結腸の*175100腺腫様ポリープ症;APC
結腸の家族性ポリープ病;FPC
ポリープ症、腺腫様、腸に関する、
家族性腺腫様ポリープ症;FAP
含まれるガードナー症候群;
含まれるGS
腺腫様結腸ポリポージスは、薄くなりました ( 含まれて ) ;含まれるAAPC
`ポリープ症において`削除されて、2.5は、以下を含みました。含まれるDP2.5
テキスト
記載
家族性腺腫様ポリープ症 ( FAP ) は、典型的に早期の成人ライフにおける結腸直腸がん ( CRC ; 114500 ) を結腸の広い腺腫様ポリープにとって二次的な状態にして現れる常染色体の優性の異常です。同じくポリープは、上の胃腸器官系において生じ、そして、悪性腫瘍は、脳、及び、甲状腺を含む他の部位で発生するかもしれません。役に立つ診断の特徴は、網膜色素、顎包嚢、皮脂嚢腫、及び、osteomataの先天性肥大として知られている色素沈着の網膜の病巣を含みます。5q21のAPC遺伝子は、FAPにおける突然変異体です。
命名法
結腸の多発性ポリープ症、遺伝性の結腸ポリポージス、家族性多発性のポリープ症、及び、結腸 ( FPC ) の家族性ポリープ症は、この異常のために初期でした。指定の家族性腺腫様ポリープ症 ( FAP ) は、しばしば今日使われる大部分です ( 特に一部それらのポリープが結腸に制限されない評価に基づく英国において ) 。FAPは、家族性アミロイド多発神経障害 ( 176300 ) のための、そして、線維芽細胞活性化蛋白質 ( 600403 ) のための頭字語として同じく使われました。
腺腫様結腸ポリポージス、及び、同じ指定のために、この異常における突然変異の部位である染色体5上の特効性の遺伝子は、象徴されたAPCであり、そして、頭字語は、異常のためのも多数によって使われます。ここで、我々は、遺伝子のための臨床の異常、及び、APCのために交換できるようにFAP、及び、FPCを使います。
ガードナー症候群、エクストラ‐腸腫瘍、特に骨腫、及び、いくぶん特徴的な網膜の病巣による結腸のポリープ症が今APC遺伝子における突然変異によって引き起こされたFAPの表現型の変異株であるということが知られています。
Matsumoto等。( 2002 ) 鋸歯状の腺腫、及び、FAPの間で可能な関連を探究しました。詳細な結腸鏡検査、及び、生検は、予防の結腸切除を受けなかった8 FAP家族からの11人の個人において着手されました。鋸歯状の腺腫は、3人の個人において検出されました。全体の巨視的なポリープ計算は、これらの個人において100未満でした。APC突然変異は、コドン161、332、及び、1556で発見されました。これらの観測は、鋸歯状の腺腫が減じられた形のFAPの重要な特徴であるかもしれないことを示唆しました。
臨床の特徴
家族性腺腫様ポリープ症 ( FAP ) は、結腸、及び、直腸の腺腫様ポリープが特色です;極端なケースにおいて、腸は、無数のポリープで一面に覆われます。これは、40年の診断の年齢の中央値を持つ扱われない遺伝子保因者における悪性腫瘍に異形成によって前進する1以上のポリープによる悪く前‐悪性の疾患です。癌腫は、遅い小児期から第7十年まであらゆる年齢で起こるかもしれません。現れている特徴は、通常減量のような悪性腫瘍、及び、飢餓、腸閉塞症、または、血性の下痢のそれらです。新しい突然変異のケースは、これらの方法でまだ現れます。しかし、相当に組織された登録によるエリアにおいて、まだ無症候性であるとき、他のほとんどの遺伝子保因者は、腸検査によって気付かれます。時折、コンディションのエクストラ‐結腸の特徴は、提示につながります。
過去において、明白な表現型がガードナー症候群を分類したので、エクストラ‐結腸の特徴を持つ患者は、治療されました。詳細な評価は、FAP患者の大多数には1以上のエクストラ‐結腸の特徴 ( Krush、1988年 ) があることを示しました。ガードナー症候群、及び、FAPは、同胞群において発生し、同じ染色体場所 ( Bodmer等、1987年;ナカムラ等、1988年 ) に位置するかもしれず、そして、APC遺伝子 ( Nishisho等、1991年 ) における同じ病理学的な突然変異と関連しているかもしれません。従って、それらのタームは、同義であると見なされます。それらの用語は、交換できるように使われます。いくらかのエクストラ‐結腸の特徴が突然変異の性質と関連があることを提案するといういくらかの証拠がありますのだが。明瞭さに関する最も良い証拠は、エクストラ‐腸の特徴が発見されなかったAsman、及び、ピアス ( 1970年 ) のそれ、及び、エクストラ‐腸特徴の関連が一貫して発見されたガードナー ( 1962年 ) のそれのような大きな家系によって提供されました。更に、早くに報告された家系 ( ケリー、及び、McKinnon、1961年 ) の再‐研究は、その異常が実際約60人の冒された人、に関するガードナー症候群であることを示しました。突き刺さります、等、1970年 ) 。デンマーク人、及び、ガードナー ( 1978年 ) は、モルモン教徒家族 ( ガードナーが最初にこの症候群について述べた ) であると家系109を含むいくらかの家系におけるそれを主張しました、エクストラ‐腸病巣のみが、いくらかの支店で発生します、一方、他の枝において、十分な症候群 ( 結腸のポリープ、及び、癌を含むこと ) は、観察されます。
エクストラ‐結腸の特徴は、3つの集団において調査されるかもしれません:上の胃腸器官系における腺腫様ポリープ ( 長期のり病率のメジャーな決定因子になった ) ;眼の、皮膚の、そして骨格特徴 ( 重要な診断の特徴である、しかし、通常親切である ) ;そして、胃腸器官系の外の器官における悪性腫瘍。
後期胃腸器官系
Periampullary癌は、今FAP ( Harned、及び、ウィリアムズ、1982年;ジョーンズ、及び、ナンス、1977年 ) の良く‐認識された特徴です。ファーテル膨大部の周辺のポリープが群がりますことは、病理学的プロセス ( Pauli等、1980年 ) に巻き込まれる胆液に関する有力な証拠です。Offerhaus等。( 1992 ) ジョーンズ・ホプキンズPolyposis Registryにおける家族においてそれであると考えられて、十二指腸の、腺癌、そして、ampullary腺癌の非常に増加した相対的な危険がありました。有意の増加した危険は、胃の、及び、非十二指腸の小さな腸癌のために発見されませんでした。Bapatによるデモンストレーション等。( 1993 ) 、APCにおける突然変異のうちで、periampullary腺腫 ( 175100.0019、175100.0020 ) における遺伝子は、同じ病理学的プロセスの拡張であるperiampullary腫瘍に合っています。
Iida等。( 1988 ) 結腸の腺腫様ポリープ症において胃の腺腫の博物学を復習しました。26人の患者のうちの13人は、胃の腺腫になることを発見されました;6.8年間の追跡調査の間、13人の患者の6は、追加の胃の腺腫になりました。胃癌 ( 137215 ) は、このタイプのAPC遺伝子欠陥 ( バート等、1984年; Sivak、及び、Jagelman、1984年 ) の日本の保因者における悪性腫瘍の更に大きい頻度と関連していそうである西洋の諸国より日本では更に一般的ですOfferhaus等。( 1992 ) 日本において胃癌がFAPを持つ患者における十二指腸の癌より一般的であるということ、そして、胃の腺腫がFAPと共に日本の患者の50%で生じるという事実について論評しました、一方〜、Jagelman等。( 1988 ) 報告されて、その十二指腸の癌が西洋の遺伝子保因者における胃癌より一般的でした。
Erbe、及び、ウェールズ人 ( 1978年 ) は、小さな腸のポリープ、及び、空腸の2腺癌によって場合を提示しました。空腸、もしくは、回腸の癌腫は、まれです。
眼の、皮膚の、そして骨格特徴
ブレア、及び、Trempe ( 1980年 ) は、網膜の色素上皮 ( CHRPE ) の先天性肥大がガードナー症候群における頻繁な調査結果であり、そして、まだ他の発現を開発しなかった人における遺伝子の存在の価値のある手掛りであり得ることを指摘しました。色素沈着の底病巣は、悪性黒色腫と間違えられるかもしれません。ルイス等。( 1984 ) ガードナー症候群の3人の家族の冒されたメンバーでCHRPEの多発性、そして双方の貼剤を述べました。4人の他の家族において、計8人の患者は、CHRPEを示しませんでした。遺伝的異質性は、提案されました。大部分のCHRPE病巣は、一方的独居者です、非家族性、ではなく、他の眼の、もしくは、体系的な異常と関連しているということが知られています。それらの貼剤は、色素消失の周囲のエリアによってサイズにおける1もしくは2のディスク直径であるかもしれません。それらは、しばしば`色素沈着の瘢痕'と言われます、病巣のThe中心は、脈絡網膜の萎縮、及び、周囲の色素沈着過度を示すかもしれません。雄牛等。( 1985 ) 、ガードナー症候群においてCHRPEの観測を同じく報告しました。
