*176300 TRANSTHYRETIN ;TTR

プレアルブミン、THYROXINE-BINDING ;TBPA
PALB
含まれるアミロイドーシスタイプI
含まれるDYSPREALBUMINEMICなEUTHYROIDALな高サイロキシン血症
高サイロキシン血症、含まれるDYSPREALBUMINEMIC
高サイロキシン血症、含まれるDYSTRANSTHYRETINEMIC
アミロイド多発神経障害、含まれる多発性のフォーム
含まれる老化する体系的なアミロイドーシス

テキスト
プレアルブミン、酸のデンプンゲルにおけるアルブミンより速く移動する血清タンパク質は、alpha-1-antitrypsin ( 107400 ) 、サイロキシン結合プレアルブミン、及び、オロソムコイドを含みます、alpha-1-acid糖タンパク質 ( 138600 ) 。プレアルブミンの多形現象は、マウス、及び、豚において知られています ( ラッシュ、1966年によって振り返られる ) 。Fagerhol、及び、Braend ( 1965年、1966年 ) は、澱粉ゲル電気泳動によって血清プレアルブミンの多形現象を説明し、そして、3共優性の対立遺伝子によって遺伝的コントロールをサポートする家族データを提示しました。この多形は、alpha-1-antitrypsinと同じであるFagerhol、及び、Laurell ( 1967年 ) によって後で示されました。人のサイロキシン結合プレアルブミンの完全な配列は、成し遂げられた ( Kanda等、1974年 ) 、そして、それの多形現象は、猿 ( 肺結核患者、1977年 ) において知られています。プレアルブミンは、127アミノ酸残基を持っています。
サイロキシン結合プレアルブミンにおける変化は、珍しい家族性euthyroid高サイロキシン血症 ( モーゼ等、1982年 ) のベースとして観察されました。アルブミンにおける突然変異 ( チロキシンのためにその親和性を変更する ) は、この`無病'の別のベースです ( 103600を見る ) 。Lalloz等。( 1987 ) 並はずれた家族 ( 2が異常なT4を別々に継承した ) であると報告されて、輸送タンパク質が発見されました。発端者、調査 ( 発端者として彼女に起因する著者 ) の時の15歳の少女は、変異株プレアルブミンと、変異株アルブミンの両方を持っていました ( 彼女の2人の姉妹と同様に ) 。母は、異常なアルブミンのみ持っており、そして、父は、変異株プレアルブミンのみ持っていました。immunodetectionを等電点電気泳動と結合する方法によって、Whitehouse等。( 1985 ) サイロキシン結合プレアルブミンにおいて変異株をほとんど構築しません。

プレアルブミン、または、transthyretinは、血漿レチノール‐結合タンパク質 ( 180250 ) の義務的な高い‐親和性を同じく示します。( プレアルブミンがプロ‐アルブミン ( 103600 ) によって、そして、他の'prealbumins.' The期間と共に可能な錯乱を回避する代替がそれがチロキシンと、レチノール ( ビタミンA ) の両方のための輸送タンパク質であるという事実を参照するので、ターム` transthyretin 'の使用は、推薦されます。 ) Episkopou等。TTR蛋白質が正常なレベルのレチノール、レチノール‐結合タンパク質、及び、循環している血漿における甲状腺ホルモンを維持することを ( 1993 ) 論証しました。技術をターゲットにする遺伝子を使って、それらは、マウスTtr座で無効の突然変異を生み出しました。結果として生じる突然変異体動物がphenotypicallyに正常で、生存可能であった、そして稔性のであったが、それらは、これらの血清代謝産物のレベルを著しく低下させました。

Shirahama等。( 1982 ) 報告されて、そのプレアルブミンが神経炎の溶菌斑、neurofibrillaryのもつれ、及び、老化する大脳のアミロイドのマイクロ‐血管障害の病巣に共通の成分です。TTRは、CSF蛋白質の不均衡の部分 ( 25% ) を表します ( それが選択的に血‐CSF障壁を横断して輸送されたどちらでもである、もしくは、CNSの中でde novoを合成したという提案を促して ) 。ハーバート等。後者がそのケースであるということ、そして、脈絡集網の上皮細胞がネズミと、人間の両方における合成の部位であるということを ( 1986 ) 論証しました。血管を除いてはアミロイド多発神経障害においてアミロイド沈澱物がCNSで発生しないことは、好奇心が強いです。CNSの中で、TTRは、ただ脈絡集網によって合成された唯一の既知の蛋白質です。Ando等。( 1995 ) タイプ1家族性amyloidoticな多発神経障害 ( 手術の間に輸血なしの肝臓移植を受けた ) で患者におけるそれであると考えられて、変異株TTRレベルが時間依存方法において減少しました。変異株TTRの血漿半減期は、2.1日であることを意図していました。しかしながら、総蛋白、標準、及び、脳脊髄液における変異株TTRレベルは、肝臓移植の後で変わらないままでありました。それらの著者は、自律神経の機能障害、及び、sensorineuropathyが肝臓移植 ( 後で見る ) の後で著しく向上するので、脈絡集網によって作られた変異株TTRが組織においてアミロイド沈着における小さな役割のみ果たすかもしれないと推測しました。

ホワイトヘッド等。( 1984 ) プレアルブミン‐特効性の相補的DNAを分離しました、クローン化する、成人の人間の肝臓図書館から、そして、人間の‐マウス、及び、人間の‐ハムスター体細胞雑種のパネルの分析によって染色体18にプレアルブミン遺伝子をマップするためにそれらを使いました。ウォレス等。( 1985 ) 同様に分離した、相補的DNA、クローン化する、そして、体細胞雑種においてPALB遺伝子を染色体18に割り当てるためにそれを使いました。人間のgenomicを用いて、マウス‐人間体細胞雑種の研究において、そして、in situハイブリダイゼーション、Sparkes等によって精査します。( 1987 ) 人間のPALB遺伝子を染色体部位18q11.2-q12.1に割り当てました。Jinno等。( 1986 ) の様々な染色体18において南の分析をしました、異常、そして ( 遺伝子量効果によって ) 割り当てられます、18cen-q12.3に最も有り得る18p11.1-q12.3へのTTR遺伝子。C57BL/6J、及び、ムスspretus、Justice等の間の種間戻し交雑の分析に分子のプローブを使います。プレアルブミン遺伝子がマウス染色体18に位置していることを ( 1992 ) 論証しました。アイソトープのin situハイブリダイゼーション、Qiu等を使います。( 1992 ) 相反する結論に至りました、すなわち、Ttr遺伝子がマウス染色体4に位置しているということ。使われるマウス相補的DNAプローブは、Wakasugiのそれ等でした。( 1985 ) 。

後で概説されたように、多くの明白な形のアミロイドーシスは、127‐アミノ酸TTRにおける異なる点突然変異と関係がありました。これらの大部分で、遺伝は、常染色体の優性です;val122‐トワール欠陥 ( V122I ; 176300.0009 ) において、冒された人は、同型接合のであると考えられています。leu111-to-met欠陥 ( L111M ; 176300.0007 ) には、ニューロパチーなしとの優勢な心臓の関与があります。臨床の発現、及び、博物学が変化するが、大部分のフォームは、特色として多発神経障害を持っています。アミロイド多発神経障害は、小さな無髄の繊維を包含する傾向があります ( 苦痛、及び、温度の感覚において自律神経系に不釣合いに影響を及ぼして ) 。Ando等。その血流は、アミロイドーシス患者の周囲の組織において減少し、そして、 ( 1994 ) 示されて、内皮性‐得られた弛緩因子として同じく知られていて、この効果が一部一酸化窒素の生産の減少によって媒介されるであろうことを示唆しました。

ベンソン ( 1991年 ) は、遺伝性のアミロイドーシスを再検討し、そして、ケースの8でDNA診断にとって有益である制限酵素と共にアミロイドーシスと関連していた10 TTR突然変異をリストしました。他の2つのケースにおいて、対立遺伝子‐特効性のPCRは、使われなければなりません。

Ii、及び、Sommer ( 1993年 ) は、創立者効果が家族性アミロイド多発神経障害 ( FAP ) におけるval30-to-met突然変異 ( V30M ; 176300.0001 ) の高周波の原因として拒絶され得ることを提案しました。11人の無関係の北米の患者のサンプルにおいて、それらは、6でこの突然変異を発見しました。親類が時間がなかったので、それらは、ハプロタイプを決定するために、W-PASA ( Sarkar、及び、Sommer、1991年 ) と呼ばれるPCR‐ベースの方法を使いました。V30M突然変異を持つ6人の患者において、4の異なるハプロタイプは、観察されました。Ii、及び、Sommer ( 1993年 ) は、理由について推測しました、これのような遅れる‐開始異常、生殖をほとんど妨害するべきでない、創立者効果に関する証拠を欠くべきです。それらは、それがCpG 2‐ヌクレオチドにおいて発生する唯一のものであるので、V30Mのための突然変異率がFAP TTR突然変異の間でおそらく最も高いことを提案しました。Reilly等。( 1995 ) 倍数に関する同じく発見されたハプロタイプ証拠は、家族性アミロイド多発神経障害のヨーロッパの患者のサンプリングにおいて沈没します。

Saraiva ( 1995年 ) は、アミロイド沈着と関連していたTTR遺伝子において40を超える異なる突然変異を表にしました。彼女は、臨床の異質性を遺伝的異質性と関連させることの問題を示しました。Saraiva ( 1995年 ) は、大部分の突然変異がニューロパシー性のである、しかし、いくらかのみが上昇を心筋症、もしくは、硝子体の不透明に与えることに気付きました。Saraiva ( 2001年 ) の表明によれば、TTR遺伝子における少なくとも80の異なる病気‐させる突然変異は、報告された。のみ小さな割合のTTR突然変異は、明らかにnonamyloidogenicです。これらの間で、高サイロキシン血症の原因となる突然変異です。複合した異型接合個人は、描写されました;顕著な、病原性の突然変異 ( 通常の異型接合国家で、アミロイド沈着に帰着するでしょう ) に関する非病原性の突然変異によって及ぼされた臨床上保護された効果です。

Oculoleptomeningealアミロイドーシスは、Vidal等によって発見されました。( 1996 ) 、支払われるべきであるために、asp18-to-gly突然変異、及び、Petersen等。( 1995 ) Goren等によって報告された患者においてval30-to-gly代用を構築します。( 1980 ) 。

TTR遺伝子におけるAmyloidogenic突然変異は、蛋白質の安定性の減少につながります。尿素勾配において等電点電気泳動を使って、Altland、及び、ウィンター ( 1999年 ) は、安定しているTTRモノマー、及び、四量体への亜硫酸塩の影響を示すことができました ( 四量体/モノマー比率の増加と同様に ) 。それらは、この比率 ( FAP患者において減少します、です ) が増加してかなたの正常なレベルになることを論証しました。Altland、及び、ウィンター ( 1999年 ) は、それを示しました、我慢できる亜硫酸塩の服用量、in vivo、四量体/モノマーの有意の増加を生み出します、比率、及び、それら、仮定されます、その亜硫酸塩は、FAPの開始、及び、進歩を延期するための強力な薬剤であるかもしれません。

Eneqvist等。( 2000 ) 発見されて、非常にamyloidogenicなTTRの構造が2.3‐オングストローム消散で決定されたserに毒ヘビ/leu55に突然変異体gly53をser/glu54に3倍にすることが、小説が適合、ベータスリップであると明らかにしました。ベータ鎖Dにおける3‐残基シフトは、leu55に通常従事しているポジションに、leu58を置きました ( serに今変化させられて ) 。ベータスリップは、4モノマーの2で最もよく定義されました。そこで、それは、レチノール‐結合タンパク質による複合的な形成に通常関連しているエリアに、新しい蛋白質‐蛋白質相互作用を行いました。この相互作用は、唯一のパッキングアレンジを造りました。そこで、2つの蛋白質らせんは、繊維回折、及び、電子顕微鏡検査データと一致して二重らせんを形成するために結合しました。これらの調査結果に基づいて、transthyretinアミロイド形成の新奇なモデルは、提示されました。

TTRアミロイド疾患、多数の間違った‐折り畳み式の異常の代表は、かなりの関心です。なぜなら、疾患を引き起こす、もしくは抑制する突然変異がありますからだ。V30M突然変異 ( 176300.0001 ) は、異型接合体における家族性アミロイド多発神経障害の最も普及している原因です、一方、第2のTTR対立遺伝子上のthr119-to-met突然変異 ( T119M ; 176300.0018 ) は、疾患からV30M保因者を保護します。Hammarstrom等。( 2001 ) それを示しました、1以上のT119M TTRサブユニットのとり込み、に、主として、V30M四量体は、解離 ( アミロイド形成のために必要とされる ) に対して混合四量体を強く安定させました。Hammarstrom等。( 2001 ) それらの調査結果がアミロイドーシスの遺伝子内のトランス‐抑圧に分子の説明を提供すると結論を下しました。

Jiang等。( 2001 ) 示されて、このように生じて、V122I変異株 ( 176300.0009 ) ( 世界的に主としてアフリカの降下の個人において家族性amyloidoticな心筋症を生み出す、最も一般のamyloidogenicな突然変異である ) がレートを‐制限する四量体解離の速度を増加することが、amyloidogenesisを加速しました。Chakrabartty ( 2001年 ) は、それを指摘しました、Jiangのin vitro研究等。( 2001 ) いかに疾患に‐随伴したTTRにおける突然変異がこのようにアミロイド仮説を強化するTTRアミロイドーシスの経過に影響を及ぼすかのバイオ‐物理的説明をしました。

誰に基づいて獲得された単クローン性免疫グロブリンL鎖タイプ ( ALが254500を見る ) の診断が行われたかにおける体系的なアミロイドーシスを持つ13人の患者において、臨床的な、そして、検査所見、そして、家族歴、Lachmann等の欠如によって。( 2002 ) TTR遺伝子における点突然変異のために異型接合性を構築します。それらのうちの3つは、以前に示されない突然変異を表しました。これらの患者の13全ては、心臓の、アミロイドーシス、そして、変数程度の自律神経の、そして周囲のニューロパチーによって現れました。放射性ヨウ素に分類された血清アミロイドP成分 ( 104770 ) によるシンチグラフィ、量的にALアミロイドーシスの場合にin vivoアミロイド沈澱物の像を描くための技術は、この場合肝臓、及び、骨においてアミロイドデポジットを明らかにしませんでした;そのような沈澱物は、transthyretinに‐随伴したアミロイドーシスにおいて注目に値されませんでした。

