ) 遺伝子、及び、K遺伝子のための複合した異型接合体、AK個人がUA異型接合体 ( U =、通常のことである ) をした更に低いジブカイン抑制を示すということが分かりました ( K‐変異株対立遺伝子によって作られたBCHE活動の3分の1減少のために ) 。Bartels等。( 1992 ) K‐変異株表現型のベースがGCA ( 翼 ) からACA ( thr ) までコドン539を変えたヌクレオチド1615の点突然変異であったということが分かりました。その対立遺伝子は、血清butyrylcholinesterase活動の30%減少を作りました。それらは、K‐変異株対立遺伝子の頻度が0.128であると算定しました。同じくそれらは、K‐変異株突然変異が異型表現型、asp70-to-gly ( 177400.0001 ) を引き起こす点突然変異を含む19 BCHE遺伝子の17に存在するということが分かりました。Rubinstein等。( 1978 ) 、そして、Whittaker、及び、Brittenは、 ( 1988 ) 同型接合体頻度を1:100と見積りました、一方、エバンズ、及び、Wardellは、 ( 1984 ) 幾分それを置きました、更に高い1:76。
Lehmann等。( 1997 ) 発見されて、butyrylcholinesteraseのK変異株のための遺伝子の対立遺伝子の配列が遅れる‐開始アルツハイマー病 ( AD ; 104300 ) ( 104の年配のコントロール主題 ( 0.09 ) における頻度より高かった ) の74の主題において、確認されたAD ( 0.07 ) の14早期の‐開始場合に、そして、29で0.17であったことは、他の痴呆 ( 0.10 ) のケースを裏付けました。遅れる‐開始ADを持つBCHE-Kの関連は、BCHE-Kの存在が誰を確認された遅れる‐開始のオッズ比に与えたかの間のアポリポ蛋白質E遺伝子のepilson-4対立遺伝子の保因者に制限されました、95%信頼間隔を持つ6.9のAD、の、1.65、65年より古い主題における29まで、そして、75年より古い主題における12.8 ( 1.9 〜 86 ) のうちで。75年にわたるAPOEエプシロン‐4保因者において、22のコントロールにおけるわずか1は、24の確認された遅れる‐開始ADケースの10と比較するとBCHE-Kを持っていました。Lehmann等。( 1997 ) 提案されて、そのBCHE-K、または、染色体3上のすぐ近くの遺伝子が遅れる‐開始ADのための感受性の遺伝子としてAPOEエプシロン‐4による相乗作用に働きます。

Wiebusch等。( 1999 ) それらがAPOEのためにgenotypedした135の病理学的に確認されたADケース、及び、70非‐ADコントロール ( 60年以上の死の年齢 ) のケースコントロールスタディを行ないました、エプシロン‐4 ( 107741を見る ) 、及び、BCHE-K。BCHE-Kの対立遺伝子の頻度は、コントロールにおける0.13、及び、場合の0.23でした。2.1 ( 95%信頼間隔、CI ) 1.1-4.1 ) の保因者オッズ比を確認されたADにおけるBCHE-Kに与えて。75年以上の死の年齢を持つ27のコントロール、及び、89 ADケースの更に古い副試料において、保因者オッズ比は、BCHE-Kのために4.5 ( 95% CI 1.4-15 ) に増加しました。ADとのBCHE-K関連は、APOEエプシロン‐4の保因者において更に顕著になりました。81のケースの39と比較された19のコントロールのわずか3は、双方共運びました。5.0 ( 95% CI 1.3-19 ) のオッズ比をAPOEエプシロン‐4保因者の中のBCHE-K保因者に与えて。それらの著者は、BCHE-K多形がADのための感受性の因子であり、そして、年齢‐依存の方法においてAPOEエプシロン‐4からのAD危険を高めると結論を下しました。

McIlroy等。( 2000 ) 遅れる‐開始AD、及び、北アイルランドからの187年齢‐、及び、性にマッチされたコントロールによって175人の個人のケースコントロールスタディを報告しました。BCHE K変異株の存在は、AD ( オッズ比= 3.50、95% C.I. 2.20-6.07 ) の危険の増加と関連していることを発見されました;この危険は、主題75年以上 ( オッズ比= 5.50、95% C.I. 2.56-11.87 ) に増大しました。相乗作用に関する証拠は、この人口におけるBCHE K、及び、APOEエプシロン‐4の間で発見されませんでした。