Traboulsi等。( 1987 ) 色素沈着の眼の底病巣のためのガードナー症候群で16人の家族の134人のメンバーを調べました。実証されたガードナー症候群の41人の患者のうちで、37 ( 90.2% ) は、そのような病巣がありました。それらの病巣は、患者の32で、そして、42のコントロールの2で双方でした。ガードナー症候群のための50%危険における43人の第一級の親類のうちの20人 ( 46.5% ) は、おそらく異常な遺伝子を継承したことを示す双方の色素沈着の底病巣がありました。双方の病巣、多発性の病巣 ( 4より多く ) 或いはそのいずれもの存在は、ガードナー症候群のための特効性の ( 特異性の= 0.952 ) 、そして敏感な ( 感受性の= 0.780 ) 臨床の標識のように思われました。それらの病巣が危機にさらされている生後3ヶ月の赤ん坊において観察されたので、それらは、おそらく先天性です。カラー写真は、供給されました。
ディアス‐Llopis、及び、Menezo ( 1988年 ) は、遺伝子によって家族におけるFAPの危機にさらされている患者に気付くためにCHRPEが有益な標識であるかもしれないことを示唆しました。CHRPEのための眼検査を開始、及び、連鎖するDNA標識の年齢に関するデータと結合することは、非常に保因者除外に効果的であるように思われました。リヨン等。( 1988 ) CHRPE表現型がガードナー症候群の他の表現型の特徴より更に強力な標識であると結論を下しました。ベーカー等。( 1988 ) 要求されて、そのCHRPEがFPCと対照したガードナー症候群のために特効性ではありません。目の試験が`有効とされた'家族性腺腫様ポリープ症の56人の患者の上で行われたとき、8人の患者は、ガードナー症候群のエクストラ‐結腸の特徴なしでのうちのどれでも網膜の病巣を生じることを発見されました。眼病巣がガードナー症候群の唯一のエクストラ‐結腸の特徴であるかもしれないことは、可能です ( もちろん ) 。チャプマン等。( 1989 ) 英国の`北の地域'で確認された家族性ポリープ病で全ての25系統を表す40人の患者におけるCHRPEを求めて捜されます。2から40より多くまで数の上で変動して、全ては、多発性病巣がありました。35のコントロールのうちの何も、せいぜい2つの病巣しかがありませんでした。
CHRPEは、伝統的に親切な静止したコンディションと見なされます。しかしながら、少なくとも5つのケースにおいて、CHRPEは、高い充実性腫瘍 ( シールド等、2000年 ) を引き起こしました。シールド等。( 2001 ) 次第に拡大している周囲の底腫瘍の組織病理学であると報告されて、それが古典的CHRPEの病巣から生じました。その量は、地元の切除によって取り除かれました。明らかにCHRPEから生じて、Histopathologic検査は、網膜の色素上皮のローグレード腺癌を明らかにしました。それらの著者は、CHRPEが新生物の発生のために定期的に観察されるべきであると結論を下しました。
Houlston等。( 1992 ) 提案されて、そのCHRPEが独占的にAPC座の突然変異の発現ではありません。それらは、3人の患者 ( 腺腫様結腸ポリポージス、及び、最大5腺腫様ポリープになる全ての他のエクストラ‐結腸の発現なしの貼剤が結腸鏡検査によって検出した4以上を持った ) を描写しました。3人の患者の家族において、親、及び、各場合の発端者は、結腸直腸がんにかかっていました。2人の家族において、他のタイプの癌がありました。Houlston等。( 1992 ) 提案されて、そのCHRPEが癌家系症候群 ( 114400、及び、114500 ) で発生し得ます。しかしながら、APC遺伝子突然変異の捜索がこの場合行われなかったということが指摘されるべきです;そのような突然変異と関連していた表現型のレンジは、この場合観察された絵を含むでしょう。CHRPEを表す患者は、特効性のポリープ症家族の中に群がる傾向があります。Olschwang等の調査結果に更に遅れて見ます。( 1993 ) 証拠のために、APC遺伝子における蛋白質‐短縮する突然変異がエクソン9の前に発生するならば、そのCHRPE病巣は、ないです。しかし、それがこのエクソンの後で発生するならば、一貫して存在します。
ガードナー症候群において、結腸のポリープ、そして、時折、の、胃、及び、小腸は、骨の、そして、軟組織腫瘍と結合しています。線維腫が特徴を示す、と過度の‐嘘を言うことのある下顎のグロボイドosteomata。関連する線維腫 ( 前頭の、例えば ) の頭蓋冠のOsteomatous変更は、同じく観察されます。皮脂の、もしくは、類上皮包嚢は、バック上で発生します。
フェーダー等。( 1962 ) 第1は、ガードナー症候群において歯の異常を報告しました。これらは、埋伏歯、定員外の歯、生まれつきミスしている歯、及び、臼歯 ( カール、及び、エレーラ、1987年 ) 上の異常に長く、鋭い根を含みます。Jarvinen等。( 1982 ) 患者、しかし、顎osteomataの18%における発見された歯の異常は、非常に頻繁でした。宇都宮、及び、ナカムラ ( 1975年 ) は、顎osteomata ( orthopantomogramsの解釈が難しいが、FAP患者の95%における半透明のかさなしのX線不透過性の病巣として現れ、そして、診断の調査としてこれを制限する ) を記録しました。
胃腸器官系の外の腫瘍、及び、悪性腫瘍
特に手術 ( シンプソン等、1964年 ) の後で、腸間膜の線維腫症は、発展するかもしれません。類腱腫として同じく知られていて、これらのゆっくりと成長している病巣は、局所的に侵略的で、そして、莫大な割合に達し得ます。典型的に腹腔と関連していたけれども、それらは、ボディにおけるどこにでも発展するかもしれません。Fraumeni等。( 1968 ) 父、及び、娘が悪性mesenchymalな腫瘍があった家族を描写しました、息子は、結腸ポリポージスを持っており、そして、別の息子は、結腸ポリポージスと、悪性mesenchymalな腫瘍の両方を持っていました。クレマー等。( 1987 ) 結腸の家族性腺腫様ポリープ症の人においてdesmoidsの頻度の増加を構築します。未加工の頻度は、約6%でした。しかし、その危険は、年齢、及び、性に依存していました。生涯の危険は、男性のための8%、及び、女性のための13%であると見積られました。
Heimann等。( 1987 ) 男性の患者 ( 男生化作用がある肝芽細胞腫であると考えられた性的早熟、及び、腹の量によって生後25ヶ月で現れた ) を描写しました。肝臓移植体は、遂行され、そして、7ヶ月後に、左の肺の上葉における転移性の病巣は、合併症なしでresectedされました。Shneider等。( 1992 ) その患者が移植の後に続く53ヶ月の追加の治療なしで病気‐自由で、健康である状態を維持したと報告しました。それから、8年の年齢で、彼は、痛みのない直腸の出血をしました。結腸鏡検査は、結腸の多発性腺腫様ポリープを明らかにし、そして、ポリープ症、及び、結腸癌の強い母体の家族歴は、獲得されました。眼科学の検査は、CHRPEを明らかにしました。彼が10歳であったとき、トータルの結腸切除、及び、ileoanalな再建は、遂行されました。
いくらかの集団は、結腸ポリポージス ( 例えば、キングストン等、1982年; Li等、1987年; Krush等、1988年 ) によって肝芽細胞腫の関連に注目しました。Li等。( 1987 ) 4人の無関係の子供 ( 結腸ポリポージスの家族歴を持ち、そして、文学において10の他の家系におけるこの関連を発見した ) において肝芽細胞腫のに気付かれます。肝芽細胞腫から生き残った1人の子供は、7歳で多発性の結腸の腺腫を示しました。彼女、及び、同じく8人の冒された母体の親類は、CHRPEを持っていました。Krush等。( 1988 ) 無関係の家族からの4人の子供において肝芽細胞腫であると報告されます。1人の子供、レポートの時の19-years-oldは、新生児期の肝芽細胞腫の切除の後で生き残り、そして、最近ガードナー症候群になることを発見されました。彼、これらの4人の家族において多くの他のものを好みます、双方共、影響を受けます、そして、危機に陥って、osteomatousな顎病巣、及び、色素沈着の眼の底病巣を生じました。肝芽細胞腫は、タイプにおいて同じく観察されました、私、グリコーゲン蓄積症 ( 232200 ) 、そして、Beckwith-Wiedemann症候群 ( 130650 ) において。