Ikeda等。( 2002 ) 診断、疫学、臨床の、そして遺伝的変異性、及び、処置を再検討しました、日本の家族性アミロイド多発神経障害のオプション。それらの著者は、他の既知の突然変異と関連していた調査結果と同様に、一般のV30M突然変異と関連していた臨床の調査結果を詳述し、そして、表現型に広い変異性があると結論を下しました ( 同じ遺伝子型を持つそれらの間でさえも ) 。肝臓移植による結果が良好であったが、それらの著者は、あまり侵略的で、更に効果的な処置の必要性に注目しました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001アミロイド多発神経障害、ANDRADE、または、ポルトガルのタイプ[ TTR、VAL30MET ]
アミロイドーシスI、遺伝性、ニューロパシー性の、
アミロイドーシスタイプI
アミロイドーシス、含まれるスウェーデンのタイプ
ポジション30 ( GTG-to-ATG ) のバリンのためのメチオニンの代用は、ポルト、ポルトガルのAndradeが最初に輪郭を描いた古典的なSwedish-Portuguese-Japaneseアミロイド多発神経障害に帰着します。臨床の表現型は、知覚、そして自律神経の機能障害に主としてつながる進行性の小さな繊維ニューロパチーです。Ducla-Soares等。( 1994 ) これを持つ考え抜かれた47人の個人の調子が狂い、そして、自律神経の機能障害が患者の有意の割合における最初の発現であるということが分かりました ( 標準の臨床の、神経学、もしくは、electroneurodiagnosticな異常に頻繁に先行して ) 。
アミロイドーシスは、家族性地中海熱 ( 249100 ) によって、冷たい過敏性の ( 120100 ) によって、そして、urticaria-deafness-amyloidosis症候群 ( 191900 ) において発生します。更に、体系的アミロイドーシスのいくらかの優性のタイプは、認識されます。ポルトガルの北の海岸の地方からの人において主として観察された遺伝性のアミロイドニューロパチシーのAndradeタイプ、そして、ブラジルの親類において、ニューロパシー性の発現は、`足疾患'のポピュラーな指定につながる脚、または、ポルトガル ( Lourenco、1980年 ) の` doenca dos pezinhos 'において始まって、優勢です。開始は、年齢20、及び、30年の間にあり、そして、7 〜 10年後に死は、発生します。後の年齢で発生する死に関して、Imaizumi ( 1989年 ) は、日本のこの異常における生存がかなり増加したように思われることを指摘しました。彼は、ケースの改良された認識が責任があったかもしれないという可能性を承諾しました。その疾患は、女性において更に穏やかです。硝子体の不透明は、頻繁です ( Kaufman、及び、トーマス、1959年 ) 。この異常と、アミロイドーシスII ( 176300.0006 ) の両方において、そのアミロイドは、pericollagenousです。家族性地中海熱において、それは、perireticularです。前線脈等。( 1978 ) 終わって、そのFAP蛋白質 ( 家族性アミロイド多発神経障害のアミロイドにおいて ) が獲得された`主要な'、そして`二次性の'アミロイドーシスの、そして、家族性地中海熱のアミロイドと異なります。同じくそれらは、それが密接にプレアルブミン、または、transthyretinと関係があると結論を下しました。おもしろく、`老化する'心臓のアミロイドは、プレアルブミンから同じく得られ、そして、遺伝性アミロイドニューロパチー ( Gorevic等、1982年 ) のアミロイドと区別できないです。( 免疫グロブリンL鎖は、主要なアミロイドの起源であり、そして、AA蛋白質は、二次性のアミロイドの起源です。 ) 前線脈等。( 1978 ) 家族性アミロイドーシスのAndradeタイプのケースを研究しました;ベンソン ( 1980年、1981年 ) は、おそらくインディアナ、もしくは、Rukavinaタイプ ( 176300.0006 ) のケースを研究していました。

アミロイドニューロパチシーのケースのかなりの数は、北のスウェーデン ( Andersson、1970年; Andersson、及び、Hofer、1974年 ) から報告されました。ポルトガルのタイプと同じである分子の方法によって後で証明されたスウェーデンのフォームにおいて、ベンソン ( 1980年 ) は、アミロイドの関係に関する証拠を血清プレアルブミンに発見しました。ベンソン ( 1986年 ) は、ポルトガルの疾患がスウェーデンから輸入されたという見解でした。ポルトガルから、それは、日本に広がったように思われます。Araki等。( 1968 ) 冒された多くのメンバーと共に南の日本から家系を報告しました。キトー等。( 1973 ) 中部日本のOgawa Villageのこの異常の第2の最も大きな濃度、数百年のいわゆるらいの中心としての悪名高い領域を示しました。日本の場所は、これがポルトガルの遺伝子であったのをありそうもない状態にします;しかしながら、他の場所で見られたアミロイドニューロパチシーのいくらかの家族は、ポルトガル語で始められた遺伝子を持っているかもしれません。〜のだが、キトーのケース等。( 1980 ) 臨床上Andradeタイプと類似しました、免疫グロブリン特色は、差異を示唆しました。キトー等。( 1980 ) ジメチルスルフォキシド ( ジメチルスルフォキシド ) 処置によって改善であると報告されます。

axoplasmicな退行変性を従えていて、Coimbra、及び、Andrade ( 1971年 ) が主要な変化がミエリン退行変性のうちの1つであることを論証する幾分予期しないエレクトロン顕微鏡的調査結果を報告しました、そして、ほんの続いて、神経圧縮を引き起こさないアミロイド沈澱物の蓄積によって。これは、アミロイド蓄積が末梢神経退行変性にとって二次的であることを提案します。

この形のスウェーデンのアミロイド多発神経障害の比較的高い頻度は、Drugge等の研究によって示されます。( 1993 ) 。最初のスウェーデンの患者が1968年に報告されたので、230を超えるケースは、診断されました。Druggeの研究等。( 1993 ) 239人の患者を含みました:109人の患者は、5の大きな系統と連結され、そして、80人の患者は、30更に小さな系統、または、核家族に属しました。残っている50のケースにおいて、genealogicな輪は、発見されませんでした。開始の下劣な年齢における差異は、系統の間でそしてまた系統の中で発見されました。それらは、保因者父に関するそれらの間のより保因者母と一緒の患者の間の開始の初期の年齢のための傾向を発見しました。

De Navasquez、及び、Treble ( 1938年 ) は、このタイプの可能なケースを報告し、そして、Dejerine-SottasとしてのDe Bruyn、及び、スターン ( 1929年 ) によって進行性肥大性の多発神経障害が実際アミロイドニューロパチシーに苦しんだ、とその患者が報告することを示しました。異常以来、腕の痛み ( ベッドにおいて彼がインディアナ変化 ( 176300.0006 ) に苦しんだかもしれないとき、彼を夜特に悩ませた ) で始まりました。開始は、40年代にありました。2人の兄弟、及び、姉妹は、症状開始の3年後に同じコンディションで死にました。`父は、隆起、老年の母で死にました。'

Saraiva等。( 1983 ) TTRの血漿レベルがポルトガルのアミロイドーシスを持つ患者、そのレベルのレチノール‐結合タンパク質、及び、ビタミンAにおいて減少するということが分かりました、輸送する、正常であるように思われます、患者の組織における異常なTTRがポジション30のバリンのためにメチオニンの代用を持っているということ、そして、異常なTTRが患者の血漿において少量に存在するということ。GUG-to-AUG変化は、アミノ酸変化の原因となるでしょう。Tawara等。( 1983 ) 日本語のポジション30でmethionine-for-valine代用であると考えられて、ケース、及び、Dwulet、及び、ベンソン ( 1984年 ) がスウェーデンの場合 ( ベンソン、及び、コーエン、1977年 ) にそれを見い出しました。

Libbey等。( 1984 ) 第7十年に開始を示す家族性アミロイド多発神経障害でドイツの‐英語先祖のテキサス家系を報告しました。immunoperoxidase技術によって、プレアルブミンは、アミロイド沈澱物において示されました。Munsat、及び、Poussaint ( 1962年 ) は、タイプの開始によって同じくテキサスで生まれた患者の場合を描写しました、私、年齢のFAP、59年。Sequeiros ( 1984年 ) は、この変化が遺伝的異質性が原因であるかもしれないということ、そして、これらが対立遺伝子の異常であるかもしれないということを提案しました。異常なtransthyretinのアミノ酸配列によって、この場合、この仮説を確認する、もしくは拒絶することは、今可能です。

ポルトガルのケース、Sasaki等における30val-to-met突然変異の研究している日本のケース。( 1984 ) 示されて、その直接的遺伝子診断が可能です。制限酵素BalI、及び、NsiIが使われるとき、ヌクレオチド代用は、新しい制限部位に帰着します。Nakazato等。( 1984 ) プレアルブミン変異株のnonapeptide ( ポジション22-30 ) に基づくラジオイムノアッセイを開発しました。5マイクロ‐リットルの血清は、RIAの前のトリプシンを従えている臭化シアンで処理されました。それらは、8生検の証明された場合の1:1の割合で変異株、そして、正常なプレアルブミンが存在すると分かりました。高いレベルの変異株は、疾患の期間に関係なく存在しました。冒された人は、症状発現前の期間の誠実な親類と区別されるでしょう。ベンソン、及び、Dwulet ( 1985年 ) は、冒された人を症状発現前の段階におけるメチオニン‐30の欠陥と同一視する方法を記述しました。30 valine-to-methionineアミロイドーシスの日本のケースにおいて、Nakazato等。( 1985 ) 変異株プレアルブミンのために特効性の免疫学の方法、及び、Sasaki等によって無症候性の子供において異常を診断するでしょう。( 1985 ) 組換えDNA技術によって同じものを成し遂げるでしょう。ホワイトヘッド等。( 1984 ) val30-to-met突然変異がこれらの患者のプレアルブミン遺伝子において唯一のNsiI制限場所を造るということが分かりました。Saraiva等。( 1985 ) 血漿においてMet30突然変異を発見することの予測値を実証しました。異なる家族からの家族性アミロイド多発神経障害の、そして、明らかに州北部のニューヨークに住む非ポルトガルの先祖の2つのケースにおいて、Koeppen等。( 1985 ) アミロイド小繊維がtransthyretin起源であったという免疫学の徴候を構築します。フィブロネクチンのペプチド破片は、小繊維、しかし、少しもデンプン体のP蛋白質において同じく検出されました。変異株TTR ( バリン‐30の代用にされたメチオニンによって ) のためのラジオイムノアッセイに関して、Nakazato等。( 1986 ) 冒された人の9人の無症状子供における遺伝子、及び、15人の他の子供におけるその不在の存在を示しました。Maeda等。( 1986 ) 2つのタイプの伝令RNA、突然変異体、及び、wildtypeがおおよそ異型接合体の肝臓の点で等しいということが分かりました。

Yoshioka等。日本の2つのエリアからの ( 1986 ) の考え抜かれた25 FAP患者;20は、Arao市からのOgawa村、及び、5から来ました。それらの全ては、ポジション30でvaline-to-methionine変化を持つことを発見されました。更に、1人の患者、Yoshioka等において。( 1986 ) プレアルブミン遺伝子の完全なヌクレオチド配列を決定しました。標準と比較すると、患者の遺伝子は、7 basepair代用を運んでいることを発見されました。val-to-met変化に関して責任がある代用は、予期されるエクソン2において発見され、そして、その他は、イントロンの多形変更でした。

val-to-met突然変異を持つ6人の日本の家族において、Yoshioka等。( 1989 ) 3の明白なハプロタイプを確認しました。更に、それらは、val-to-met突然変異がCpG 2‐ヌクレオチド突然変異ホットスポットのC-to-T推移によって説明され得るということが分かりました。このアプローチは、それらが日本の突然変異がポルトガル語で始められたかどうかの問題を調査するのを許可しました。それらは、日本の家族における家族性アミロイド多発神経障害が独立した突然変異として起こったことが有り得ると結論を下しました。Saraiva等。( 1986 ) ポジションでその同じval-to-met代用であると考えられて、transthyretinの30が臨床の発現の非常に遅い開始によってポルトガルの家族からの無症候性人における血漿に存在しました。開始の遅延の原因となる因子は、知られていませんでした。

Ochiai等。( 1986 ) 日本の形のFAPの典型である異常な血清プレアルブミンがどちらで発見されなかったかにおいてアミロイド多発神経障害の散発性の場合を描写しました、血清、及び、特徴的DNAは、変わります、発見されませんでした。それがこれがそうであった著者によって提案されたが、体系的な形の老人性アミロイドーシス、それは、多分それのように思われます、これは、プレアルブミン変化の異なるタイプのための新しい突然変異でした。

Sequeiros、及び、Saraiva ( 1987年 ) は、通常のMet30突然変異によるアミロイドニューロパチシーが家族の全ての冒されたメンバーにおいて第7十年に開始を伴ったマデイラから発するポルトガルの‐米国人家族を報告しました。3人の無症候性の親類は、 ( 老齢90、73、及び、48 ) 突然変異を導くと示されました。表現率の欠如、及び、厳しさにおける変化のための可能な機構について、論じられました。Ikeda等。( 1987 ) 日本のアミロイド多発神経障害で患者の臨床病理の研究を報告しました。患者の1つのグループは、Kiushuの南の島のArao市から来ました;第2の集団は、日本の中央ハイランドの山谷に位置する長野県のOgawa村から来ました。臨床像のかなりの変異性は、第2の集団において注目に値されました。

スウェーデン語で、家系は報告した。ベンソン、及び、コーエン ( 1977年 ) によって、冒された人は、第4のそして第5十年の末梢神経障害で現れますと。進行性、知覚、そして、運動損失は、脚においてスタートしました。続いて、腎臓の強心剤、胃腸の接眼レンズ、及び、皮膚の併発は、発生しました。Histologically、アミロイド沈着は、主として脳脊髄膜、及び、中枢神経系統の異常な部位を含む結合組織にありました。免疫グロブリンの異常、または、蛋白質SAA ( 二次性のアミロイドの血清先駆物質 ) の隆起は、発見されませんでした。いくらかの患者は、脊髄空洞症になると間違った‐診断されました。ベンソン ( 1981年 ) は、この家系のメンバーに預けられたヒト血漿プレアルブミン、及び、アミロイドの間の部分的アミノ酸配列相同を示しました。

Dwulet、及び、ベンソン ( 1984年 ) は、血漿プレアルブミンにおいてポジション30でバリンのためのメチオニンの代用を発見し、そして、家族性アミロイド多発神経障害にスウェーデンの患者からのアミロイド小繊維サブユニット蛋白質を結び付けました。異常な蛋白質は、血漿プレアルブミンの3分の1、及び、アミロイド小繊維の3分の2を占めました。