.0006 BCHE、J変異株[ BCHE、GLU497VAL ]
BCHE、量的なJ変異株
人間の血清butyrylcholinesteraseのJ変異株は、酵素分子、及び、血清におけるBCHE活動のレベルにおける一致する減少を循環させることの約3分の2の減少を双方共にもたらします。J変異株を持つ個人は、succinylcholineの後で遅延性無呼吸に感染しやすいです。家族において、で、ギャリー等。( 1976 ) 第1は、J変異株、Bartels等を示しました。( 1992 ) グルタミン酸からバリンまでアミノ酸497を変えたヌクレオチド1490でadenine-to-thymine転換を示しました。J‐変異株突然変異は、RsaI RFLPを造りました。J変異株は、約1:150,000 ( ギャリー等、1976年;エバンズ、及び、Wardell、1984年 ) の同型接合体頻度を持っているかもしれません。
.0007 BCHE、H変異株[]
BCHE、量的なH変異株
この変異株による酵素活性の減少を持つ2人の家族は、Whittaker、及び、Britten ( 1987年 ) によって報告されました。双方の家族は、suxamethonium‐敏感なメンバーを経て発見されました。
.0008 BCHEニューファンドランド島[]
シンプソン、及び、エリオット ( 1981年 ) は、1人のニューファンドランド島家族においてこの変異株について述べました。その酵素は、減少した活動を示しました。
.0009 BCHE CYNTHIANA []
Cynthiana変異株は、増加した酵素活性 ( Yoshida、及び、Motulsky、1969年 ) と関連しています。それがE ( 1 ) 、または、E ( 2 ) によって決定されるか否かに拘らず、座は、知られていません ( Motulsky、1978年 ) 。BCHE Cynthianaと明らかに同じである高い活動コリンエステラーゼの第2の例は、Delbruck、及び、ヘンケル社 ( 1979年 ) によって報告されました。
.0010 BCHEヨハネスブルグ[]
家族とアフリカーンス語‐通信する南アフリカ人において、Krause等。( 1988 ) 母、及び、息子において`新しい'高い活動血漿コリンエステラーゼ変異株を報告しました。変異株 ( それらがEヨハネスブルグと呼んだ ) は、更に大きい熱安定性以外の`通常の'酵素と同じ電気泳動移動度を持っていました。その更に高い特異活性は、酵素分子の正常数と結合していました。それらは、関係がある座が全部でE ( 1 ) 、または、E ( 2 ) 、または、他の座であるかどうかを立証しないでしょう。活動増加ヨハネスブルグは、BCHE Cynthianaと ( 後の変異株のが増加した量の酵素タンパク質の存在に起因するように思われたので ) 異なります ( )
.0011 ACHOLINESTERASEMIA [ BCHE、ALU INS、EX2 ]
Muratani等。( 1991 ) Alu挿入によってコリンエステラーゼ遺伝子の不活性化を示しました。その患者は、彼が真性糖尿病のために入院したとき、彼の血清にコリンエステラーゼ活動を持たないことを偶然に発見された60歳の日本の人でした。BCHE相補的DNAをプローブとして使うことによって、Muratani等。患者のDNAから組み立てられたgenomicな図書館からの ( 1991 ) の分離したクローン。配列は、BCHE遺伝子のエクソン2が342-bp Alu挿入によって崩壊することを示しました。Aluエレメントは、38 bpのpoly ( A ) 路を含み、そして、現在のタイプの人間のAluコンセンサス配列によって93%配列相同を示しました。その主題は、同型接合のであり、そして、Alu挿入は、彼の家族において遺伝しました。それは、相補的DNAのポジション1062-1076と一致するエクソン2におけるターゲット部位重複の15 bpの側面にありました ( Aluエレメントがretrotranspositionによって統合されたであろうことを示して ) 。
.0012 HYPOCHOLINESTERASEMIA、フッ化物‐耐性のある日本のタイプ[ BCHE、LEU330ILE ]
Sudo等。( 1997 ) 63歳の日本の人の検査に低い血清BCHE活動の基礎を置きます。農薬中毒、及び、重い肝臓の機能障害による二次性のhypocholinesterasemiaは、除外されました。phenotypingしている分析は、減少したジブカイン数 ( DN ) 、及び、とりわけ低いフッ化物数 ( FN ) を明らかにしました。それらの調査者は、患者のBCHE遺伝子において同型接合のleu330ile ( L330I ) ミスセンス変異を確認しました。人間の胎児の腎臓細胞によって隠された組換え体BCHE ( L330I ) のDN、及び、FNは、組換え体野生の‐タイプのBCHE、及び、正常血清BCHEと比較されました。結果は、L330Iアミノ酸置換が実に異常なDN、及び、FNを引き起こすことを立証しました。Sudo等。( 1997 ) 終わって、そのL330Iが日本のタイプのフッ化物‐耐性のある対立遺伝子です。L330I突然変異のために異型接合個人は、確認されました。
.0013 BUTYRYLCHOLINESTERASE不足[ BCHE、TYR128CYS ]
Hidaka等。( 1997 ) BCHE遺伝子におけるA-to-G推移に起因するtyr128-to-cys ( Y128C ) アミノ酸置換のために同型接合性を示しました。その発端者は、非常に低いBChE活動を持っていました、一方、異型接合体を表すと考えられている3人の他の個人は、正常なレベルに中間物、または、最低値を持っていました。