世界的なcollaborativeな研究において、Garber等。( 1988 ) 11人の子供を肝芽細胞腫、及び、腺腫様ポリープ症の家族歴と同一視しました;関連の14の追加の例は、文学から集められました。結合されたシリーズにおける肝芽細胞腫の11人の生存者の間で、結腸の腺腫様病巣は、7で求められ、そして、年齢7 〜 25年の6人の患者において検出されました。同じくこれらの患者のうちの5人は、CHRPEを持っていました。Giardiello等。( 1991 ) Johnsホプキンズで1973年以来維持される家族性ポリープ病登記において記録された家族において肝芽細胞腫の頻度を研究しました。これらの家族の7人のメンバーは、1ヶ月から4.5年まで変動する年齢で診断された肝芽細胞腫にかかっていました。それらのうちの6つは、ガードナー症候群家族から、そして、1は、エクストラ‐腸発現なしのポリープ症家族から来ました。Giardiello等。( 1991 ) 誕生から1,000人/年につき3.3であるとしての年齢4までのAPC遺伝子を持つ人において肝芽細胞腫の相対的な危険を予測しました。
それらの家族歴データの回顧的なレビューにおいて、ヒューズ、及び、Michels ( 1992年 ) は、FAPを持つ241人の患者の子として生まれた470 ( 0.42% ) 人の子供の2が肝芽細胞腫にかかっているということが分かりました。この数字は、肝芽細胞腫の100,000の発生率における1より一般住民において著しく高いです。しかしながら、遺伝的カウンセリングのために、目的、肝芽細胞腫のための1%未満の経験主義の危険は、子供のためのFAPを持つ人に引合いに出され得ます。
散発性のhepatoblastomasにおいてAPC遺伝子変化の可能な役割を解明するために、オダ等。( 1996 ) APC、及び、MCC座の調査されたLOH、及び、突然変異を含むAPC遺伝子のsequenc‐された部分は、領域をまとめます ( 家族性腺腫様ポリープ症なしの患者の13 hepatoblastomasにおいて ) 。APC、かつ、または、MCC座のLOHは、7つの有益なケース ( 57% ) の4で観察されました。13のケースのうちで、LOH、または、体細胞突然変異としてAPC遺伝子において遺伝子組換えを示す9つのケース ( 69% ) に関して、体細胞突然変異は、8 ( 61.5% ) で検出されました。2つのケースにおいて、二重の突然変異は、示されました。更に、この研究において観察された体細胞突然変異の性質は、異常でした。なぜなら、10の突然変異の9は、ミスセンスでしたからだ。 ( 挿入のためにフレームシフト突然変異の特色をなすわずか1つのケースに関して。 ) それとは対照的に、結腸直腸の腫瘍におけるAPC遺伝子における突然変異の90%より多くは、どちらのフレームシフト突然変異でも、または、ナンセンス突然変異による先端を切られたAPC蛋白質に帰着します。
マーシャル等。( 1967 ) Cushing症候群の副腎皮質細胞癌でガードナー症候群の場合を描写しました。Camiel等。( 1968 ) 同じくガードナー症候群 ( おそらく少なくとも3家族の世代に存在した ) になった2人の姉妹で甲状腺の癌腫を述べました。同じくスミス ( 1968年 ) は、結腸のポリープの関連、及び、甲状腺の乳頭状癌によって患者を描写しました。Herve等。( 1995 ) ガードナー症候群の16歳の少女において乳頭状癌のケースを報告しました。それらは、文学を批評をし、そして、ガードナー症候群の患者における甲状腺の癌腫の発生率が一般住民のそれの100倍にアプローチすると見積りました。
各々、ホフマン、及び、Brooke ( 1970年 ) は、3世代の6人の人にはFAP、及び、母がいた家族を描写し、そして、息子は、28、及び、13歳の転移による死につながる骨の肉腫がありました。ポリープ症に関する証拠は、どちらにおいても発見されませんでした。しかし、検死を含む特別な研究が行われませんでした。
Capps等。( 1968 ) 結腸の癌腫の4世代、及び、結腸のポリープ症によって家族を描写しました。発端者の兄弟は、年齢9年の脳腫瘍で死に、そして、結腸のポリープ症になりました。発端者、最初の提示の年数を経た14年は、結腸、ファーテル膨大部、及び、膀胱の癌腫にかかっていました。
ガードナー症候群のオリジナルのユタ家系のメンバーにおいて、Naylor、及び、ガードナー ( 1981年 ) は、双方の副腎が腺腫のに気付きました。それらは、副腎腺腫の6つのケースに関するレポート、及び、主要な副腎癌腫の1を発見しました。それらは、ガードナー症候群において甲状腺の腫瘍の15の報告されたケースを再調査しました。ベル、及び、Mazzaferri ( 1993年 ) は、それらが主張したものが乳頭の甲状腺によるガードナー症候群の関連に関する第37のレポートを癌腫であると表明すると伝えました。それらは、患者の94.3%が女性であったことを指摘しました。
ガードナー症候群の26歳の女性において、ウォルシュ等。( 1987 ) 多焦点性の腺腫様であると考えられて、胆嚢における重い異形成で変わります。それらは、胆管癌に関する他のものの観測、及び、この形の遺伝性のポリープ症の患者における胆嚢の上皮内癌を参照しました。
臨床上ターコット症候群 ( 276300 ) は、主要な脳腫瘍、及び、多発性の結腸直腸の腺腫の一致が特色です。ハミルトン等。( 1995 ) 示されて、この関連が少なくとも2つの明白なタイプの生殖系に起因し得ることが離脱します:APC遺伝子における突然変異 ( 腺腫様結腸ポリポージスに関して責任がある ) 、または、ミスマッチ修復遺伝子PMS2 ( 600259 ) 、または、MLH1 ( 120436 ) における突然変異。髄芽細胞腫は、ほとんどの場合APC突然変異によって脳腫瘍でした;神経膠芽細胞腫は、ほとんどの場合ミスマッチ修復遺伝子突然変異によって脳腫瘍でした。
Shull、及び、Fitts ( 1974年 ) は、父、及び、2人の息子が腺腫様と、リンパ様ポリープの両方にかかっていた家族を報告しました。Venkitachalam等。( 1978 ) 指摘されて、そのリンパ液のポリープ症は、結腸ポリポージスを持つ家族において数回報告されました。
Hodgson等。( 1993 ) 5qの欠失の報告された2つのケースは、FAPと結合しました。それらは、以前にそのような5つのケースが報告されたことに注目しました。それらのうちの1つのと同様に、それらの2つのケース、以前に報告された巨視的ポリープ症は、30代の患者における近位の結腸に制限されました。顕微鏡的腺腫症は、時折のシングルのポリープを持つ更に末梢の結腸において示されましたのだが。それらの主題の双方共が、皮様嚢腫にかかっており、そして、CHRPEは、1で見られました。更に広い欠失を持った後の患者は、Caroli疾患 ( 肝内の石形成による末梢の肝内の胆管の膨張 ) を同じく示しました;263200を見ます。Hodgson等。全体のAPC遺伝子の異型接合欠失がいつもより腺腫の更に近位の分布が特色であるFAPのフォームと結合しているかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました、の、いくらかは、無柄であり、そして、いくらかは、非ポリープ状のであるかもしれない、もしくは、平らであるかもしれません。それらは、通常のタイプのその突然変異が先端を切られた蛋白質に帰着するFAPにおいて患者において見られたより、更に厳しい疾患を引き起こすためにこの蛋白質が正常な対立遺伝子の蛋白質製品の機能を妨害するかもしれないと仮定しました。それらは、Leppert等によって報告された大きな家系を指し示しました。( 1990 ) 、そして、リンチ等。( 1992 ) 、特にこの表現型の可能な例として。Samowitz等。この表面上異なる表現型がリンチ等によって言及されたことを ( 1995 ) 指摘しました。( 1992 ) 、`遺伝性の平らな腺腫症候群'として、Later、それが見つけられたとき、家族は、Leppert等によって報告しました。( 1990 ) 、そして、リンチの家族等。( 1992 ) APC遺伝子の5‐首位のエンドに特徴的突然変異を持ちました、その症候群は、減じられた腺腫様結腸ポリポージス ( AAPC ) と改名されました。
Eccles等。( 1996 ) 3世代のメンバーがどちら特色である疾患を遺伝性のデスモイドに示したかにおいて家族を描写しました、paraspinalな筋、胸部、後頭、アーム、更に低い肋骨、腹壁、及び、隔膜の多焦点性線維腫症。骨腫、表皮嚢腫、及び、無孔肛門のような先天性特徴は、観察されました。1人の患者は、膵臓 ( ファーテル膨大部 ) のヘッドの癌腫になりました;しかしながら、家族のメンバーは、結腸、及び、胃のポリープ症にかかっていませんでした。冒された家族は、生殖系読み終り突然変異を多発性の部位 ( 175100.0025 ) の腫瘍発生に通じる野生の‐タイプの対立遺伝子の体性損失を持つAPC遺伝子 ( コドン1924年 ) の3‐首位のエンドに導くことを発見されました。