Saraiva等。( 1986 ) FAPを持つギリシアの家族においてMet30突然変異を構築します;このように、それは、ポルトガル語、日本語、スウェーデン語、及び、ギリシアの人において確認されました。Staunton等。( 1987 ) 郡ドニゴール、アイルランドで遺伝性の性質のtransthyretinに得られたアミロイド多発神経障害を示しました。臨床像は、ポルトガルのタイプのそれと最も一致していました。開始の年齢は、幾分古かったのだが。アイルランドの極端な北西のドニゴールの場所は、スウェーデンからそのエリアまでその異常が広げられたのを尤もらしくします。そこで、メチオニン‐30の突然変異は、発すると考えられている。( 、実際、しかしながら、Staunton等によって報告されたように。( 1991 ) 、その突然変異は、米国のAppalachian領域に住むアイルランドの先祖の家族において発見されたthr60-to-ala Appalachian突然変異であることを証明しました;176300.0004を見ます、 ) 、ポルト、ポルトガルは、地中海のために縛られたバイキングが第9のそして10世紀の水、及び、必需品を乗せた場所であったと言われています。交互に、ポルトは、第15のそして16世紀の間のポルトガルの調査、及び、取引遠征のための乗船のメジャーな港でした。いくらかのこれらの遠征は、日本に届きました。スウェーデンのケースは、ミネソタで発見されました。もちろん、ブラジルの、そして、アゾレス諸島におけるケースは、ポルトガルの本土に追跡され得ます。英国の家族におけるケースは、非常に早期のバイキング接触にバックを追跡するかもしれません。

井戸は、臨床像が異なる遺伝的背景からの人において異なることを立証したように思われます。例えば、英語の降下の米国の家族におけるメチオニン‐30の突然変異は、心筋症を必ず生み出す、一方、スウェーデン人の間では、同じ突然変異は、めったに心筋症を伴わず、そして、その代りに主なターゲットとして腎臓を示します ( 腎不全で死ぬ患者に関して ) 。ホルムグレン等。( 1988 ) 日本、及び、ポルトガルからのFAPを持つ患者において見られたFAPを持つ17人のスウェーデンの患者における、そして、米国のCuriouslyにおけるスウェーデンの抜去術のFAP患者におけるTTRのポジション30のバリン代用のために同じメチオニンを見つけました、しかしながら、FAP症状開始の年齢を意味します、17人のスウェーデンの患者のために、患者より日本、ポルトガル、及び、米国のSandgren等から著しくより新しかった。( 1991 ) 現在現存する表面上無関係の個人の17世紀に共通の先祖を示す骨格系統を公表しました。最初の症状として硝子体の不透明を持った患者は、開始の後の平均年齢を持つ個別の集団を形成するようでした。Sandgren等。( 1991 ) 硝子体の不透明に帰着して、追加の家族性の因子がFAP遺伝子の表現を修正するかもしれないと推測しました。硝子体の不透明のための開始の下劣な年齢は、更に低かった、のために、異型接合患者より同型接合の。6つの同型接合体は、それらの家系図において示されました。

長崎領域で発する日本の家系における家族性アミロイド多発神経障害の常染色体の優性のフォームは、Ueno等によって描かれました。( 1988 ) 。臨床の表現型は、タイプのそれと最も密接に類似しました、私、FAP。臨床の発現は、第3十年に始まりました。冒された個人は、下肢、及び、自律神経の機能障害の多発神経障害になりました。硝子体の不透明は、9人の患者の6で見られました。典型的に、死は、症状開始の6 〜 15年後に発生しました。胃、直腸、及び、コンゴを赤い状態にして陽性の着色されたふくらはぎの神経からの生検標本。エレクトロン顕微鏡分析によって、アミロイドは、確認されました。免疫グロブリンL鎖、A蛋白質、及び、プレアルブミンへの抗血清によるImmunohistochemical染色は、陰性でした。抽出されたアミロイド小繊維は、アンチ‐プレアルブミン血清によって反応しませんでした。抽出された蛋白質の生化学の分析は、プレアルブミンとの類似を示しませんでした。サザーンブロット分析は、家族性アミロイド多発神経障害における既知のプレアルブミン変異株によって発生した制限断片部位のうち少しでも示すことができなかった。それらの著者は、これが常染色体の優性種類のアミロイドーシス ( プレアルブミン‐関連の蛋白質の沈着と関連していない ) であると結論を下しました。

Yamada等。( 1987 ) プレアルブミン‐関連のアミロイド多発神経障害の2の日本の非家族性の場合を描写しました、そして、他の公表されたケースを参照しました。これらは、新しい突然変異を表すかもしれません。突然変異の分子の性質は、決定されませんでした。Tanakaの調査結果等。( 1988 ) 関係があります。それらは、異常の明白な家族性の発生なしでFAPと共に47歳の日本の女性を描写しました;しかしながら、彼女の81歳の母、及び、53歳の姉妹は、ラジオイムノアッセイによって決定された変異株transthyretinの無症候性保因者であると考えられました。年配の母における腹の脂肪組織の生検は、アミロイド沈澱物を示しました。

ホルムグレン等。( 1988 ) 同型接合性に関する分子の証拠を2スウェーデンの同胞におけるTTRのmet30突然変異に提示しました。発端者、56歳の人は、典型的発現を持っていました;彼の姉は、同様に同型接合のであるように思われた、しかし、FAPに関する証拠を持たず、そして、論証できるアミロイドは、皮膚生検に関して析出しません。FAPを持つトルコの家族の2つのメンバーにおいて、Skare等。( 1990 ) val30-to-met突然変異のために同型接合性を構築します。これらの2の親は、血族ではなく、そして、先祖に異常の病歴がありませんでした。それらの人々の1の双方の息子は、1つの正常なTTR遺伝子、及び、1 met30 TTR遺伝子を持っていました。2人の冒された兄弟は、50代前半の開始を持っていました。Skare等。( 1990 ) 1つの地域の人口の約3%がmet30異型接合体、及び、いくらかのこれらの異型接合体であるスウェーデンの引用された注意は、症状を強めずに年齢80に生活するために、示されました;35人のスウェーデンのFAP患者の15は、FAPの家族歴を持っていませんでした。ホルムグレン等。( 1992 ) 3つの新しいケースを含む7つの同型接合体上で臨床のデータを提示しました。それらは、59 〜 74歳であり、そして、症状の開始は、52 〜 65歳にありました。それらのうちの2つは、同胞でした ( それらのうちの1つが64年の年齢でまだ健全であった ) 。患者のうちの3人には、FAPと共に親類がいませんでした。症状の進歩は、val30-to-met突然変異のために異型接合患者の間で見られたそれと同じでした。このように、Huntingtonのように、疾患 ( 143100 ) 、この異常は、完全な優性であるかもしれません。

Furuya等。( 1987 ) 日本の家族 ( 同じくアミロイド多発神経障害の患者が現れた ) を研究しました、小脳性運動失調、及び、錐体路徴候。それらの著者は、その突然変異がそれとAndrade変化 ( すなわち ) の点で同じであるということが分かりました、TTRのポジション30のバリンのためのメチオニンの代用。`接触している遺伝子症候群'の創造による超顕微鏡的欠失は、可能性です。しかし、有り得る説明は、脊髄小脳失調を引き起こす別の突然変異の近い連鎖です。Coutinho、及び、Sequeiros ( 1989年 ) は、ポルトガルの家族 ( 家族性のamyloidopathyのAndradeタイプがMachado‐ジョセフ疾患 ( 109150 ) と共存した ) を描写しました。双方の疾患を持つ個人が観察されたわけではないが、それらは、それを考察しました、ない、予期していない、それらがポルトガルの1つのエリアにおける双方のコンディションの比較的高い頻度のために共に発生するであろうということ。更に、それらは、いわゆるIiyamaタイプのFAPが日本で見ることを提案しましたそして、ポルトガルのケースと同じTTR遺伝子のMet30突然変異が特色です、しかし、随伴されます、に関して、小脳性の、そしてピラミッド形徴候は、FAPの同時の発生をタイプであると表明するかもしれません、私、及び、MJD、ポルトガル語の比較的高い頻度の双方の異常。MJD突然変異の染色体場所は、測定されませんでした。

13人のヨーロッパの家族の研究において、Holt等。( 1989 ) それであると考えられて、家族性アミロイド多発神経障害の全ての8人のキプロス島の家族が1人のギリシアの家族、及び、1人のフランスの家族と同様にval30-to-met突然変異を持っていました。別のフランスの家族、及び、1人の英国人、及び、1人のイタリアの家族は、30met突然変異を示しませんでした。30met突然変異による10家系の7からの患者が研究 ( 43人の臨床上誠実な親類の16で突然変異を示した ) の前に遺伝病になるということが知られていませんでした;これらの2は、50歳を超えていました。Saraiva等。アミロイド多発神経障害の2イタリアの家系におけるTTRの変化がポジション30のメチオニンの代用ではなかったことを ( 1988 ) 示しました。

1,233を再検討する際、489人のポルトガルの家族からのFAPのケースは、ポルト、ポルトガル、Coelho等でCentro de Estudos de Paramiloidoseに登録されました。( 1994 ) 親のいずれもどちらをこれの徴候に示さなかったかにおいて159のケースを発見しました、遺伝性優性形の末梢神経障害。これらのケースは、その疾患が最も普及しているエリアと幾分異なる1人の冒された親 ( 31.2年を意味する ) 、及び、地理的起源のある患者のグループより開始 ( 45.1年を意味する ) の後の年齢によって明白な集団を形成するように思われました。この集団が開始における臨床の提示における患者の一般的なグループ、及び、疾患の厳しさと著しく異ならなかったが、開始、及び、診断 ( 4.5年を意味する ) の間の平均間隔は、陽性の家族歴がない時はこれらの患者を診断することにおける困難を反映しました。Coelho等。いくらかの家族においてFAP遺伝子が更に穏やかな表現に帰着する、もしくは、他の事はもちろんいくらかの世代のために`静かな'状態を維持するかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました。それらは、スウェーデンにおいて大きな割合のケースが分離される ( Drugge等、1993年 ) 、そして、マジョルカ島において患者の13.6%が欠けていると言われていることが、前駆体を冒すことを指摘しました。Coelho等。( 1994 ) 提案されて、減少した表現率の理由のその調査が病原性のプロセスに関連している機構の説明につながるでしょう。

ホルムグレン等。( 1994 ) 表明されて、FAPの臨床の発現を持つその350を超える患者が北のスウェーデンで診断されました ( それらの大部分がSkelleftea、及び、Piteaの周辺のエリアから発している ) 。開始の下劣な年齢は、日本、及び、ポルトガルから患者より非常により新しい56年でした。ベステルボッテン、及び、ノルボッテンの郡でmet30の頻度を突然変異であると見積るために、手当たりしだいに健康プログラムから見本をとられた24 〜 65歳の1,276人の人からの血清は、モノクローナル抗体によってスクリーニングされました。この抗体を使う酵素免疫測定法試験において、陽性の反応は、19人の人において見られました。DNA分析は、met30突然変異の存在を裏付け、そして、18が異型接合であることを示しました、そして、突然変異のために同型接合の1。23分集団において0.0から8.3%まで変動して、エリアにおける平均的なTTR met30保因者頻度は、1.5%でした。ホルムグレン等。( 1994 ) トルコ語、日本語、及び、ポルトガルの同型接合体のと同様に、この突然変異のための6つの以前に報告されたスウェーデンの同型接合体を参照しました。同型接合体における臨床像は、異型接合体と同じであるように思われました。スウェーデンの研究において、met30突然変異の表現率は、家族の間でかなりの変化を示し、そして、全体の診断の ( 予測される ) 値は、約2%と同じくらい低かった。

Refetoff等。( 1986 ) 4プレアルブミン変異株によって拘束力がある考え抜かれたT4は、アミロイド多発神経障害と結合しました。それらは、タイプ1そして2家族性アミロイド多発神経障害 ( アミノ酸30、及び、84で代用を持つと示されます、各々 ) の主題からのTBPAsがT4のために比較的低い親和性を持っているということが分かりました。しかしながら、それらの著者は、これらの患者における甲状腺機能不全がおそらくHashimoto甲状腺炎の偶然の発生、かつ、または、アミロイド沈澱物による甲状腺の部分的破壊が原因であると考えました。

ホルムグレン等。( 1991 ) 発見されて、その正所性肝臓移植が変異株の迅速な置換えに家族性アミロイド多発神経障害のmet30変異株を持つ患者の血漿に野生の‐タイプのドナーによるtransthyretinをもたらしました。ホルムグレン等。( 1993 ) 4人の患者における移植の1年後に臨床の結果を報告しました。能力、及び、腸機能を歩いて、それらのうちの3つは、改良された一般的幸福を示し、そして、1は、正常な、膀胱、そして、腸機能を回復しました。末梢神経障害に客観的改善がほとんどありませんでした。第4の患者 ( 最も厳しい神経学欠損、及び、複雑な外科手術後のコースを持った ) が向上しなかったが、それ以上の悪化がありませんでした。目印となる放射性同位元素‐された血清アミロイドP成分を使う量的なシンチグラフィによって続き物として進められた2人の患者は、移植の後で内臓の沈澱物の回帰を示しました。別のFAP患者 ( 2年の間予期して監視された、しかし、予期されたように、示された移植、ニューロパチーの進歩、及び、増加した内臓のアミロイド沈着を受けなかった ) 。肝臓移植が行われたが、多くの場合、この異常のうちで、成功した結果に関して、それは、もちろん非常に高価な手続きです。出生前診断、及び、選択的堕胎の使用が家族ラインにおいてこの異常を除去し、そして、そのような高価な処置の必要性を回避し得ることが注目されるべきです。これは、いわゆる予測する‐的薬が金を節約し得るという事実を例証します;その金言がそれを置くので、` 1オンスの防止は、1ポンドの回復の価値があります'、結合された心臓の例のためのSee 176300.0004、及び、常染色体の優性の家族性アミロイドーシスのための肝臓移植。

PCRに増幅されたDNA、Almeida等を使います。( 1990 ) 2人の落ちこぼれの恐れのある胎児の上で出生前診断を行いました。met30突然変異は、父が保因者であったDNA‐陽性の胎児の羊水において検出されました。モーリス等。( 1991 ) 漿膜絨毛のDNA研究に基づく胎児におけるval30-to-met突然変異の報告された診断は、以下の見本をとります。親は、妊娠を続けることに決めました。

Yi等。( 1991 ) val30-to-met突然変異をトンスジェニックマウスに運ぶ人間のTTR遺伝子を紹介しました、そして、アミロイド沈着が胃腸器官系、循環系、及び、腎臓においてスタートしたことを論証しました、6ヶ月後に、誕生、そして、前進している年齢を持つ様々な他の器官、及び、組織へ拡張されます。24ヶ月の年齢までに、アミロイド沈着のパターンは、脈絡集網におけるその不在を除く人間の剖検場合に、そして、周辺装置、及び、自律神経系において観察されたそれと類似していました。