APC遺伝子の5‐首位のエンドにおける突然変異は、減じられた表現型と関連していました。Brensinger等。( 1998 ) 結腸直腸の、そしてエクストラ‐結腸の表現型にジョーンズ・ホプキンズPolyposis Registryからの2 FAP家族の試験をしました;インディアナ大学医療センターからの1人の家族、インディアナポリス、インディアナ;そして、コロラドCancer Center大学、デンバー、APC遺伝子の3‐首位のエンドにおける突然変異を持つコロラドからの1。それらの著者は、結腸直腸の表現型においてかなりのintra‐、及び、インター‐家族性の変異性を発見しました。同じくエクストラ‐結腸の発現は、intra‐、及び、インター‐家族性の変化を示し、そして、結腸直腸の形質発現と関連がありませんでした:減じられた結腸直腸の表現型を持つ多数の個人は、多数の皮膚損傷を持っていました。明瞭な遺伝子型‐表現型相互関係は、この研究から出現しませんでした。
クラーク等。( 1999 ) ポリープ症登記によって確かめられたFAPの場合に類腱腫の発生を再検討しました。それらは、88人の患者において166 desmoidsを確認しました;83の腫瘍 ( 50% ) は、腹部の中にあり、そして、80 ( 48% ) は、腹壁にありました。16人を除いてみなの個人 ( 18% ) は、既に腹部手術を受けました。腹内のdesmoidsは、小さな腸、及び、尿管の閉塞をもたらし、そして、10の死に帰着しました;腹壁デスモイドだけの患者、及び、22の8において腹内のデスモイドの切除を受けた患者が周辺手術期間に死んだより、生存は、著しく貧しかった。クラーク等。( 1999 ) それであると判断されて、腹壁desmoidsが死、または、有意のり病率を引き起こしませんでした;再発が切出しの後で一般的であったが、その処置は、安全でした。それらは、腹内のdesmoidsが重大な合併症を引き起こすことができると結論を下し、そして、処置は、しばしば不成功です;特に、この部位のdesmoidsのための手術は、冒険的です。
悪性腫瘍性の起源、そして、悪性腫瘍性の起源に賛成の議論に関して、FAPにおけるdesmoidsの性質は、物議を醸します。悪性腫瘍性の拡散は、定義単クローン抗体によるものです、一方、反応性のプロセスは、多クローン性の背景から発します。Middleton等。( 2000 ) clonality比率を計算するために、X染色体不活性化のパターンを評価することによる11人の女性のFAP患者からデスモイド組織の25のサンプルのclonalityを調査しました。人間の雄性物質レセプター遺伝子 ( AR ; 313700 ) の中のメチル化‐敏感な制限酵素部位に隣接する多形CAGの短い縦並びの反復 ( STR ) 配列のPCR増幅は、使われました。9人の患者からの21のサンプルは、分析のために有益でした。全ての有益なケースからのサンプルは、66%クローンの細胞のメジアンを含みました。Middleton等。( 2000 ) それであると判断されて、FAPに‐随伴した類腱腫が真の新生物です。
他の特徴
Hsu等。( 1983 ) 神経線維腫症 ( 162200 ) 、及び、毛嚢上皮腫 ( 132700 ) における腫瘍と同様にガードナー症候群のポリープが起源にマルチ‐クローンのであるということが分かりました。Rasheed等。( 1983 ) 示されて、ガードナー症候群、及び、家族性の結腸ポリポージスを持つ患者からの皮膚線維芽細胞が現れたことが、レトロウイルスによって誘発された形質転換、及び、染色体異数性に対する感受性を増大させました。チェン等。( 1989 ) 正常な個人のそれと比較されたとき、FPCを持つ個人からの教養がある皮膚線維芽細胞のin vitro寿命が著しく拡張されると結論を下しました。
Luk、及び、Baylin ( 1984年 ) は、オルニチンデカルボキシラーゼ ( EC 4.1.1.17 ) の活動が家族性ポリープ病の遺伝子型のための有益な標識であるかもしれないと結論を下しました。ポリアミン生合成経路におけるこのレートを‐制限する酵素は、腸の粘膜増殖に不可欠です。高いレベルの活動は、家族性ポリープ病の13人の患者の11からの通常の外観結腸の粘膜において、そして、まさにこれらの患者からbiopsiedされる全てのポリープにおいて発見されました。異形成のポリープからの粘膜は、異形成のではなかったポリープからの粘膜より高い下劣なオルニチンデカルボキシラーゼ活動を示しました。家族性ポリープ病の患者の臨床上誠実な第一級の親類の間で、オルニチンデカルボキシラーゼ活動の複蜂性の分布は、守られました;正常なコントロールの平均の1つのピーク、及び、冒された患者からの通常の外観粘膜のための平均の他方。家族性の結腸ポリポージスを持つ40人のデンマークの患者において、Pandey等。( 1986 ) Gm3 ; 5 ; 13の頻度の増加を構築します。2つのコンディションは、このアプローチによって区別されないでしょう。
鍛冶工等。( 1993 ) 標準、及び、腫瘍細胞において蛋白質の特性を示すために単クローン抗体、及び、ポリクロナール抗体をAPCにもたらしました。それらは、結腸腫瘍ラインの81%が完全に正常な等身大の蛋白質がないということが分かりました、一方、他の器官の散発性腫瘍から得られた40細胞系統は、等身大のAPCのみ持っていました。正常な結腸の粘膜におけるAPCのImmunohistochemical分析は、上皮細胞の基底外側のふちにおいて更に激しい染色による細胞質の染色を示しました。成熟によって増加したレベルの表現を提案して、その染色は、陰腺窩の上の部分において著しく増加しました。
ミッド‐グライ等。( 1997 ) 抗血清をAPC N‐、そして、C末端エピトープに発達させました。それらは、それのためにAPC蛋白質を見つけました、表されました、で、表皮性、そして、多くの組織における間葉細胞。膀胱、小さな、そして大きな腸、食道、胃、及び、真皮の上皮において、APC表現は、細胞複製が終了した領域に制限され、そして、ターミナルの分化は、確立されます。APC染色は、しばしば広がって細胞質でした;しかしながら、表面の細胞において、表現は、先端下の地域で、そして、外側縁に沿って強調されました。ミッド‐グライ等。( 1997 ) 終わって、この分布がadherens接合で合図することに関係したAPC機能と互換性があり、そして、そのAPCを示すことが、ターミナルの分化に委託された細胞における役割を果たします。
Calin等。( 1999 ) 異常なエクストラ‐結腸の表現型、すなわちマルファン症候群 ( MFS ; 154700 ) と強く類似するmesodermalな起源のいくらかの異常によってFAPと共に2人の無関係の患者を描写しました。背たけが184センチメートルであって、1人の患者は、非常に高く、薄かった28歳のルーマニアの人でした。彼の父 ( 背たけが165センチメートル ) 、彼の母 ( 背たけが158センチメートル ) 、及び、兄弟、及び、姉妹 ( 168、及び、161センチメートル、背たけが、各々 ) と比べると。患者の口蓋は、歯の密集によって狭かった、そして高い‐アーチ形でした。穏やかな胸部脊柱後側弯、全ての関節の穏やかな運動機能亢進、及び、皮膚過度の‐伸展性がありました。穏やかな精神薄弱は、示されました。第2の患者は、高さより翼幅を更に大きい状態にして背たけが192センチメートルであった38歳のルーマニアの人でした。大動脈拡張期雑音は、聞かれました。FAPの診断は、双方の患者において確立された井戸のように思われました;第2の患者において、母は、FAPの年齢34で死んだかもしれなく、そして、36歳の姉妹は、ポリープ症になることを発見されました。彼女は、同じく高く、細かった ( 高さ180 cm、及び、ウエイト53 kg ) 。しかし、他の臨床の異常は、検査、及び、構図に関して発見されませんでした。従来の、cytogeneticな、そして、FISH分析は、APCと、fibrillin-2 ( FBN2 ; 121050 ) 遺伝子の両方が位置している5qの全体の染色体再編成を明らかにしませんでした。( FBN2遺伝子における突然変異は、マルファン症候群‐ライクな症候群の原因となります。 ) 第2のケースにおいて、APC遺伝子におけるFAP‐させる突然変異は、エクソン4のドナースプライス部位において発見され、そして、フレームシフト突然変異、及び、未熟終止コドンに帰着するために、示されました。Calin等。( 1999 ) 提案されて、結合組織異常が特効性の、遺伝的、かつ、または、環境上の修正することと結合した生殖系APC突然変異に起因したことが債券を買い取ります。
遺伝
FAPは、表現におけるほとんど完全な、表現率、しかし、顕著な変化による常染色体の優勢な特徴として作用します。
病原
他の場所で概説されたように、APC遺伝子における突然変異は、家族性そしてまた散発性結腸直腸の腫瘍化のための開始している出来事です。大部分のこれらの突然変異は、APC遺伝子の中央地域 ( 突然変異集まり領域 ( MCR ) と呼ばれ、そして、COOH-terminally先端を切られた蛋白質の表現に帰着する ) に蓄積されます。第1、または、遺伝子の最後に第3のAPC突然変異は、遅い開始、及び、少しのポリープ ( Spirio等を持つ減じられたポリープ症、1993年と関連しています;バンder Luijt等、1996年;Friedl等、1996年 ) 、一方、遺伝子の中央地域の突然変異は、若い年齢の何千ものポリープの厳しい表現型、そして、追加のエクストラ‐結腸の発現と関連があります。冒された対立遺伝子における突然変異のポジションにかかわりなく、FAP患者の非新生細胞は、1野生の‐タイプの対立遺伝子の存在のために正常なAPC機能を保持すると予測されます。Knudsonの2-hitモデルと一致している、野生の‐タイプのAPC対立遺伝子は、散発性そしてまたFAP患者 ( Kinzler、及び、Vogelstein、1996年 ) の結腸直腸の腫瘍の大部分で失われます。APC遺伝子のMCR、及び、その地域の突然変異による最も厳しい表現型の相互関係における突然変異は、遺伝子のこの部分が特に突然変異に感染しやすい、もしくは、その腫瘍誘導がMCR ( Polakis、1995年 ) における突然変異のための選択によって一部動かされることを示唆します。後の可能性は、中心的に設置されたAPC突然変異 ( 腫瘍成長の更に大きい傾向に帰着する ) の優性‐陰性の機構を指し示します。結腸直腸の腫瘍化における突然変異体APCの役割の問題に関連した、APC蛋白質が合図している経路の不可欠な部分であるという事実です。他の場所で概説されたように、蛋白質製品は、いくらかの機能的な領域 ( いくらかがベータ‐catenin ( CTNNB1 ; 116806 ) のための義務的な、そして、分解場所として行動する ) を含みます。これらの部位は、定常状態に細胞質のベータ‐cateninレベルを維持します。ベータ‐cateninは、組織上の組織アーキテクチャ、及び、極性に関連しています。それは、電子カドヘリン ( 192090 ) の活性化、Ca ( ++ ) ‐依存の接着分子 ( 上皮細胞の間でadherens接合の形成、及び、維持をコントロールする ) にとって重要です。電子カドヘリンは、細胞遊走、及び、形態形成に影響を及ぼすことによって胚発育の間に細胞運動性を同じくコントロールするかもしれません。
Dihlmann等。( 1999 ) APC遺伝子産物の優性‐陰性の効果に関する供給された実験的証拠は、重いポリープ症と結合しました。beta-catenin/TCF-mediated転写におけるWildtype APC活動は、強くコドン1309 ( 175100.0023 ) で先端を切られる突然変異体APCによって抑制されていました。一方、減じられたポリープ症と関連している突然変異体APC遺伝子産物は、コドン386、または、1465 ( 175100.0019 ) を包含するそれらのように野生の‐タイプのAPC活動によってほんの弱く干渉しました。これらの結果は、FAP患者において遺伝子型‐表現型相互関係に関する分子の説明を示唆し、そして、結腸直腸の腫瘍成長がMCRにおける突然変異のための選択によって一部動かされるであろうというアイデアを支持しました。
Fodde等。( 2001 ) Minのために同型接合のマウスの胎児の茎 ( ES ) 細胞、または、APC1638T対立遺伝子を調査しました。それらは、APC突然変異体ESセルが広い、染色体、そして、紡錘体異常を示すことを示しました ( 染色体分離におけるAPCの役割に遺伝的証拠を提供して ) 。これと一致している、APCは、有糸分裂の間の動原体に蓄積されます。APC突然変異体細胞は、動原体と無能に関連するたくさんの微小管によって紡錘体を形成します。この表現型は、microsatellite‐不安定な結腸直腸がん小室のAPCの253‐アミノ酸carboxy‐ターミナル破片の引き起こされた表現によって要約されます。Fodde等。( 2001 ) APC配列のその損失であると判断されて、ベータ‐cateninの規定の領域へのその偽りC末端が結腸直腸がんにおける染色体不安定性に貢献します。
Kaplan等。( 2001 ) 示されて、先端を切られたAPC遺伝子を運ぶその細胞が染色体分離において欠陥があります。更に、有糸分裂の間、APC、局限する、動原体、及び、フォームに埋め込まれた微小管の終りまで、チェックポイント蛋白質Bub1 ( 602452 ) 、及び、Bub3 ( 603719 ) を持つ複合体。in vitro APCは、バブキナーゼのための高い‐親和性の基質です。Kaplan等。( 2001 ) 終わって、それらのデータが動原体‐微小管アタッチメントにおいてAPCのために役割と一致しており、そして、義務的な微小管を除去するAPCでそのトランケーションを示唆することが、癌細胞における染色体不安定性に貢献するかもしれません。
密接に関係づけられた生物の間の表現型の変化の大部分は、蛋白質配列に変化に対するものでありよりむしろ遺伝子発現の変化が原因です。従って、疾患表現型における変化が遺伝子の構造上の変化よりむしろ表現レベルの変化によって頻繁に引き起こされるであろうということが予測されるでしょう。わずかの例のうちの1つは、Yan等によって提供されました。( 2002 ) 僅かに低いレベルのAPC表情をそれに示した人は、遺伝性の結腸直腸の腫瘍の明白な素因と関連しています。設計された研究において、FAP、Laken等を持つ個人において原因となる突然変異を検出するために。( 1999 ) 1人の冒された人におけるAPC蛋白質表現において局部減圧に関する仮の証拠を構築します。この減少を説明するであろうAPCのコーディング地域の配列変化を捜すために、それらは、変換技術 ( Yan等、2000年 ) を使う患者1の対立遺伝子を分離しました;しかしながら、以前に示された多形以外の配列変化は、どちらの対立遺伝子においても確認されませんでした。それらは、更に異常の原因となる変化をこの家族に導く対立遺伝子がAPC遺伝子の低い表現を示すことを論証しました。この対立遺伝子の病原性の意味に関する追加の証拠は、この家系からの良性腫瘍におけるAPCの異型接合性 ( LOH ) の損失の研究によって提供されました。悪性腫瘍性の留分は、正常な対立遺伝子の対立遺伝子の損失を示しました。第2のケースは、どちらのAPC遺伝子における少しも構造上のない変化が確認されるであろうかにおいて確認されました。しかし、減少したレベルのAPCの表現は、発見されました。全体のコーディング領域の配列は、完全に正常で、そして、3‐首位のUTRの配列、及び、APCのプロモーターは、研究された冒された個人のどちらにおいても標準の調節因子の中で、及び、標準の調節因子の近くで突然変異を示しませんでした。おそらく、減少した表現の原因となる突然変異は、イントロン、または、遠方の中に深くありました、上流で、冒された対立遺伝子における遺伝子のうちで。
小腸の腺癌が一般住民においてまれであるが、その組織学的特徴は、更に一般の結腸直腸の腺癌のそれらと類似しており、そして、それは、FAPスペクトルの一部と見なされます。ホイーラー等。( 2002 ) APC突然変異の役割にAPC突然変異集まり地域の直接的な配列を従えているバンド‐シフト分析を使う21散発性nonampullaryの小さな腸の腺癌の試験をしました。小腸の腺癌が結腸直腸の腺癌と異なる遺伝的経路の後に生じるかもしれないことを提案して、突然変異は、検出されませんでした。ミスマッチ修復酵素 ( 114500を見る ) をコード化する遺伝子における突然変異は、ありそうもないと考えられました ( わずか1つの腫瘍が複製エラー‐陽性であると考えられたので ) 。ベータ‐catenin ( 116806 ) 、電子カドヘリン、及び、TP53 ( 191170 ) のための可能な役割は、腫瘍材料における遺伝子発現のimmunohistochemicalな研究によって示唆されました。