Ando等。( 1997 ) 37 FAPタイプの眼の試験を行いました、私、1度からの患者 ( met30突然変異によって ) 12回まで、1 〜ほとんど13年の期間にわたって。最初の検査に関して、異常な結膜管は、75.5%、43.2%における瞳孔の異常、40.5%における乾性角結膜炎、5.4%における緑内障、及び、5.4%における硝子体の不透明において観察されました。全ての眼の発現は、FAPの進歩、及び、追跡調査の間に100%到達された異常な結膜管の発生率と共に増加しました。異常な結膜管は、スリット‐ランプバイオ‐顕微鏡検査によって検出され、そして、FAP ( Ando等、1992年 ) の診断において役に立つでしょう。

表現促進、世代に続く際臨床の症状の次第に初期の、開始、もしくは、厳しさの増加が特色である現象は、ポルトガル ( Soares等、1999年 ) 、スウェーデン ( Drugge等、1993年 ) 、及び、日本 ( Tashima等、1995年 ) のFAPのV30Mフォームにおいて認識されました。Yamamoto等。( 1998 ) 除去されて、同じくその表現促進を示す日本の家系におけるFAPのV30Mフォームのそれらの研究におけるPenrose ( 1948年 ) によって示された確認バイアスの可能なソースのうちのいくらかがこの人口において発生します。表現促進は、Huntington疾患、筋緊張性異栄養症、及び、脆弱X症候群のようないくらかのneurodegenerativeな異常におけるトリヌクレオチド反復の動的な拡大と結合していました。Soares等。10の可能なトリヌクレオチド反復のうちのどれのでもの拡大のためにポルトガルのFAP家系の冒されたメンバーをスクリーニングするために、 ( 1999 ) 反復拡大検出 ( RED ) 分析を使いました。12年を超える開始のそれらの年齢における差異を持つ9つの世代‐的なペア、及び、開始の同じ年齢を持つコントロールペアは、テストされました。メジャーな差異は、分析された10トリヌクレオチド反復の長さで発見されませんでした。最高の反復サイズの分布は、既知の遺伝病なしで無関係の個人における報告された研究と一致していました。このように、支持は、ポルトガルのFAPで表現促進の基礎となる分子の機構としてトリヌクレオチド反復拡大のための役割のために獲得されませんでした。

Munar-Ques等。( 1999 ) 2つの他の対の仮定された一卵性双生児 ( 開始の年齢のために一致しなかった ) 、及び、FAPの臨床の特徴からのV30M突然変異、そして、再検討されたデータによって証明された2組の一卵性双生児を報告しました。比較すると、他のものを持つ対のペアに関して、mendelianの調子が狂います、Munar-Ques等。( 1999 ) 修飾遺伝子に加えてそれであると判断されて、非遺伝因子、環境上の或いは確率論的な出来事から表現型への有意の貢献がなければなりません。

Misu等。( 1999 ) 日本の35人の家族における遅れる‐開始FAP TTR met30患者の臨床病理の、そして遺伝的特徴を分析しました、特に日本の風土性のエリアに無関係のそれら、そして、風土性のエリアでそれらを早期の‐開始FAP TTR met30患者のケースと比較しました。開始は、脚にparesthesiasを持つ大部分の50歳の後でありました。自律神経の症状は、一般に穏やかで、そして、毎日の活動に真剣に影響を及ぼしませんでした。male-to-female比率は、非常に高かった ( 10.7:1 ) 。無症候性の保因者 ( 主として女性の ) は、存命中比較的遅れて気付かれました。家族歴は、35人の家族のわずか11で明白で、そして、他の患者は、明らかに散発性でした。表現率のレートは、非常に低かった。家族性のケースの徴候を示す同胞は、開始、男性の優勢、及び、発端者のそれらと類似した臨床の特徴の遅い年齢を示しました。これらの地理分布、遅れる‐開始、FAP TTR met30ケース、日本の至る所にまき散らされました。3剖検ケース、及び、20のふくらはぎの神経生検標本において、交感神経の、そして知覚神経節におけるニューロンは、比較的守られました。アミロイド沈着は、末梢神経系において見られました ( 特に交感神経節、後根神経節、及び、座骨神経のような近位の神経幹において ) 。これらの異常は、典型的な早期の‐開始FAP TTR met30において見られたそれらより穏やかでした ( 日本のこの疾患の2つの風土性の病巣において観察されたように ) :Negano県の熊本県、及び、Ogawa村のArao市。深刻な繊維損失に帰着するミエリン化される繊維において軸索の退行変性が顕著であった、と同時に、無髄の繊維は、比較的守られました。差異のための考えられる解釈は、探究されました。

家族性のフォームを含んで、カイル ( 2001年 ) は、アミロイドーシスに関係する知識の発生の歴史的なレビューを行いました。彼は、De Bruynによって報告された家族、及び、最も早期のもののうちの1つとしてのスターン ( 1929年 ) を召喚しました。その発端者は、3年の間彼の外肢における苦痛、及び、無感覚を持った52歳の人でした。彼は、エネルギー、及び、食欲の損失を受け、その後、ひどい下痢をしました。2人の兄弟、及び、姉妹は、同様の病気で死にました。

Yoshioka等。( 2001 ) 56歳の日本人におけるval30-to-met突然変異のための同型接合性であると考えられて、モータ‐優性の感覚運動の多発神経障害にかかっていた人、及び、異常なふくらはぎの神経病理学的調査結果に要員を配置します。彼は、Nakajima、石川県 ( タイプのために非風土性のエリアであると考えられています、私、家族性amyloidoticな多発神経障害 ) に住んでいました。モータ‐優性の感覚運動の多発神経障害に加えて、彼は、硝子体のアミロイドーシス、勃起不全症、及び、尿失禁を持っていました;しかしながら、彼は、起立性低血圧症も怠惰な下痢も持っていませんでした。彼の家族の5つのメンバーは、val30-to-met突然変異のために異型接合であることを発見されました。しかし、同様の神経学異常の家族歴がありませんでした。ふくらはぎの神経生検は、サブ‐神経周囲の組織において巣状の浮腫、及び、アミロイド沈澱物を示しました ( ミエリン化される、そして無髄の繊維の穏やかな損失と関連していて ) 。Yoshioka等によって報告された患者において。( 2001 ) 、最初の臨床の症状は、彼が45歳であったとき、観察された硝子体のアミロイドーシスでした。開始のこの年齢は、開始の下劣な年齢が57.3年であったこの突然変異のために同型接合の3同胞におけるYoshinaga et al. ( 1994 ) によって報告された平均より若かった。その患者は、未梢に優勢な筋萎縮を持っており、そして、線維束れん縮を示しました。概して、val30-to-met突然変異のために同型接合の患者は、更に厳しい疾患 ( ホルムグレン等、1992年 ) に苦しむように思われなく、そして、無症候性の同型接合のval30-to-met遺伝子保因者は、描写されました ( Ikeda等、1992年 ) 。これ、及び、他のTTR突然変異を持つ変異性は、それらが単にアミロイド小繊維形成のお膳立てをしたという事実が原因であるかもしれません。突然変異の最終の結果を決定するための因子相互作用。

.0002アミロイド多発神経障害、ユダヤ人のタイプ[ TTR、PHE33ILE ]
ユダヤ人の患者におけるアミロイド多発神経障害は、Pras等によって言われました。( 1981年、1983年 ) 、ポジション49で、そして、Nakazato等によってトレオニンのためにグリシンの代用を持つために。( 1984 ) 、ポジション33のフェニルアラニンのためにイソロイシンの代用を持つために。ベンソン ( 1988年 ) によれば、ポジション33の変化のアサインメントは、相当に確立されます。
.0003アミロイド多発神経障害、MAHLOUDJI、または、メリーランドタイプ[ TTR、LEU58HIS ]
ポジション58 ( A-to-T変化 ) のロイシンのためのヒスチジンの代用は、Mahloudji等によって研究されたドイツの抜去術の大きなメリーランド家系において観察されたアミロイド多発神経障害に帰着します。( 1969 ) 、そして、臨床の理由だけで、彼らによって同じ異常を持つために考えられました、〜同じくらい、Rukavinaによって報告されたそれ等。( 1956 ) ;176300.0006を見ます。これは、遺伝子の増幅後の直接的な配列によってPCRによって確認されるために、TTRにおける最初のアミロイドーシス‐生産する突然変異でした。ニコルス等。( 1989 ) ヒスチジンに変化を引き起こすロイシン58のためのコドンの二塁でT-to-A代用を示しました。Mendell等。his58突然変異を示すために、 ( 1990 ) genomicなDNAの対立遺伝子‐特効性の酵素的な増幅によってメリーランド/ドイツのタイプにおいて欠陥を診断しました。
同じくそれらがメリーランドエリア、Shulman、及び、Bartter ( 1956年 ) 、Kaufman ( 1958年 ) 、Kaufman、及び、トーマス ( 1959年 ) 、ウォン、及び、McFarlin ( 1967年 ) によって元来報告された家族、及び、Dalakas、及び、エンゲル ( 1981年 ) に住んだが、異なる突然変異 ( ヤコブソン等1987年; Buxbaum、1987年 ) を持ったかもしれません。この家系における異常は、接眼レンズの比較的早期の、死、そして、広い併発を硝子体の状態にして非常に厳しかった。ヤコブソン等。( 1992 ) 、実に明白な突然変異を示しました:TTR遺伝子 ( 176300.0022 ) におけるleu55-to-pro代用。

.0004アミロイド多発神経障害、APPALACHIANタイプ[ TTR、THR60ALA ]
ウォレス等。( 1986 ) 米国のAppalachian領域からのFAPを持つアイルランドの家系におけるポジション60のトレオニンのためにアラニンの代用を構築します。インディアナフォーム ( 176300.0006 ) においてアミロイドのメジャーな沈澱物が心臓において発生した、しかし、他の場合はその異常が`唯一の疾患進歩を持ちます'のように思われたので、ベンソン等。( 1987 ) の臨床のものを与えました、遺伝性のアミロイドーシス、及び、遅れる‐開始心筋症を持つAppalachian家系の記載。家族は、部分的にアイルランドの先祖 ( ベンソン、1988年 ) でした。彼が心筋症で死んだとき、家族の発端者は、65歳でした。数年の間、慢性的下痢、膀胱機能障害、及び、性的陰萎を含んで、彼には、末梢神経障害の徴候がありました。膀胱、そして、前立腺生検は、アミロイドのために陽性でした。彼のライフのここ数ヶ月間の間、彼は、ペースメーカーを必要とした重いうっ血性心不全、及び、心臓ブロックを開発しました。家族に少なくとも22人の冒された個人がいました。概して病気の遅い開始がそれをタイプIIアミロイド多発神経障害に置いたが、それらの著者は、眼併発の欠如が疾患のインディアナフォームから離れて実体を示すと考えました。それらは、この異常を持つ患者がそうであろう危険が体系的アミロイドーシスの免疫グロブリンタイプ、化学療法につながるであろう、そして、危険を患者に正当化しなかった間違いを持つとして間違った‐診断したことを指摘しました。これは、ペンシルバニアの知事ロバートP.ケーシーにおいてアミロイドーシスの原因となる特効性の突然変異でした、1993年に、この異常 ( ベンソン、1993年 ) の処置のために成功した結合された肝臓、及び、心臓移植を持ちました。遺伝性のアミロイドーシスは、適切にLou Gehrig疾患と同じくらい筋萎縮性側索硬化症 ( ALS ; 105400 ) が起因する方法における知事ケーシー疾患に起因するでしょう。( 知事ケーシーは、68年の年齢の2000年5月30日に死にました。 )
皮肉にも、George G. Glenner ( 多額の寄付をアミロイドーシスの理解に行った ) は、transthyretinタイプ ( Sipe、1995年 ) の心臓のアミロイドーシスに屈服しました。Glenner等。( 1971 ) 原発性アミロイドーシスにおける小繊維、または、多発性骨髄腫と関連していたアミロイドーシスが免疫グロブリンL鎖のN‐ターミナル可変領域から成ると報告しました。Glenner等。( 1974 ) アミロイド小繊維のベータにひだを付けられたシート構造を定義しました。Glenner、及び、ウォン ( 1984年 ) は、アルツハイマー病 ( 104760 ) と関連していたA‐ベータ小繊維蛋白質を定義しました。

Koeppen等。( 1990 ) Koeppen等によって報告された家族を再び‐研究しました。( 1985 ) 。それらは、系統をアップデートして、改正し、そして、内在する突然変異がthr60-to-ala、Appalachian突然変異であることを決定しました。

.0005アミロイド多発神経障害、ドイツの‐米国人タイプ[ TTR、SER77TYR ]
ウォレス等。( 1986 ) ウィスコンシンに住むドイツの先祖の米国の患者における常染色体の優性のアミロイドーシスと関連していたプレアルブミン変異株を示しました。これは、そのコドンにおけるC-to-A突然変異に起因するポジション77でセリンのためのチロシンの代用を包含しました。制限酵素SspI、及び、明確に作成されたgenomicなプレアルブミンオリゴヌクレオチドプローブ、ウォレス等を使うこと。( 1988 ) コドン77において1つのヌクレオチド変化を検出しました、変異株プレアルブミン遺伝子のうちで。Satier等。( 1990 ) Picardy ( ノルマンディーの東の北のフランスに位置している ) からの家族において同じ突然変異を構築します。臨床の開始は、アームの併発を従えている下肢における感覚の減少を持つ第5のそして第6十年にありました。運動変化は、より新しいように思われました。うっ血性心不全、及び、arrhythmiasとの心臓の関与は、死因でした。それらは、ドイツの起源の米国の家族がイリノイに住んでいるということ、そして、フランスのHuguenot先祖との別の米国の家族がtyr77突然変異によって発見されたということを表明しました。
met30突然変異 ( 176300.0001 ) の後で、tyr77突然変異は、2番目にはなはだ普及していることです。白‐Jerez等。( 1998 ) TTRのtyr77突然変異によって広いスペインの家族の臨床の、そして病理学的特徴を提示しました。4世代にわたる12人の個人は、影響を受けました。それらは、第6のそして第7十年の間に始まる最初の、そして時折延ばされた手根管症候群がtyr77突然変異の特性を示すということが分かりました。ほとんどの場合、これは、一般化された末梢神経併発、拘束型心筋症、及び、腸の吸収不良に発展しました。白‐Jerez等。tyr77突然変異による生存が通常高いが、 ( 1998 ) それを提案しました、それが厳しい障害の前の肝臓移植体の候補者が成長することであるべきである進行性の場合があります。