結腸のポリープ症は、厳しさを評価するために、伝統的に巨視的にquantitatedされました;更に重い巨視的ポリープ症は、更に大きい悪性腫瘍危険と関連しています。Crabtree等。( 2001 ) 巨視的疾患、及び、顕微鏡的疾患の間の相互関係、ポリープ症、及び、厳しさ、または、年齢の間の関係を調査しました、そして、疾患における変化が増加した腺腫イニシエーション、または、進歩の反射であるか否かに拘らず。FAPを持つ44人の個人からの病理学レコード、及び、記録された腫瘍組織は、調査されました。巨視的腺腫と強く関連したadenoma:crypt比率は、カウントする ( r = 0.82、0.001未満のp ) 、そして、個々の結腸の中で著しく変化しませんでした。ポリープ密度における明白な明白な変化は、顕微鏡的レベルで発見されませんでした。結腸切除が行われた年齢幅以上同胞の間に巨視的な腺腫計算の検出可能な年齢‐関連の増加がありませんでした。それらの著者は、疾患の厳しさにおける変化がマイクロ‐腺腫から巨視的腺腫までの進歩における差異よりむしろ腫瘍イニシエーションの異なるレートに起因しそうであると結論を下しました。腺腫番号、及び、年齢の間の関連の明白な欠如は、大部分の腫瘍が比較的早く人生に於て開始されるかもしれないことを示唆しました。
Houlston等。( 2001 ) 、FAPを持つ個人において表現型の変異性の基礎となる分かりやすく再検討された機構、
細胞遺伝学
エレーラ等。( 1986 ) 可能なガードナー症候群の人において5qの構成上の介在欠失を建設します;大腸は、100を超える腺腫様ポリープで`一面に覆われた'、そして、直腸の良く‐区別された癌腫、上行性の結腸の同様の癌腫、及び、結腸黒皮症を抑制しました。小さな腸間膜の神経線維腫は、同じく発見されました。更に、その患者は、重い精神薄弱、馬蹄腎、肝臓の左の裂片の欠如、及び、胆嚢の非形成を持っていました。欠失のこの発見は、5q上のRFLP標識によって連鎖の探索を促しました;陽性の結果は、ガードナー症候群を決定する突然変異がおそらくバンド5q21-q22の近くの5qに位置していることを示しました。エレーラ等を好みます。( 1986 ) 、Kobayashi等。( 1991 ) ガードナー症候群 ( 精神薄弱、及び、多発性マイナーな異常を持った ) の少年で5qの介在欠失を述べました。その欠失は、q22.1-q31.1を包含しました。
ホッケー等。( 1989 ) 家族性腺腫様ポリープ症の2人の知的にハンディキャップのある兄弟で5q15-q22の介在欠失を述べました。それらの知恵の遅れた母は、広いポリープ症の結腸の手術不可能の癌腫で死にました。
クロス等。( 1992 ) 男性の患者、及び、家族性腺腫様結腸ポリポージスを持つ彼の母方の叔母が類表皮嚢腫、osteomata、及び、網膜の色素上皮の先天性肥大のエリアと提携した、と報告しました、そして、穏やかな精神薄弱に穏やかな。双方の冒された人は、染色体5の長いアームの介在欠失を持っていました:del ( 5 ) ( q22q23.2 ) .2つの他の誠実な家族メンバーは、欠失に関して責任があった染色体5の直接的な挿入を持っていました。分子の分析は、MCC、及び、APC座で1対立遺伝子の損失を示しました。理髪師等。( 1994 ) 公共機関にされた成人について述べました、女性、です、参照する、のために、染色体は、自閉症の行動のために研究します。結腸直腸がんの大きな危険性は、予測されました ( 5qの介在欠失が分子の分析によって裏付けられたMCC、そして、APC遺伝子のリンパ球、及び、欠失において発見されたとき ) 。直腸の腺腫様結腸ポリポージス、及び、癌腫は、患者において続いて診断されました。del ( 5 ) ( q15q22.3 ) は、患者の母において発見された直接的な挿入によって減数分裂で形成された小さな挿入ループの中の組換えの結果起こりました。
他のcytogeneticな観測は、症候群の十分な表現による家系109の支店に人からのみ類上皮細胞を含む皮膚培養においてin vitro四倍性について述べたデンマーク人、及び、ガードナー ( 1978年 ) のそれを含みます。
ガードナー等。( 1982 ) ガードナー症候群、及び、家族性の結腸ポリポージスを持つ患者から、そして、colorectumにおける多発性腺腫の危機にさらされている子供から培養されたリンパ球、及び、線維芽細胞におけるシングルの染色体の過度の任意の損失、及び、増加を観察しました。欠失であると試験的に確認される染色体2の一貫した異形性は、多発性の結腸のポリプと一緒の17人の患者において、そして、ガードナー症候群の危機にさらされている2人の人、老齢6、及び、13年において観察されました、しかし、今までのところでは、結腸直腸のポリープなしで。その異形性は、時折の別個の結腸直腸の腺腫の2人の患者において、及び、ガードナー症候群、及び、家族性の結腸ポリポージスなしの18のコントロールにおいて発見されませんでした。冒された染色体2の部分は、2q14.3-q21.3でした。Fineman等。( 1984 ) 高解像度をしました、ガードナー症候群の2人の患者、及び、家族性ポリープ病の2の末梢血における有糸分裂の染色体のcytogeneticな研究;欠失は、染色体2において発見されませんでした。Kasukawa等。( 1983 ) 染色体2の異常を同じく発見しないでしょう。
オランダのFAP家族において、バンder Luijt等。( 1995 ) 構成上の相互転座t ( 5 ; APC遺伝子の混乱に帰着する10 ) ( q22 ; q25 ) の形で生殖系再編成を検出しました。その転座は、明らかに無効の対立遺伝子に帰着しました。臨床上、それらの患者は、異型特徴、すなわち結腸直腸がんの開始、及び、結腸直腸のポリープの数の減少の僅かに遅れた年齢を示しました。後者は、主として無柄であり、そして、近位の結腸に主として位置しました。これは、APC遺伝子を崩壊させる相互の翻訳の最初の記載であると考えられていました。
マッピング
ガードナー症候群を含むFAPにおける遺伝子mutation ( s ) の同定は、結腸 ( エレーラ等、1986年 ) の多発性ポリープ症を含んだ仮定された`接触している遺伝子症候群'の患者の観測で始まりました。
Bodmer等。( 1987 ) シータ=で3.26の最大のlodスコアであると考えられて、標識への連鎖のための0.0がC11p11 ( 染色体5に位置するということが知られていた ) を呼びました。Solomon等。( 1987 ) 散発性の結腸直腸の腺癌の少なくとも20%が負けることを論証するために非常に多形`ミニ‐衛星'プローブを使いました、ホストの正常な組織に存在する対立遺伝子のうちの1つ。Bodmer等の研究において。( 1987 ) 、疾患表現型は、家族性腺腫様ポリープ症と分類されました。早くに言及されたように、多く、及び、研究された家族の恐らくは大多数がガードナー症候群の場合であったことがジョーンズ・ホプキンズPolyposis Registryにおける調査結果によって示唆されます。Bodmerの調査結果等。( 1987 ) そのガードナー症候群を提案する、そうすれば、おそらく、家族性結腸直腸がんさえもが、対立遺伝子の異常であるかもしれません;全ては、5q上の標識と連結されるように思われます。
同時に、そして、独立して、Leppert等。( 1987 ) 5q22の地域で連鎖を染色体5標識に示しました。家族の2において、冒された個人は、ガードナー症候群の典型である病巣がありました;3人の人において、それは、家族性の結腸ポリポージスの典型でした。ほとんど連鎖情報の全ては、家族性結腸ポリポージス表現型を持つ家族によって提供されました。マルチ‐座分析の使用によって、Leppert等。( 1987 ) 5qまでの家族性ポリープ病座のマッピングのために5.0の最大のlodスコアを構築します。これは、ガードナー症候群、及び、家族性の結腸ポリポージスが対立遺伝子の異常であるという別の徴候です。Bodmer等を好みます。( 1987 ) 、Leppert等。( 1987 ) 促されて、ケースのために染色体5を見ることが、エレーラ等によって報告しました。( 1986 ) 。
6人の家族、ナカムラ等における直通の研究。( 1988 ) 5q21-q22のDNAプローブC11p11から末端にかけてポリープ症座の遺伝的局在を17 cMに関するポジションに精製しました。家族のうちの3つは、家族性結腸ポリポージス表現型を持っており、そして、3は、ガードナー症候群にかかっていました。データは、十分にこれらが対立遺伝子の異常であるというアイデアと一致していました。
オランダの家系において、Meeraカーン等。( 1988 ) Bodmer等によって使われるRFLPをそれのために見つけました。( 1987 ) 、そして、Leppert等。( 1987 ) その低い異型接合性のために最小的に有益でした。一方、D5S37に関係し、そして、以前に5q21に集中された別のRFLPは、近い連鎖をFPC ( 95%可能性の限界0.005-0.145を持つシータ= 0.048のlod = 7.85 ) に示しました。結果は、FPCの最も有り得る場所が5q21に非常に近いバンド5q22にある、もしくは、おそらくこれらの2本のバンドの間の移行帯において均等であることを示すと解釈されました。
Endo、及び、Kasukawa ( 1987年 ) は、それらによって研究された患者において5qで欠失に関する証拠を発見しないでしょう。5q15-q21地域、Varesco等の欠失を持つ患者から細胞を使うこと。( 1989 ) 人間/ハムスター雑種細胞系統 ( 標準か削除された染色体5のいずれかを保持した ) を組み立てました。これは、1つのサザーンブロットによって削除された領域にプローブの局在を許しました。これらのラインは、0.5‐の終りをパルス化されたフィールドゲル電気泳動によって純化された破片を珍しく‐切る2-megabase BssHIIへクローン化することによって獲得されたポリープ症遺伝子の領域からの標識を確認するために使われました。3標識は、欠失の中で地図を作られたCpG‐豊かな島に由来し、従ってAPC遺伝子に近いです。
クロス等。( 1992 ) 示されて、その家族性の直接的挿入が再発性のマイクロ‐欠損症候群の原因と考えられるべきです。5q21のcytogeneticallyに明白な欠失を持つ患者における分子の研究は、MCC座がそこに ( Lindgren等、1992年 ) 位置することを示しました。APCがMCCから末端にかけて約150 kbであるので、APCは、5q21に位置しているかもしれません、〜もしくは、5q21、及び、5q22の間の地域の他のものによって提案されたように。
トップ等。( 1993 ) 表面上典型的な常染色体の優性の結腸のポリープ症で家族を描写しました、ではなく、APC座に連結されます。ターコット症候群 ( 276300 ) のための遺伝子は、以前に同じ集団 ( トップ等、1992年 ) によってAPC座によって非対立遺伝子のであると示されました。
ステラ等。( 1993 ) 家族性腺腫様ポリープ症の異型を持つ2家系における研究を以下であると伝えました。結腸のポリープの数は、低く、そして、変数 ( 5から100まで ) 、及び、疾患は、FAPの通常のケースより更に遅い進化を示しました ( 腸の発現の早期の開始にも拘らず更に進んだ年齢で発生する結腸癌で ) 。APC遺伝子は、遺伝子内の、そしてきつく連結された標識を使う連鎖研究によって突然変異の部位として除外されました。
分子遺伝学
遺伝子構造
Horii等。( 1993 ) 注目に値されて、APCのそのtranscriptionalなイニシエーションが遺伝子の5‐首位のエンドの2つの明白な翻訳されなくエクソンにおける3つの部位で発生します。人間の結腸直腸の腫瘍細胞ラインからの写しの研究は、転写調節地域で突然変異の存在を示唆しました。Horii等。( 1993 ) 、同じく検出された少なくとも5つの異なる形の代替スプライシングによって発生した5‐首位の非コーディング配列、それらの表明によれば、スプライシング機構は、組織‐特効性の方式で調整されるように思われ、そして、脳において独占的に表された1つの写しは、余分のエクソンを含みました。
Sulekova、及び、Ballhausen ( 1995年 ) は、APC遺伝子のエクソンをコード化する小説を確認しました。そのポイントまで、54-bpエクソン ( エクソン10A ) は、遺伝子における最も小さなコーディングエクソンであり、そして、エクソン10から下流で設置された1.6‐kbでした。それは、代りに接合され、そして、不フレームを成熟した写しに挿入しました;それは、アミノ酸を追加の18を持つAPC蛋白質に与えます。この高く保存されたエクソンは、組織‐非依存の方式で表されます。配列の側面に位置するAPCエクソン10Aは、提示されました ( このエクソンが手続きをスクリーニングする突然変異に含まれるように ) 。
Xia等。( 1995 ) 以前に報告されなかった代りに接合されたAPC写しを示しました。この写しの中で、それらは、既知のエクソン10、及び、11の間にevolutionarily保存され、しかし、以前に未確認のエクソンを発見しました。そのエクソンは、7の数反復モチーフを含みます。
遺伝子機能
APC遺伝子産物の正規関数の手掛りは、Rubinfeld等によって行われた免疫沈降実験によって獲得されました。( 1993 ) 、その抗体をAPCに示した人は、ベータ‐catenin ( CTNNB1 ; 116806 ) として、そして、Su等によって確認された95-kD蛋白質を沈殿させました。( 1993 ) 、2つの細胞の蛋白質、アルファ‐catenin、及び、ベータ‐cateninとの関連を発見した。双方の蛋白質は、細胞接着分子電子カドヘリン ( 192090 ) に固まります。結果は、APCが細胞粘着に関連していることを示唆しました。Peifer ( 1993年 ) は、ショウジョウバエにおいてcateninsの役割を再検討し、そして、beta-catenin-APC相互作用の有り得る意味を推定しました。1つの可能性は、APC複合体が接触阻止現象シグナルの伝達を細胞に調整することです。この仮説は、APC突然変異が過形成の発生、腫瘍化における早期の出来事と関連しているという意見と一致しています。第2の可能性は、APC-catenin複合体が接着を調整することです。このアイデアがカドヘリンに調停された接着の損失が転移に貢献し得るという証拠によって支持されるが、APCが腫瘍化の初めに行動することは、証拠とあまり一致していません。
APCと相互に作用する蛋白質を確認するための研究は、APCが腫瘍イニシエーションにおいて行動する機構の手掛りを探して着手されました。そのような1つの蛋白質は、電子カドヘリンの結合した蛋白質ベータ‐cateninです。Miyashiro等。( 1995 ) 腫瘍イニシエーションにおいてAPCの役割の重要な関連を示唆した調査結果について論じました、そして、細胞の接着のプロセス。Miyashiro等。( 1995 ) 特効性の抗体を使う軽い、そして、immunoelectron顕微鏡検査による正常なマウス腸におけるAPC蛋白質、及び、アルファ‐catenin ( 116805 ) の分布、及び、局在を調査しました。結果は、APC蛋白質の部分がcateninsと協力した腸の上皮細胞、及び、機能の横の細胞質において局限されることをそれらに提案しました、一方、微絨毛における、そして、頂点の細胞質におけるAPC蛋白質は、cateninsから独立した他の機能を持っています。
Matsumine等。( 1996 ) DLG ( 601014を見る ) へのAPC-beta-cateninの複合的な結合、ショウジョウバエディスクの大きな腫瘍サプレッサー遺伝子蛋白質の人間の同族体をそれに示しました。この相互作用は、APCのカルボキシル末端領域、及び、DLGのDLG相同反復領域を必要としました。ネズミ結腸上皮細胞における横の細胞質の、そして、教養があるhippocampalなニューロンにおけるシナプスのDLGと共に共同で局限されたAPC。Matsumineに提案されたこれらの結果等。( 1996 ) 、それ、APC-DLG、複合的な、細胞周期進歩と、ニューロンの機能の両方の調節に参加するかもしれません。Rubinfeld等。( 1996 ) ベータ‐cateninが過剰に存在するとき、それを示されて、APCが`アルマジロ' ( グリコゲン合成酵素キナーゼ3‐ベータ ) の人間の同族体、ショウジョウバエ発生において経路を合図するWinglessの別の成分に拘束力があります。
川崎等。( 2000 ) 遺伝子、ASEF ( 605216 ) ( その蛋白質製品が直接APCと相互に作用する ) をクローン化しました。ベータ‐cateninを持つASEF immunoprecipitates ;しかしながら、ASEF、APC、及び、ベータ‐cateninが同じ複合体において発見されることを提案して、ASEF、及び、ベータ‐cateninが直接相互に作用することはありません、in vivo。川崎等。APC-ASEF複合体がアクチンcytoskeletalなネットワーク、気泡形態学、及び、移動、及び、ニューロンの機能を調整するかもしれないことを ( 2000 ) 提案しました。
Neufeld、及び、ホワイト ( 1997年 ) は、上皮細胞においてAPC蛋白質の場所を測定するために、免疫蛍光顕微鏡検査法、及び、生化学の分割の結合を使いました。前の方法は、等身大のAPC蛋白質を核と、細胞質の両方に置きました。核APC蛋白質は、仁を含む別個のサブ‐核領域に集中しました、一方、細胞質のAPC蛋白質は、細胞を移動させることの前縁で集中しました。リボソームRNAを持つAPC蛋白質の共同‐局在は、核小体の局在を裏付けました。これらのimmunocytochemicalな調査結果は、細胞分画 ( 等身大のAPC蛋白質が膜/cytoskeletalと、核留分の両方に位置していることを論証した ) によってサポートされました。