.0006アミロイド多発神経障害、RUKAVINA、または、インディアナタイプ[ TTR、ILE84SER ]
アミロイドーシスII、遺伝性、ニューロパシー性の、
アミロイドーシスタイプII、プレアルブミン‐84
ポジション84のイソロイシンのためのセリンの代用は、Rukavina等によって元来報告されたインディアナスイスの家族において発見されます ( ウォレス等、1986年 ) 。( 1956 ) 。
ニューロパシー性の発現は、上しにおいて始まって、優勢です。手根管症候群 ( 外転筋おやゆびbrevis筋の正中神経、及び、萎縮に付託することができる苦痛、無感覚、及び、弱さ ) は、特徴的特徴であり、そして、手根管の減圧によって安心します。開始は、通常40年代にあり、そして、一般化されたニューロパチーへの進歩は、遅いです ( 開始後の20年以上の生存がその規則であるように ) 。その疾患は、女性において更に穏やかです。硝子体の不透明、及び、内臓の発現は、アミロイドーシスよりあまり目立っていません、私 ( 176300.0001 ) 。インディアナタイプは、Rukavina等によって観察されました。( 1956 ) 、インディアナに住むスイスの起源の宗派の多くのメンバーにおいて。Mahloudji等。( 1969 ) 彼らが考えたもののに気付かれて、フレデリックにおいて生活するドイツの抜去術の人の等しく多い数、及び、メリーランドのワシントン郡における同じ異常です。これは、異なる突然変異であることを証明しました;176300.0003を見ます。

遺伝性アミロイド多発神経障害の5人の米国人、及び、1つのブラジルのケース、そして、1つのブラジルのケース ( 陽性の家族歴の欠如を除いて典型的であった ) において、Dalakas、及び、エンゲル ( 1981年 ) は、ポルトガル人において示されたように、アンチ‐プレアルブミンで汚されたアミロイドがタイプすることを論証しました。染色は、カッパのために特効性の抗体、及び、ラムダ蛋白質によって示されませんでした。研究された患者は、Mahloudji等によって報告された大きな家系から1を含みました。( 1969 ) ;攻撃的なearly-adult-onset、Kaufman ( 1958年 ) 、及び、ウォン、及び、McFarlin ( 1967年 ) によって報告され、そして、ヤコブソンによって示された常染色体の優性のタイプを代表した患者等。( 1992 ) 、TTR遺伝子 ( 176300.0022 ) にleu55-to-pro代用を持つために;そして、ポルトガルの抜去術の人、及び、攻撃的なmid-adult-onset、常染色体の優性のフォームを持つギリシアの抜去術の兄弟。

それらの著者は、プレアルブミン‐ライクな蛋白質が多数、及び、おそらく全ての形の遺伝性アミロイド多発神経障害におけるアミロイド沈澱物に共通の特徴であるかもしれないことを提案しました。Rukavina等によって研究された家系において。( 1956 ) 、ベンソン、及び、Dwulet ( 1983年 ) は、プレアルブミン、及び、レチノール‐結合タンパク質が9人の患者において低いということが分かりました。冒された人の子孫は、2つのグループに分類されました:正常な親におけるそれらのようなプレアルブミン、及び、RBPレベルを持つ人、及び、プレアルブミン、及び、RBPレベルを持つ他方は、冒された人においてそれらが好きです。このように、血清異常は、臨床の疾患の発生の前に長く存在するかもしれません。

ベンソン、及び、Dwulet ( 1985年 ) 、及び、Dwulet、及び、ベンソン ( 1986年 ) は、FAPタイプIIを持つオリジナルのインディアナ家系におけるポジション84でイソロイシンのためのセリンの代用を持つプレアルブミンを発見しました。イソロイシンからセリンまでの変化は、コドン84における第2のヌクレオチドとしてチミンのためのグアニンの代用に起因します。84の代用は、RBPのためにプレアルブミンの親和性を減少させます。低い血清レベルは、それによって説明されるかもしれません。なぜなら、PALBに結ばれていないRBPは、腎臓によって迅速にクリアにされますからだ。genomicなプレアルブミンプローブのサザーンブロット分析によって、ウォレス等。( 1988 ) 示されて、T-to-Gがコドン84において変わることが、DNAにおいて余分のAluI場所を造ります。これは、ser84プレアルブミン遺伝子のための直接的な信頼できるDNA試験として使われ得ます。ニコルス等。( 1989 ) Mahloudji等によって報告されたメリーランド家系においてそれのために欠陥を見つけました。( 1969 ) ロイシン‐58のためのヒスチジンの代用です。このように、臨床の表現型が類似しているが、その欠陥は、Rukavina家族 ( ポジション84で代用を持つ ) においてそれと異なります ( たとえ、同じではないとしても ) 。メリーランド家族における代用は、コドン58の二塁としてのアデニンへのチミンの突然変異が原因でした。その突然変異がプレアルブミン遺伝子の制限パターンの変化に帰着しなかったので、ニコルス等。( 1989 ) 直接的検出のために新しい方法を開発しました ( PCR、及び、対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドプライマーを使うgenomicなDNAの単独ベース変更のうちで ) 。ベンソン ( 1986年 ) は、メリーランド家系によりインディアナ家系に硝子体の、そして、心臓併発、及び、恐らくは手根管症候群の更に高い発生率の更に高い発生率があることを提案しました。Harats等。( 1989 ) 皮膚、直腸、及び、手根骨部においてアミロイドに関する証拠であると考えられないで、患者老齢26 〜疾患に関する臨床の証拠なしの37でトンネルを堀ります。しかし、影響を受けることに関する生化学の証拠 ( 血清において ) に関しては。

Zolyomi等。( 1998 ) 家族性アミロイド多発神経障害のハンガリーの家族の冒されたメンバーで同じile84-to-ser TTR突然変異を述べました。これは、ヨーロッパのこの突然変異の最初のデモンストレーションであると言われています。genealogicな輪がスイスの/ドイツの起源を持つインディアナ家系、及び、ハンガリーの家系の間で設置されなかったが、ハプロタイプ分析は、それらが一般の起源を持っていることを示唆しました。

.0007アミロイドーシス、強心剤、または、デンマークタイプ[ TTR、LEU111MET ]
アミロイドーシスIII
Frederiksen等。( 1962 ) 、示されたデンマークで、12同胞の7が進行性の心臓麻痺を起こした家族、心臓のアミロイドーシスのために。心臓麻痺の開始は、ほぼ年齢40年にありました ( 3 〜 6年の死への進歩に関して ) 。心臓カテーテルは、緊縮的な‐タイプの右心室の圧力曲線を示しました。冒された人の子供たち、及び、孫は、コンディションを示すにはあまりにも若かった。父は、年齢74で生活して、わき出ていました。母 ( 1918年のインフルエンザ流行病で死んだ ) は、常に病弱で、そして、脚を膨化させたと言われていました。しかし、12子孫を産みました。ハリソン、及び、デリック ( 1969年 ) は、心房停止の討論において可能な心臓のアミロイドーシスによってラテンアメリカの同胞を描写しました。親と、姉妹の両方は、突然死にました。Allensworth等。( 1969 ) 徐脈、心臓の拡大、及び、うっ血性心不全による3同胞 ( 老齢38 ) 、34、及び、33について述べました。その心電図は、正常なQRS立体配置、及び、期間によって放心したP波を示しました。心臓のカテーテル、及び、ペースメーカを持つ房の刺激は、心房脱分を引き起こしませんでした。
Husby等。( 1986 ) ポジションでロイシンのためのメチオニンの代用であると考えられて、心臓のアミロイドーシスのベースとしてのtransthyretinにおける111がFrederiksen等によってデンマーク人において述べました。( 1962 ) 。Nordvag等。( 1992 ) この突然変異の分子の検出のために診断テストを示しました。患者からのPCRに増幅されたgenomicなDNAのDdeI消化は、ゲル電気泳動によって3つのバンドを明らかにしました、一方、コントロールの増幅されたDNAは、2本のバンドを示しました。Nordvag等。( 1993 ) 適用されて、65のホルマリンを‐用意したパラフィンに埋め込まれた組織からのDNAの回顧的な研究のこのテストがデンマークの家族の29のメンバーからの剖検、または、生検で通用しました。leu111-to-met突然変異は、10で発見されました、一方、13は、影響を受けませんでした。結果は、既知の臨床のデータ、そして、一致する血清TTR検査と一致していました。

Ranlov等。( 1992 ) 追跡調査をオリジナルのデンマークの家系に行いました。それらは、1959年に獲得された利用可能な蓄えられた凍結した血清サンプル、及び、家系の40の生きているメンバーの36からの1960年を持っていました。それらは、leu111-to-met突然変異のために陰性の成績を修めた家系の18人のメンバーのうちのいずれも心筋症にかかっていないということが分かりました。leu111-to-met保因者 ( 年齢22の偶発症候の結果死んだ ) は、アミロイド沈澱物に関する検死証拠を示しませんでした。アミロイドーシスを開発した全ての7人の人は、突然変異を持っていました。付随の社説において、ベンソン ( 1992年 ) は、アミロイド心筋症 ( ネフローゼ症候群、胃腸の運動性障害、ニューロパチー、及び、紫斑病のように体系的特徴があるとき、考察されるべきである ) の特徴を指摘しました。恐らくはアミロイド沈澱物による小さな管硬縮のために、有意の冠状動脈の管疾患がないとき、心臓のアミロイドーシスは、狭心症に帰着し得ます。典型的な心電図ショー変化は、通常通訳しました、前壁中隔心筋梗塞として、年齢は、決定しませんでした、The `疑似‐梗塞'パターンは、おそらく濃密なアミロイド浸潤に起因します。左の心房拡大は、プロセスの制限的な性質に起因します。その超音波心臓検査図は、`良い収縮期機能'を示すと解釈されるかもしれません;pathophysiologicな問題は、移さないがいっぱいになることにあります、室のうちで。Nordvag ( 1995年 ) は、手根管症候群が家族性アミロイド心臓病のデンマークの家系における現れている症状であることを示しました。心臓は、メジャーな冒された器官でしたのだが。leu111-to-met突然変異を持つ患者は、自由なチロキシン血清レベルを著しく押し下げました。

.0008 TRANSTHYRETIN多形[ TTR、TYR116VAL ]
Strahler等。( 1987 ) フランスの‐カナダ人降下の家族におけるTTRにおけるポジション116のチロシンのためにバリンの代用を示しました。その変化は、明白な病理学的結果を得ませんでした。この変化が2ヌクレオチド代用を必要とするので、それらの著者は、それが珍しい変異株、または、人間のTTRのこれまで見つけられない多形対立遺伝子における突然変異によって起こることを提案しました。残基116のどちらのフェニルアラニンでも、または、グルタミン酸、可能な`中間の'対立遺伝子です。Strahler等。TTRのいくらかの電気泳動的変異体が示されたが、これがアミロイドーシスに付随するそれら以外の変異株における内在する分子の代用の最初の定義であったことを ( 1987 ) 表明しました。
.0009アミロイドーシス、老化する[ TTR、VAL122ILE ]
同じく老化する心臓のアミロイドーシスと言われる老化する体系的なアミロイドーシスは、肺、肝臓、及び、心臓と同様に、腎臓を包含します。この異常におけるアミロイド蛋白の一次構造は、人間のプレアルブミン ( Cornwell等、1981年 ) のそれと類似しています。人間のプレアルブミンへの抗血清のCrossreactionは、老化する体系的アミロイドと多発性骨髄腫、または、主要な体系的アミロイドーシスと関連していたアミロイドのと同様に、他の形の老化するアミロイドの区別を示すためにテストをします。68歳の黒人の男性における老化する体系的なアミロイドーシスのケースにおいて、ヤコブソン等。( 1988年、1990年 ) 、ポジション122のバリンのためにイソロイシンの明らかに同型接合の代用を見つけました。家族メンバーは、研究に利用可能ではありませんでした。MaeIII制限部位を破壊して、この変化は、genomicなG-to-A推移を予測しました。同型接合性は、患者のDNAが完全にMaeIII卵割に耐性があったことの論証によって確立されました。その変異株は、24のコントロールか老化する体系的アミロイドーシスを持つ6人の他の患者のいずれかのうちの少しもないことで発見されました。( アミロイドーシスをもたらすtransthyretin突然変異のための同型接合性に関する唯一の他のレポートは、ホルムグレン等によるレポートです。( 1988 ) val30-to-met突然変異に関係しますこと、 ) 、Gorevic等。( 1989 ) 発見されて、それがtransthyretinであった体系的な老人性アミロイドーシスの物静かなサブユニット蛋白質の3つのケースからアミロイド小繊維を分離しました。1 ( おそらく、それと同じケースは、ヤコブソン等によって研究しました、1988年、1990年 ) の完全な配列分析は、ポジション122のバリンのためのイソロイシンの1つのアミノ酸置換によって新しい変異株の存在がTTR分子であることを示しました。このように、体系的老人性アミロイドーシス、いくらかの場合に、少なくとも、晩年表された遺伝学上決定された疾患です。スナイダー等。( 1989 ) 老化する心臓のアミロイドーシスの遺伝性の性質に証拠を提供しました。それらは、2人の兄弟を確認しました、ポジション122のisoleucine-for-valine代用のために同型接合の双方共。その代用は、MaeIII制限エンドヌクレアーゼ認識部位の損失に帰着するであろうコドン122 ( すなわち、ATCへのGTC ) の一塁と一致するヌクレオチドでguanine-to-adenine代用を予測します。同じ変化は、異型接合状態における兄弟の1の息子のDNAにおいて発見され、そして、血漿プレアルブミンの分析によって裏付けられました。
Westermark等。( 1990 ) transthyretin分子が老化する体系的なアミロイドーシス ( ある程度80歳以上人口の25%に影響を及ぼす ) の遺言検認の普通方式の場合に正常であるということが分かりました。この理由のために、それらは、TTRの一次構造以外の因子が病原において重要でなければならないと結論を下しました。それらは、老化する体系的アミロイドーシスと類似しており、そして、val122‐トワール突然変異と関連している心筋症が一般の異常から分離したアミロイドーシスの別の珍しいフォームを表すことを提案しました。MaeIII、ヤコブソン等とのコドン122、及び、消化の周辺でPCRを使うこと。( 1991 ) アミロイドーシスなしの、そして、明白な心臓病なしの177人の黒人の人においてval122‐トワール突然変異の頻度を調査しました。MaeIII制限部位は、val122‐トワール突然変異によって除去されます。それらは、354の染色体の間でMaeIII‐陰性の遺伝子の4つの例を発見しました。1.1% ( 95%信頼間隔0.32-2.7% ) の頻度を示して。このように、その変異株は、黒では比較的一般的です。genotypingするHLAは、val122‐トワール異型接合体が密接に関係づけられた遺伝的背景であることを提案しませんでした。この変異株の検査を行うDNAは、説明されない心筋症の黒人の患者の臨床の評価において有益であるかもしれません。免疫グロブリンL鎖、ALアミロイド ( オルソン等、1987年 ) の沈着のためにTTR‐関連の心臓のアミロイドーシスをそれと区別することは、有益です。心臓を包含するALアミロイドーシスをするよりTTR疾患が更に良い予知をする。化学療法 ( ALアミロイド ( カイル等、1985年 ) において有益であると考えられている ) は、TTR‐アミロイドーシスにおける値なしであるかもしれません。val122‐トワール突然変異のための特効性の試験に関して、ヤコブソン ( 1992年 ) は、177人の健全な黒人の個人の4で、そして、心臓のアミロイドーシスを持つ人における同型接合の変異株としてその突然変異が異型接合状態に存在することを確認しました。彼は、この突然変異のための遺伝的テストが説明されない心筋症の患者の評価において有益であろうことを提案しました。ニコルス等。( 1991 ) 心臓のTTR‐アミロイドーシスに対して忍耐強い葯黒、及び、Saraiva等において同型接合の国家でval122‐トワール突然変異を発見しました。( 1990 ) 同じ異常に対して忍耐強い黒において異型接合国家でそれを発見しました。

60歳の後で、分離した心臓のアミロイドーシスは、米国における白いものより黒の間に4倍更に一般的です;黒の3.9%は、amyloidogenicなval122ile ( ile122 ) 対立遺伝子のために異型接合です。ヤコブソン等。( 1997 ) 少なくとも部分的にtransthyretin ile122の高い流行がそうである証拠を提示しました、増加した頻度に対し黒の間の老化する心臓のアミロイドーシスに関して責任がある。それらは、分離した心臓のアミロイドーシスを持つ60歳以上の32の黒、及び、20の白いものから心臓の組織を研究しました。Transthyretinアミロイドーシスは、黒人の患者からの32の心臓の組織サンプルの31で、そして、白人の患者からの20のサンプルの19で確認されました。黒人の患者からの26の分析可能なDNAサンプル ( 23% ) の6、及び、白人の患者からの19のサンプルのうちのいずれにおいても、ile122変異株のための異型接合性は、発見されました。同じ制度のアミロイドーシスなしの黒の第2の年齢にマッチされた同齢集団において、剖検 ( 3.2% ) で獲得された125 DNAサンプルの4は、ile122対立遺伝子のために異型接合でした。再調査に関して、これらの4人の患者からの心臓の組織は、最初の検死で検出されなかった少量のアミロイドを含みました。ile122変異株を持つ全ての主題は、心室のアミロイドを持っていました。ヤコブソン等。( 1997 ) 説明されない心臓病の年配の黒人の患者の評価がtransthyretinアミロイドーシスの考察事項を含むべきであると結論を下しました、特にそれは、ile122対立遺伝子に関係しました。ベンソン ( 1997年 ) は表明した。心臓のアミロイドーシスを検出する最も良い方法は、心エコー検査を持っていると。患者が心臓麻痺の徴候によって現れ、心室内中隔、及び、左心室の後壁が厚くされ、そして、左心房がしばしば拡大される時までに、左心室の拘束型心筋症の存在の適応。心内膜心筋生検は、心臓のアミロイドーシスを診断する同じく価値のある方法であり、そして、制限的な血流力学のパターンのために心臓カテーテルを受ける予定である患者に推薦されます。DNAテストは、疾患の、そして、カウンセリング患者、及び、それらの家族における遺伝性の性質を確認するのに有益です。アミロイドーシスによる心臓麻痺の処置において、陰性の変力性の薬剤 ( 大部分の拡不整脈薬物治療を含むこと ) 、及び、過度の‐利尿の回避、及び、正常な洞調律の維持は、更に良い結果に貢献します。

.0010アミロイド多発神経障害[ TTR、HIS90ASN ]
イタリア語‐シチリア人の家族において、起源は、Skare等によって述べました。( 1989 ) 、発端者、39歳の女性は、左の眼において硝子体茎切除術を必要とした年齢34、及び、硝子体の不透明で知覚ニューロパチーを開発しました。彼女の母、母方のおじ、及び、母方の叔母は、末梢神経障害、硝子体の不透明、及び、心筋症によって明らかにされたアミロイドーシスで死にました。硝子体のアミロイドは、transthyretinのimmunohistologicな特性を持っていました。met30、ile33、his58、ala60、tyr77、及び、ser84代用は、除外されました。エクソン3における新しい7.0‐kb SphI制限部位は、発見されました。制限部位を作るであろう突然変異は、glu89、his90、または、ala91の代用に帰着するでしょう。Skare等。( 1991 ) のより新しい、示されます、この患者におけるtransthyretin変異株が持った、エクソン3の中のSphI卵割部位を失われます、そして、正常なtransthyretinに存在しませんないBsmI卵割部位を獲得しました。これは、ヒスチジン‐90がアスパラギンと交換され、そして、アミノ酸分析が結論をサポートしたという結論につながりました。Saraiva等。( 1991 ) ポルトガルの、そしてドイツの人口における表面上非病原性の変異株と同じ変異株、his90-to-asnを構築します。研究において、それは、いくらかの家族、Alves等において突然変異のamyloidogenicな効果の理由を発見しようと試みました。( 1992 ) 非病原性、そして、病原性の変異株の間の等電位の集束に関して運動性のパターンにおける差異を示しました。しかしながら、DNA配列は、2を区別する追加の突然変異を明らかにしませんでした。Alves等。`それをamyloidogenicな分子に変えて、`今までのところでは未知の翻訳後修飾がFAPに‐随伴したアスパラギン90変異株において発生したかもしれない'ことを ( 1992 ) 提案しました
.0011アミロイド多発神経障害[ TTR、TYR114CYS ]
Ueno等。( 1990 ) 日本の大阪エリアからの家族性アミロイド多発神経障害で家系を研究しました。分子の研究を行った患者が兄弟であることをそれらが表明したが、それらは、実際いとこでした。減少したリビドーの徴候、頚骨前部の浮腫に穴をあける大便の失禁、及び、脚における無感覚は、ほぼ年齢30から始まりました。硝子体の不透明は、示されました。急死は、双方の患者における30年代後半に発生しました。家族は、家族が日本の長崎エリアでどちらの時間であったかで1835まで追跡されたバック4世代でした。エクソン4において、GへのAの単独ベース変化は、ポジション6752で発見されました。それは、127‐残基TTR分子のポジション114のチロシン ( TAC ) のためのシステイン ( TGC ) の代用に帰着した。双方の主題は、異型接合でした。Ueno等。( 1992 ) 供給されて、情報を促進します;1992年までに、6世代の36の既知のメンバーの12は、影響を受けました。自律神経障害、特に体位性低血圧症は、最も衰弱させるような症状でした。開始から死までの期間は、10年以下でした。重いアミロイド沈澱物によって引き起こされた心臓麻痺は、急死の共同戦線でした。
Haagsma等。( 1997 ) tyr114cys transthyretin突然変異によってオランダの家系を示しました ( それらによるcys114と呼ばれる ) 。その変異株は、日本でのみ以前に確認されました。

.0012アミロイド多発神経障害[ TTR、GLU42GLY ]
アミロイド多発神経障害の日本の家系において、Ueno等。( 1990 ) 単独ベースであると考えられて、Aからポジション42のグリシンによってグルタミン酸塩の置換えに帰着する、エクソン2におけるポジション1135のGまで変わります。Uemichi等。( 1992 ) 供給されて、詳細を促進します。6人の人は、多発神経障害にかかっていました。開始の下劣な年齢は、4人の男性のための38、及び、2人の女性のための54でした。アミロイド心筋症は、3に存在しました。
.0013アミロイド多発神経障害[ TTR、SER50ARG ]
常染色体の優性アミロイド多発神経障害の日本の家系において、Ueno等。( 1990 ) ポジション50のアルギニンによってセリンの置換えに帰着するエクソン3においてポジション3252でT-to-G転換を構築します。その突然変異体は、手当たりしだいに発見されました、配列の組換え体、クローン化する、PCRによって選択的に増幅された4つのエクソンの各々の全体の長さを含みます。ベース変化は、制限部位RFLPsの変化を生み出し、そして、対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチド雑種形成は、ベース変化を裏付けました。Takahashi等。( 1992 ) 別の家族のメンバーで同じ突然変異を述べました。
.0014アミロイド多発神経障害[ TTR、VAL30ALA ]
ジョーンズ等。( 1990年、1992年 ) 、示されます、それ、優性的にドイツの降下の家族における遺伝したアミロイド多発神経障害は、コドン30の二塁におけるチミン代用のためのシトシンが原因でした、バリンのためのアラニンの代用に帰着します。この突然変異は、エクソン2において新奇なCfoI制限エンドヌクレアーゼ場所を造りました。これは、疎水性コアポジションで親水性の代用を表しました。その変化は、Andrade、または、ポルトガルのタイプ ( 176300.0001 ) において発見されたval30-to-met突然変異と同じコドンにあります;同じくval30-to-leu突然変異 ( 176300.0024 ) を見ます。
.0015高サイロキシン血症、家族性DYSPREALBUMINEMICなEUTHYROID [ TTR、ALA109THR ]
3世代 ( モーゼ等、1982年 ) を測る8人の人におけるeuthyroid高サイロキシン血症を持つ家族において、モーゼ等。( 1990 ) エクソン4の変更を発見しました、TTRクローンの50%のうちのいずれがコドン109におけるグアニン ( GCC ) のためにアデニン ( ACC ) の代用を持っていたか、アラニンのためのトレオニンの置換えに帰着します。その突然変異は、純化された血漿TTRから得られたトリプティック・ペプチドのアミノ酸配列によって裏付けられました。1つのヌクレオチド代用は、エクソン4において2 Fnu4HI制限部位の1を廃止しました。Fnu4HIを持つTTR、及び、制限消化のエクソン4のPCR増幅は、TTRへの目印となる放射性同位元素‐されたT4の束縛の増加による5つの冒された家族メンバーがトレオニン‐109の代用のために異型接合であることを裏付けました。
.0016アミロイド多発神経障害[ TTR、ALA36PRO ]
FAPによるギリシアの降下の家族において、ジョーンズ等。( 1991 ) CCT-to-GCTであると考えられて、アラニンのためのプロリンの代用に帰着するコドン36において変わります。ヤコブソン等。( 1992 ) FAPを持つアシュケナジムユダヤ人の家系において同じ突然変異を構築します。
.0017 TRANSTHYRETINの酸のアスパラギン‐90変異株[ TTR、HIS90ASN ]
4,000のドイツの主題の、そして、1,200のポルトガルの主題の4における2において、Saraiva等。( 1991 ) 低いpIと共にtransthyretin変異株を構築します。酸の変異株の高性能液体クロマトグラフィー ( 高速液体クロマトグラフィー ) によって位置するペプチドは、ヒスチジンコドンにおけるシトシンのためのアデニンの単独ベース変化によって説明されるポジション90でヒスチジン代用のためのアスパラギンを持つ異常なトリプティック・ペプチドを示しました。これは、SphI、及び、BsmIによる消化後のPCRに増幅された材料のRFLP分析によってDNAレベルで裏付けられました。asn90変異株の全ての保因者において、形質FAPに特有のとの関連なし、発見されました。FAP家系からの1人の個人は、同時にmet30代用、及び、酸の変異株の保因者でした。手当たりしだいに選択されたポルトガルのサンプルからの1人の個人は、酸のモノマーのみ持っていました、すなわち、同型接合のでした。
.0018プレアルブミンシカゴ[ TTR、THR119MET ]
高サイロキシン血症、EUTHYROID DYSTRANSTHYRETINEMIC
スウェーデンの先祖の北米の家系において、ハリソン等。( 1991 ) プレアルブミンの明らかに親切な電気泳動的変異体を確認しました。それらは、成熟した分子のポジション119のメチオニンによってトレオニンの置換えに帰着したエクソン4においてC-to-T突然変異を確認しました。その変異株は、付随的に古典的なAAT不足を持つ少女において、そして、電気泳動の方法によってphenotypingするAATの間の彼女の父において発見されました。3世代の5つの異型接合体は、研究されました。家族にアミロイドーシスに関する証拠がありませんでした。蛋白質レベルを結び付ける血清プレアルブミン、及び、レチノールの平均値は、正常な親類においてより保因者において更に高かった。しかし、差異は、統計上有意ではありませんでした。ポジション119の代用は、点突然変異ホットスポットであるかもしれないCpG 2‐ヌクレオチドにおいて発生しました ( メチオニン‐30そしてイソロイシン‐122のTTR突然変異のために仮定されたように ) 。Ii等。( 1992 ) 、この変異株を同じく発見しました。thr119が5つのほ乳類の種において不変であるので、それは、おそらく正常な蛋白質機能にとって重要です。変異株の頻度を決定するために、Ii等。( 1992 ) PASA ( 特効性の対立遺伝子のPCR増幅 ) による北の‐、そして、西の‐ヨーロッパ人降下のスクリーニングされた人は、分析します。全体で、1/333の頻度を示すために、それらは、1,666の遺伝子においてmet119対立遺伝子の5つの場合を発見しました。カルテ、最初の臨床のインタビュー、及び、これらの患者の家族歴は、早期の‐開始静脈不全、及び、おそらく穏やかな腎臓の機能障害の高周波を提案しました。ハプロタイプ分析は、その変異株が共通の祖先に由来することを示唆しました。Ii等。( 1992 ) 伝統的に臨床的な研究が臨床の徴候、及び、症状の分子のベースを決定しようと試みたが、ますますそのプロセスが逆転されるであろうという事実に関して論評されて、構造タンパク質として、変異株は、発見されます。彫刻細工等。( 1992 ) euthyroid高サイロキシン血症を持つ4人の無関係の人において同じ突然変異、ポジション119のACG-to-ATGを確認しました。その突然変異は、新しいNcoI制限エンドヌクレアーゼ卵割場所 ( PCRに基づく急速で、シンプルな分析によってその検出を許可した ) を造りました。彫刻細工等。( 1992 ) thr119-to-met突然変異がチロキシンの束縛の増加と関連していたが、それであると判断されて、変異株を持つ多くの人が正常血清チロキシン集中を持っていたので、それらの注意を変異株に向けた患者における高サイロキシン血症が他の説明を持っていました。Alves等。( 1993 ) 発見されて、スクリーニングの間のこの突然変異を持つ別の家族がポルトガルのFAP人口におけるTTR突然変異のためにプログラムを組みます。臭化シアンペプチド位置している、そして、DNA RFLP分析は、その発端者が2 TTR変異株のための複合した異型接合体であることを示しました:各々、his90-to-asn ( 176300.0010 ) 、及び、thr119-to-metは、父母から継承しました。複合した異型接合体も彼の両親もには、FAPの徴候がありませんでした。Alves等。( 1993 ) 確認されて、T4のそのTTR-bindingがmet119突然変異に関連して増加しました。
.0019アミロイド多発神経障害[ TTR、LEU58ARG ]
一本鎖適合多形 ( SSCP ) によって、Saeki等。( 1991 ) エクソンにおいてT-to-Gベース変化を検出しました、ロイシン‐58のためのアルギニンの代用に帰着する3。その突然変異は、手における弱さ、及び、感覚異常症の3年間の病歴を持つ39歳の日本の人、全ての外肢、起立性低血圧症、及び、陰萎の末梢の部分における筋萎縮において発見されました。それは、彼の62歳の母 ( 15年の手に弱さ、及び、感覚異常症を持ち、そして、安堵なしで手根管の外科の減圧を持った ) において同じく発見されました。彼女は、53年の年齢以来硝子体の不透明を持っていました。
.0020アミロイド多発神経障害[ TTR、GLY47ARG、G-C ]
家族性アミロイド多発神経障害に対して忍耐強い日本人において、Murakami等。( 1992 ) TTR遺伝子におけるde novo突然変異、ポジション47のアルギニンによってグリシンの置換えに帰着するG-to-C代用を示しました。その患者は、29年の年齢の減量、及び、下痢、及び、脚における時間の知覚損失、及び、発汗減少が同じく存在した32の年齢の起立性低血圧症の開始を持っていました。硝子体の不透明がありませんでした。彼は、38の年齢の衰弱で死にました。彼の両親も2人の兄弟もには、FAPの徴候がなく、そして、親のいずれも、突然変異を示しませんでした。
Ferlini等。( 2000 ) イタリアの家族で同じ突然変異を述べました。その発端者は、筋電図によって裏付けられた典型的な混合多発神経障害で16年の年齢で現れました。筋生検は、コンゴの赤い染色によってアミロイド沈澱物を示しました。彼女は、肝臓移植体の間の33年の年齢の心臓麻痺で死にました。姉妹は、同様に影響を受けました。父は、多発神経障害、及び、自律神経の機能障害によって39年の年齢で現れ、41年の年齢までに寝たきり、そして、心不全から年齢42で死にました。

G-to-C代用のではなく、むしろG-to-A代用に当然払われるべきTTR遺伝子のgly47-to-arg突然変異のために176300.0043を見ます。gly47-to-ala突然変異のための176300.0035は、同じコドンを包含しているのを見ます。

.0021アミロイド心筋症[ TTR、ALA45THR ]
アイルランドの、そしてイタリアの降下の58歳の男性において、第1が肥大した心臓によって現れた人は、50、Saraiva等を老化させます。( 1992 ) アラニンのためのトレオニンの代用に帰着するために、予測されるコドン45においてG-to-A推移を示しました。その患者は、53年の年齢で持続性の下痢、及び、泌尿生殖器の障害を示し始めました。心臓麻痺は、年齢54年に開始を持っていました。眼の症状、または、末梢神経障害がなかったが、皮膚、直腸の脂肪、及び、膀胱全ての生検は、アミロイドの出席を示しました。彼の母は、アミロイドーシスで死んだと伝えられ、そして、1人の姉妹、年数を経た54年は、ペダル浮腫がありました。同じく母方の叔母は、アミロイド心臓病で死にました ( 剖検で確認されて ) 。
.0022アミロイドーシス、家族性[ TTR、LEU55PRO ]
オランダ語のウェストバージニア家系、及び、Shulman、及び、Bartter ( 1956年 ) 、Kaufman ( 1958年 ) 、ウォン、及び、McFarlin ( 1967年 ) 、及び、Dalakas、及び、エンゲル ( 1981年 ) によって報告されたドイツの降下において、ヤコブソン等。leu-to-pro代用と一致して、 ( 1992 ) コドン55のポジション2でT-to-C推移を構築します。その異常は、一本鎖適合多形分析によって初めに検出されました。ヤコブソン等。( 1992 ) 4が剖検を持っていた7場合に臨床の発現を表にしました。19の死に関して、開始は、年齢14と同じくらい早かった;最も年上の生存者は、死で38でした。McCutchen等。( 1993 ) leu55-to-pro TTRのamyloidogenicityを野生の‐タイプのtransthyretinと比較しました。オーバラップ‐拡張PCR方法は、leu55-to-pro突然変異をTTR DNA塩基配列に導入するために使われました。その変異株は、分泌を大腸菌の細胞周辺腔に保証するために、リーダー配列によって表されました。それらは、突然変異体TTR四量体がwildtypeより著しくあまり安定していないということが分かりました。特徴的なアミロイド根毛は、leu55-to-pro TTR in vitroから産出されました。証拠のいくらかのラインは、リソソームが活発にアミロイド小繊維形成のソースであるかもしれないことを示唆しました。McCutchen等。アミロイドの形成は、 ( 1993 ) リソソームの正常なオペレーティングペーハーでleu55-to-pro TTRから小繊維のに気付きました。それらは、それらの観測がこのTTR突然変異体の異常な病原性を説明することを提案しました。
同じ突然変異は、Yamamoto等によって発見されました。( 1994 ) 、西バージニア州の家族におけるそれらと非常に類似した臨床の発現を持つ台湾のFAP家族において。

.0023アミロイド心筋症[ TTR、SER50ILE ]
家族性の心臓のアミロイドーシスに対して忍耐強い日本人において、Nishi等。( 1992 ) G-to-T転換に起因するTTR遺伝子においてser50‐トワール突然変異を示しました。その患者には、心臓のアミロイドーシスによって死んだ8から2同胞がいました。心電図は、第一級の房室ブロック、及び、完全な左脚ブロックを示しました。断層心エコー法は、守られた収縮期機能によって相称的左心室肥大を示しました。厚くされた心臓の壁は、顆粒状のきらめくテクスチャーを示しました。アミロイド沈澱物は、直腸、及び、皮膚からの生検標本において発見されました。3人の患者のうちのだれも、明白な多発神経障害を示しませんでした。アミロイド多発神経障害に対して忍耐強い日本人において、Saeki等。エクソン3において突然変異を示すためのPCR生成物の ( 1992 ) の中古のSSCP分析。直接的配列は、セリン‐50のためのイソロイシンの代用に帰着するG-to-T転換を示しました。別の突然変異のための176300.0013は、日本の患者においてセリン‐50に影響を及ぼしているのを見ます。
.0024アミロイド多発神経障害[ TTR、VAL30LEU ]
家族性アミロイド多発神経障害に対して忍耐強い日本人において、Murakami等。val30-to-leu ( V30L ) 突然変異を示すためのTTRのPCRに増幅されたエクソンの ( 1992 ) の中古の一本鎖適合多形分析、及び、配列分析。その突然変異は、Cfr13I場所を造りました。その変化は、Andrade、または、ポルトガルのタイプ ( 176300.0001 ) において発見されたval30-to-met突然変異と同じコドンにあります;同じくval30-to-ala突然変異 ( 176300.0014 ) を見ます。
V30L突然変異の病原性の重要性は、Utsugisawa等によって確認されました。( 1998 ) 、デモをした、タイプを持つ日本の家族の3つのメンバーにおける同じ突然変異、私、FAP。その発端者は、知覚鈍さ、筋の弱さ、及び、脚、及び、アームの萎縮を徐々に開発した46歳の女性でした。それらの瞳孔は、広げられ、そして、光、及び、順応に反応しませんでした。しかし、0.1%ピロカルピンと、0.125%エピネフリンの両方に敏感すぎました。腱反射は、なかった、もしくは、肢において減少しました。彼女は、関節感覚を救う以外の肢の末梢の部分において重い感覚知覚減退を示しました。起立性低血圧症は、立位を仮定する際の脈拍数の変化なしで示されました。同様の症状を経験して、彼女の父は、年齢53年に死にました。

.0025アミロイドーシス、家族性[ TTR、THR49ALA ]
アミロイドニューロパチシー、及び、心筋症のシチリア島の家系において、Almeida等。( 1992 ) トレオニン‐49のためのアラニンの代用に帰着する突然変異を確認しました。その疾患は、後で数年多発神経障害、及び、心筋症 ( サルビ等、1991年 ) を従えていた硝子体の不透明の出現による第5十年にスタートしました。ベンソン等。( 1993 ) アミロイド多発神経障害がJulien等によって示す状態でフランスの家族においてthr49-to-ala突然変異を構築します。( 1983 ) 。開始は、最初の発現として手根管症候群の第3十年に発生しました。直接的なgenomicなDNA配列によって、A-to-G推移は、TTRコドン49の一塁と一致するポジションにおいて発見されました。DNA以来、突然変異は、制限エンドヌクレアーゼ認識部位、ベンソン等の創造、及び、廃止に帰着しませんでした。( 1993 ) 新しいDNA分析技術 ( 特定部位の突然変異誘発が紹介された突然変異が自然突然変異への近接にあるとき、RFLPを造るために使われる ) を適用しました。イタリア人以来、家系は、最初の特徴として硝子体の沈澱物によって後の開始を持っており、そして、手根管症候群、ベンソン等の言及がありませんでした。( 1993 ) 上げられます、その家族における突然変異の同定における可能な間違いの問題。
.0026アミロイドーシス、家族性[ TTR、GLU89GLN ]
シチリア島の家族において、Almeida等。glu89-to-gln代用は、 ( 1992 ) ニューロパチー、及び、心筋症としてアミロイドーシスの現れますことのベースであると確認しました。これ、及び、別のシチリア島の家族 ( 176300.0025を見る ) において、TTR変異株は、等電点電気泳動 ( IEF ) によって検出されました;1つは、中立のTTR変異株であり、そして、他方 ( glu89-to-gln ) は、基礎的でした。glu89-to-gln突然変異を持つ家族における3人の患者は、最初の発現としての手根管症候群で現れました。多くの年後に、それは、手に負えない心臓麻痺、及び、死 ( サルビ等、1990年 ) のための1人の患者において責任がある多発神経障害、及び、心筋症を従えていました。
.0027アミロイド多発神経障害[ TTR、LYS70ASN ]
Izumoto等。( 1992 ) ニュージャージーにあるドイツの先祖の系統において家族性アミロイド多発神経障害を報告しました。8は、手根管症候群の第3の〜第7の十年に提示された人、及び、硝子体の混濁化を表示された家族の1人のメンバーに影響を及ぼしました。冒された主題は、TTRモノマーにlys70-to-asn突然変異のために異型接合であることを発見されました。
.0028アミロイド多発神経障害[ TTR、CYS10ARG ]
ライフの第6のそして第7十年の末梢神経障害として現れる体系的なアミロイドーシスを持つ家系において、Uemichi等。( 1992 ) TTR蛋白質分子のポジション10のシステインのためのアルギニンの代用に通じるTTR遺伝子のヌクレオチド1038でT-to-C推移を示しました。このように容易な診断を許して、その突然変異は、新しい制限認識部位を造りました。その突然変異は、7人の人において確認されました:3の女性の突然変異遺伝子保因者 ( 87、85、及び、76歳の人であった ) のうちのいずれもには、疾患の徴候がありませんでした、一方、DNAがテストに利用可能ではなかった1人の患者を含む、5の男性の保因者の4は、50代の疾患、または、60年代を発展させました。それは、女性より他のタイプの男性が主として影響を受けるFAPで、もしくは、初期の年齢で観察されました。冒された主題は、知覚、そして、運動ニューロパチー、腸異常、性的陰萎、心筋症、及び、腎臓機能障害なし以外の硝子体の不透明を示しました。
.0029アミロイド多発神経障害[ TTR、VAL71ALA ]
フランスの女性 ( 全ての4外肢、下痢、及び、起立性低血圧症におけるニューロパチーによって40の年齢で現れた ) において、ベンソン等。( 1993 ) GTG ( バリン ) からGCG ( アラニン ) までコドン71を変えるT-to-C推移を構築します。その患者は、異型接合でした。父は、硝子体の不透明を含んだ同様の臨床像によって死にました。5人の子供のうちの2人は、突然変異のために陽性でした。Almeida等。( 1993 ) スペインの家系において同じ突然変異を構築します。
.0030アミロイド心筋症[ TTR、ILE68LEU ]
Hesse等。( 1993 ) ドイツの家族 ( インデックス患者が狭心症の苦痛、及び、不整脈によって63年の年齢で現れた ) においてile68-to-leu突然変異を示しました。心電図は、疑似‐梗塞パターンを示しました。アミロイドは、心内膜心筋生検標本における免疫組織化学によって確認されました。それらの調査が完了される前に、その患者は、偶発症候で死にました。しかし、無症候性22歳の息子は、突然変異体TTR蛋白質のために異型接合であることを発見されました。
.0031アミロイド多発神経障害[ TTR、GLU61LYS ]
日本の家族において、Shiomi等。( 1993 ) glu61-to-lys突然変異がアミロイド多発神経障害の原因となったということが分かりました。これは、FAPのアミロイド先駆物質蛋白質において発見されるために、塩基性アミノ酸による酸性アミノ酸の置換えによって最初の変異株TTRであると言われていました。その発端者は、62年の年齢で始まる水様下痢の64歳の人、及び、それ以降始まる全ての肢の末梢の部分の進行性、知覚、そして、運動変化でした。66歳の兄弟は、突然変異の無症候性の保因者でした。
.0032アミロイド多発神経障害[ TTR、ALA97GLY ]
Yasuda等。( 1994 ) アミロイドに日本の家族の1つのメンバーにおける多発神経障害をもたらす新しい突然変異を構築します。同じ突然変異は、2無症候性の保因者において発見されました。臨床の特徴は、よく保存された自律神経の機能、遅い開始、及び、遅い陰険な進歩を持つ体性、知覚、そして、運動ニューロパチーでした。心筋層、及び、ふくらはぎの神経にtransthyretinと共に大規模なアミロイド沈澱物がありました。分子の遺伝学研究は、アラニン‐97のためにグリシンの代用を明らかにしました。最初の発現は、56年の年齢の発端者の爪先におけるうずいている感覚でした。39歳の娘、及び、17歳の孫息子は、それらの保因者でした。永久のペースメーカーが完全な心臓ブロックの処置のために移植されたとき、骨髄性の沈澱物の存在は、発見されました。実に、彼が67歳であったとき、最初にその時アミロイドーシスの診断が行われました。
.0033の手根管症候群、家族性[ TTR、TYR114HIS ]
Murakami等。( 1994 ) 68歳の日本の女性のケース、及び、手根管症候群の67歳の兄弟を提示しました。外科の手根管リリースの時に、コンゴ‐赤汚された生検材料は、実演をもたらされました、アミロイドの存在。他の神経学異常、起立性低血圧症なし、胃腸の問題なし、及び、括約筋障害、及び、硝子体の不透明なしがありませんでした。父 ( 手根管症候群の徴候を持った ) は、肺炎の76の年齢で死にました。TTR遺伝子のPCRに増幅されたエクソンの一本鎖適合多形分析、及び、配列分析は、TAC ( tyr ) からCAC ( 彼のもの ) までコドン114を変えるT-to-C推移を明らかにしました。同じコドンは、それらの発現がアミロイド多発神経障害に更に特有であるtyr-to-cys突然変異 ( 176300.0011 ) に関連しています。
.0034アミロイド多発神経障害[ TTR、ILE107VAL ]
ドイツの降下の2人の米国の患者において、Uemichi等。( 1994 ) 成熟したTTRのアミノ酸107と一致するコドンにおけるGTT ( バリン ) 過渡期までATT ( イソロイシン ) のために異型接合性を確認しました。その突然変異は、診断に使われるであろう新しいMaeIII制限場所を造りました。臨床的であるが、そして、家族情報、制限されました、Uemichi等。双方の患者には56の年齢で手根管症候群の診断があり、そして、脚において多発神経障害に続いてなったことを ( 1994 ) 示しました。患者の1の父は、同様の、病気、そして、屍検示されたアミロイドーシスの60の年齢で死にました。
.0035アミロイド多発神経障害[ TTR、GLY47ALA ]
アブルッツィから発する家族において、イタリア、Ferlini等。( 1994 ) コドン47の第2のヌクレオチドの代用によって引き起こされた3世代のメンバーで多発神経障害、及び、心筋症を述べました ( アラニンにグリシンからの変化を引き起こした ) 。コドン47の最初のヌクレオチドにおける代用は、gly47-to-arg突然変異 ( 176300.0020 ) の原因として発見されました。
Ferlini等。( 2000 ) コドン47の最後から2番目のヌクレオチドにおけるG-to-C転換によって引き起こされたglycine-to-alanine代用と共に別のイタリアの家族を描写しました。その発端者は、Tuscanyから発する61歳の女性でした。彼女は、弱さ、演習呼吸困難、周囲の浮腫、及び、進行性減量の4年間の病歴によって現れました。左の手根管手術は、56年の年齢で行われました。腹の豊富な生検は、アミロイド沈澱物を示しました。心エコー検査は、concentrically厚くされた左心室、及び、減少した駆出率によって拘束型心筋症を示しました。

.0036 TRANSTHYRETIN SER-6多形[ TTR、GLY6SER ]
ヤコブソン等。( 1995 ) TTR ser-6 ( gly6-to-ser ) 対立遺伝子が白色人種、アフリカ系アメリカ人における0.01 ( 242における3 ) の頻度、及び、140 Africansにおける0の頻度、及び、208人のアジア人に0.06 ( 558における33 ) の頻度を持っていたということが分かりました。それらは、この対立遺伝子が1人のコーカサス地方の創設者との白色人種における、そして、アフリカ系アメリカ人の人口における`コーカサス地方の'遺伝子の概算の25%混合におけるnonamyloidogenicな人口多形であることを示すとしてデータを翻訳しました。代りに、その変異株がCG 2‐ヌクレオチドホットスポットのG-to-A推移から生じたので、それは、多発性の場合に起こったかもしれません。
.0037アミロイド多発神経障害[ TTR、PHE64LEU ]
Ii等。( 1991 ) イタリアの起源の米国の患者でphe64-to-leu突然変異を述べました。Ferlini等。( 1996 ) 赤ん坊と同じアミロイド多発神経障害に冒されているいくらかのメンバーと共にCentralイタリアでPescaraで発する家族における、そして、引き取られた人における1つの場合の突然変異を示しました。家族の2世代の6人の冒されたメンバーは、ライフの第7十年の疾患の開始を持つ多発神経障害、かつ、または、心筋症に冒されていました。散発性のケースにおいて、開始は、49年であり、そして、その患者が53年の年齢までにtetraplegicであったように、その異常は、急速に前進しました。家族性のケースが異型接合であったのに対して、散発性のケースは、同型接合のであるように思われました。仮定された同型接合体の息子は、36年の年齢で正常な神経学検査によって無症候性でした。しかし、分子の分析によって異型接合でした。
.0038高サイロキシン血症、家族性DYSPREALBUMINEMICなEUTHYROID [ TTR、ALA109VAL ]
TTR遺伝子のミスセンス変異は、家族性amyloidoticな多発神経障害、及び、めったにeuthyroid高サイロキシン血症を生み出しません。Refetoff等。( 1996 ) 3 TTRのうちで変異株がそこまでT4のための親和性の増加、thr ( 176300.0015 ) へのala109を同一視したことに注目しました、thr119、に、満たされます ( 176300.0018 ) そして、gly6、ser ( 176300.0036 ) に、thrへのわずかala109は、異型接合体において一貫した高サイロキシン血症を生産するために、T4のために高い十分な親和性を持っています。thrにala109を引き起こすGCC-to-ACC突然変異がTTR遺伝子のエクソン4においてBsoFI部位を破壊するので、この酵素の使用は、euthyroid高サイロキシン血症を持つ主題におけるala109-to-thr代用を遮る方法として提案されました。Refetoff等。( 1996 ) dominantly遺伝したeuthyroid高サイロキシン血症 ( 8つの冒されたメンバーの2が仮定された甲状腺中毒症の奪格の甲状腺の処置、及び、1つを持っていた ) によって家族を調査しました、甲状腺ホルモンに対する抵抗を持つと間違った‐診断されました。冒された個人が正常血清の上に持った全ては、T3レベルを逆転し、誠実な親類のそれらより上でT4レベルを50%意味し、そして、正常範囲の中でT3、及び、TSHレベルに及びます。1 TTR対立遺伝子におけるBsoFI部位の損失がala109-to-thr代用の存在を示唆した、と同時に、TTR遺伝子の配列は、ala109-to-val代用を生産するコドン109においてGCC-to-GTC突然変異を明らかにしました。各々、TTR-ala109、-thr109、及び、-val109へのT4-bindingのための協会定数は、1.3、13.6、及び、9.5 x 10 -7 M ( -1 ) でした。このように、TTR-val109変異株は、TTR-thr109のそれにアプローチし、そして、異型接合体において一貫した高サイロキシン血症を生産するのに十分であるT4のために親和性を持っています。突然変異体、及び、正常な対立遺伝子が等しく表されるということ、そして、血清T4の20%がTTRに結び付けられるということを推測して、計算されたものが血清T4を意味します、レベルのTTR-val109異型接合体、観察された55%増加に同意する増加した50%です。
.0039アミロイド心筋症[ TTR、VAL20ILE ]
ドイツの3‐世代家族において、Jenne等。( 1996 ) TTR遺伝子の`新しい' amyloidogenicなval20ile突然変異を確認しました。インデックス患者は、60の年齢の重いアミロイド心筋症になりました。尿素勾配における突然変異体ile20モノマーのConformational安定性、そして、広がっている行動は、野生の‐タイプのTTRのそれとほとんど区別できないことを発見されました。一方、四量体安定性は、著しくile20の側鎖経由の2つの反対している二量体の間のインタラクションの予測される変更と一致して減少しました。TTR分子は、それぞれ127のアミノ酸 ( 血しょうタンパク質複合体において一組の二量体を形成する ) の4の同じnoncovalentlyに連鎖するサブユニットから成ります。Jenneの観測等。( 1996 ) それらをTTRにおけるamyloidogenicなアミノ酸置換が内因性amyloidogenicなポテンシャルを持つ経路を折るTTRの適合‐的な中間物への四分割TTR複合体の変換を促進すると結論を下すよう導きました。
独立して、ヤコブソン等。( 1997 ) 努力‐的な上腹部苦痛の2年間の病歴を持つ50歳の白人、失神なしの時折のもうろうとした状態、及び、手根管症候群と一致している症状の1年間の病歴においてval20ile突然変異を発見しました。その患者は、うっ血性心不全と以前に診断され、そして、利尿剤で処理されました。その患者は、穏やかな体位性低血圧症を示しました。正所性の心臓の移植は、行われました。患者の母は、年齢70、及び、70代後半の心臓のアミロイドーシスと一致している症状、及び、調査結果で双方の手根管リリースを持っていました。彼女の兄弟のうちの3人は、年齢70後の心臓麻痺で死にました。

.0040アミロイド多発神経障害、ポーランドの‐米国人[ TTR、PHE33LEU ]
アミロイド多発神経障害は、phe33‐トワール突然変異 ( 176300.0002 ) と関係がありました。phe33-to-leu突然変異による家族性アミロイドは、Ii等によって1場合に報告されました。( 1991 ) 、そして、Harding等。マイアース等によって ( 1991 ) 、そして、すぐに忍耐強い。( 1998 ) 。双方の場合において、その患者は、ポーランドの‐米国人民族的特徴であり、アミロイドーシスの家族歴を持たず、そして、症状の遅い開始を持ちました。2倍に報告された患者において、開始は、paresthesias、知覚損失、及び、便秘、陰萎と共に知覚運動多発神経障害による下肢、及び、自律神経のニューロパチーによる起立性低血圧症の反射消失によって年齢53にありました。その患者は、上し、及び、下肢の知覚運動多発神経障害、及び、浸潤性の心筋症に前進しました。その患者は、マイアース等によって報告しました。( 1998 ) 、徴候を示す、腹水、そして、示された無症候性の穏やかな末梢神経障害、手根管症候群、及び、65年の年齢の穏やかな心筋症を初めに表示されます。
.0041アミロイドーシス、体系的で、ニューロパシー性の、そして軟髄膜[ TTR、LEU12PRO ]
ブレット等。( 1999 ) TTR遺伝子産物のleu12-to-pro突然変異、変異株TTRによって引き起こされた家族性アミロイド多発神経障害の典型である心臓、及び、末梢神経系の併発と同様に、軟髄膜、及び、肝臓における広いアミロイド沈着によって中年の女性の場合を描写しました。彼女の軟髄膜アミロイドに起因した臨床の特徴は、神経根障害、中央換気減少、再発性のクモ膜下出血、抑制、急発作、及び、減少した意識の期間を含みました。MRIは、彼女の脳脊髄膜、及び、上衣の至る所で著しい増進を示し、そして、TTRアミロイド沈着は、髄膜の生検によって裏付けられました。周辺装置と、中枢神経系統の両方に影響を及ぼす広い内臓のアミロイド、及び、臨床上有意の沈澱物の同時の存在は、TTR突然変異と関連していたアミロイド‐関連の疾患のスペクトルを伸ばしました。ブレット等。( 1999 ) 提案されて、その軟髄膜アミロイドーシスがTTR‐関連の家族性アミロイド多発神経障害の症候群の熟考した部分であるべきです。それらの発端者は、最初に容易な傷つくことに気付き始めたとき、38歳でした。5年後に、彼女は、持続性の頭痛、及び、突然の開始のひどい頭痛を表示された6ヶ月後を得始めました。CT、及び、腰椎穿刺は、クモ膜下の血を確認しました。しかし、血管造影図は、一定の出血するポイントを明らかにしませんでした。2ヶ月後に、彼女は、別のクモ膜下のブリードを持っていました。約4年後に、彼女は、対象的に聴力損失に気付き始めました、ますます、ひどい頭痛、不着実、尿の頻度、不完全な膀胱移しますこと、及び、貧しい尿の流れ。CTスキャンは、水頭症を示しました;右ずれのventriculoperitonealなシャントの挿入は、小さな硬膜下血腫によって複雑でした。シャントの後で、彼女の不着実、及び、尿の症状は、部分的に向上しました。複雑で、悲惨なコースの後で、その患者は、53年の年齢で死にました。家族歴は、母が2年の尿の症状、便秘、及び、落下を含んだ抑制、及び、体の病気の後で62の年齢で自殺したことを示しました。しかしながら、心臓、肺、及び、母の検死材料からの腎臓のセクションの組織学的研究は、アミロイドを示しませんでした。
.0042アミロイド多発神経障害[ TTR、ARG104HIS ]
非常にゆっくりと進行性のアミロイドーシスに苦しむ64歳の日本の男性において、Terazaki等。( 1999 ) 示されて、TTR遺伝子 ( 彼の父において異型接合状態に存在した ) 、及び、val30-to-met突然変異 ( 176300.0001 ) ( 母において異型接合状態に存在した ) においてarg104-to-his突然変異のための異型接合性を混合します。発端者の血清サンプルにおけるトータルのTTR、及び、レチノール‐結合タンパク質 ( 108260を見る ) 集中は、val30-to-met突然変異、そして、コントロール主題によって患者のそれらと比較すると非常に高かった。その患者は、緑内障、及び、硝子体の不透明のために減少した視力を示しました。知覚障害は、上の、そして更に低い肢における周囲の筋集団の穏やかな筋弱さを持つひざの下方で存在しました。自律神経の機能障害は、胃腸の膀胱の徴候、及び、瞳孔の異常によって同じく発見されました。彼は、アミロイド沈澱物のためにレポートの前に硝子体茎切除術10年を経験しました。
.0043アミロイド多発神経障害[ TTR、GLY47ARG、G-A ]
Ferlini等。( 2000 ) 支払われるべきTTR遺伝子でgly47-to-arg突然変異を述べました、ない、コドン47 ( 176300.0020を見ます ) の最初のヌクレオチドにおけるG-to-C転換に、しかし、最初のヌクレオチドにおけるG-to-A過渡期まで。双方の変化、AGG、及び、CGGは、グリシンからアルギニンまでコドンを変えました。その発端者は、進行性筋弱さ、及び、萎縮によって19年の年齢で現れました。皮膚生検は、コンゴの赤い染色によってアミロイドのために陽性でした。心エコー検査は、拘束型心筋症を示しました。25年の年齢までに、彼は、周囲の多発神経障害になり、そして、うっ血性心不全のエピソードを持ちました。母、及び、2人の母方のおじは、筋萎縮、及び、心不全を一般化し、そして、40代の状態で死にました。
.0044アミロイド多発神経障害[ TTR、VAL122DEL ]
Uemichi等。( 1997 ) 家族性アミロイド多発神経障害のEcuadorian起源の患者におけるバリン‐122の損失につながるtransthyretin遺伝子でトリヌクレオチド欠失を述べました。後で性的陰萎になる脚における無感覚、及び、知覚異常の57歳で、その患者は、開始を持っていました ( 便秘、及び、下痢、尿の頻度、歩行における困難、及び、心臓の併発を交互に行って ) 。Munar-Ques等。( 2000 ) 同じTTR val122欠失によってGranadaからスペインの家族を報告しました。proposita、51歳の女性、及び、全て彼女の4同胞は、手根管症候群で現れました。次の発現は、心エコー検査に関して見られたアミロイド沈澱物の発見と一致している拘束型心筋症による進行性心不全でした。後の年に、全ては、進行性下肢の感覚運動のニューロパチーによってハンディキャップがありました。