Roose等。( 1999 ) マウスにおいて示されて、上皮細胞におけるベータ‐catenin/TCF4相互作用のターゲットのそのものがTCF7 ( 189908 ) です。Roose等。TCF7がベータ‐catenin/TCF4ターゲット遺伝子のフィードバックリプレッサーとして働くかもしれず、従って、上皮細胞の悪性形質転換を抑制するためにAPCと協力するかもしれないことを ( 1999 ) 提案しました。
チェン等。( 1989 ) 仮説を立てられて、退行のFPCが遺伝子を制御することが正常な人間の皮膚線維芽細胞のプログラムされた老化の原因となる劣性遺伝子へ同じである或いは密接に連鎖します。
突然変異
114500で示されたように、染色体5上の標識のための構成上の異型接合性 ( LOH ) の損失は、結腸癌における頻繁な調査結果です。Ashton-Rickardtのそれらのような観測等。それがAPC座 ( 概して悪性のプロセスへの貢献のために責任がある ) の損失であることを ( 1989 ) 示します。APC‐連結されたことを使うことは、染色体5の中心から離れた地域に位置するそれらと同様にOkamoto等を精査します。( 1990 ) 15の散発性の結腸癌と同様に、家族性の結腸ポリポージス、及び、5ガードナー症候群患者の19のケースから51の結腸直腸の腫瘍、及び、7 desmoidsを分析しました。それらは、APC座のピークを持つ散発性結腸癌におけなのと同様に、遺伝性の結腸癌における対立遺伝子の欠失の高い発生率を求めました。APC損失は、主として介在欠失、または、有糸分裂組換えに起因しました。ガードナー症候群家族における結合された腫瘍、及び、系統分析は、類腱腫 ( 半接合の併発、または、結腸発癌における、そして、恐らくはAPCと関連していたエクストラ‐結腸の新生物における欠陥のあるAPC遺伝子の同型接合性を示唆した ) を含む3つの腫瘍における正常な5q対立遺伝子の損失を示しました。
同時に、そして、独立して、東京 ( Kinzler等におけるYusuke Nakamura、1991年のグループと共同したボルチモアのBert Vogelsteinのグループ;Nishisho等、1991年 ) 、及び、ソルトレークシティ ( Groden et al. , 1991 ; Joslyn et al. , 1991 ) のレイ・ホワイトのグループは、遺伝子における突然変異の同定と共にAPC遺伝子の同定、及び、特徴付けを発表しました。腺腫様結腸ポリポージスを持つ61人の無関係の患者において、Groden等。( 1991 ) 突然変異を求めました、APC ( Joslyn等、1991年 ) を持つ2人の患者において削除された100‐kb領域内に設置された3つの遺伝子 ( DP1、SRP19、及び、DP2.5 ) 。イントロン‐エクソン境界配列は、各々のこれらの遺伝子のために定義され、そして、DP2.5からのエクソンの一本鎖適合多形 ( SSCP ) 分析は、APC患者に特有の4つの突然変異を確認しました。各々の2異常対立遺伝子は、アミノ酸を予測されたペプチドにおける停止コドンに変える塩基置換を含みました;他の突然変異は、フレームシフト突然変異につながる小さな欠失でした。これらの患者のうちの1人の親からのDNAの分析は、彼の2-bp欠失が新しい突然変異であることを示しました;更に、その突然変異は、彼の子供の2に送られました。Groden等。( 1991 ) DP2.5遺伝子が15のエクソンから成るということが分かりました。MCC ( 159350 ) の17のエクソンの12を調査するための同じSSCP分析の方法の使用は、APC患者に特有のあらゆる変異株を示すことができなかった。
2において、Joslynで確認された100 〜 260 kb等の小さな欠失のネスト。( 1991 ) 、それらは、MCC遺伝子が削除された領域の外に位置しているということが分かりました。削除されたエリアで発見された新しい遺伝子のうちの1つは、SRP19 ( 182175 ) 、ribosomalなシグナル認識粒子の19-kD成分のための遺伝子コーディングのそれと同じである配列を持っていました。第2の相補的DNA、一時的に示されたDP1 ( `ポリープ症において`削除されます'、1 ; 125265 ) は、MCCと同じオリエンテーションにおいて書き写されることを発見されました。もう一方の2 cDNAs、DP2、及び、DP3は、オーバーラップすることを発見されました。シングルの遺伝子、DP2.5 ( SRP19と同じオリエンテーションにおいて書き写された ) を形成して。( SSCP分析において、配列変化は、アクリルアミドゲルの変成させると一本鎖DNAの電気泳動移動度におけるシフトとして検出されます;DNA区分の2相補鎖は、明白な運動性の2 SSCP馴化動物 ( そのように呼ばれる ) として通常分解します。しかしながら、そのサンプルが増幅された区分の中のbasepair変異株のために異型接合個人から来たならば、しばしば、3以上のバンドは、見られます。いくらかにおいて、ケース、同型接合の個人からのサンプルさえもが、多発性のバンドを示すでしょう。Basepair‐変化変異株は、様々な個人からのDNAsにおける馴化動物のパターンにおける差異で確認されます、 ) 、
Kinzler等。( 1991 ) きつく領域から約5.5 DNAのMbを含む配列 ( 共同‐鬼ごっこ ) の分離した6つの接触している伸張は、5q21上でAPCに連結しました。その領域は、6つの遺伝子を含むために、発見されました ( それらの全てが正常な結腸の粘膜において表された ) 。APC遺伝子そのものに加えて、これらは、FER ( 176942 ) 、MCC、SRP19、TB1、及び、TB2でした。TB2は、GrodenによるDP1と呼ばれる遺伝子等です。( 1991 ) 、そして、Kinzler ( 1991年 ) ) 、MCC遺伝子から開始された共同‐鬼ごっこにおいて確認されたAPC遺伝子は、非常に大きな蛋白質をコード化することを発見されました。双方の遺伝子は、高次コイル領域を含むために、予測された蛋白質をコード化し、そして、双方共が、多種多様な組織において表されます。
Nishisho等。( 1991 ) 示されて、APC、及び、GS患者の生殖系においてAPC遺伝子における突然変異を指し示します。Nishisho等。( 1991 ) RNA分解酵素 ( RNA分解酵素 ) 保護を使う突然変異のためにスクリーニングされて、PCRに増幅されたDNA上で分析します。更に、いくらかの家族において、PCR生成物は、RNA分解酵素保護によって検出されなかった突然変異を捜すために、クローン化されて、sequencedされました。5変異株は、103家系 ( APC遺伝子エクソンの3が分析された ) の間で検出されました。生殖系突然変異に加えて、Nishisho等。( 1991 ) 散発性の結腸直腸がんにおいて体性APC突然変異を構築します ( 175100.0009を見る ) 。
家族性腺腫様ポリープ症の患者において、Seki等。( 1992 ) 副腎皮質の癌腫がAPC座で異型接合性の損失を受けたということが分かりました、すなわち、正常なAPC遺伝子を失いました。セン‐Gupta等。( 1993 ) APC遺伝子の体細胞突然変異であると報告されて、患者におけるデスモイドティッシュがHodgson等によって報告しました。( 1993 ) 、構成上の染色体5q22欠失によって引き起こされた家族性腺腫様ポリープ症になるとして。先端を切られた遺伝子産物に通じるであろうフレームシフト突然変異を引き起こして、体細胞突然変異は、コドン1438、及び、1473の間の107-bp欠失から成りました。Lambertz、そして、Ballhausen ( 1993年 ) の分離した相補的DNAは、APC遺伝子の5‐首位のエンドのための人間の胎児の脳、及び、暗号づけにおいて表された表している写しをクローン化します。配列分析は、これに代るものが少なくとも103 bpを含む5‐首位の翻訳されない領域 ( UTR ) であると明らかにしました。2つの異なる翻訳されない領域を引き起こして、この発見は、2つのAPC‐特効性のプロモーターエレメントが存在することを示唆しました。代替UTRの中で、Lambertz、及び、Ballhausen ( 1993年 ) は、3つの追加のAUGコドン、内因性APCイニシエーション部位への設置された5‐全盛期を確認しました。これらのコドンは、APC遺伝子発現の翻訳調節のために関連しましたかもしれません。
RNA分解酵素保護分析を使うことは、genomicなDNA、Miyoshi等のPCR増幅と結合しました。( 1992 ) 家族性腺腫様ポリープ症の79人の無関係の患者におけるAPCの生殖系突然変異を求めて捜されます。突然変異は、53人の患者 ( 67% ) において発見されました;突然変異の28は、小さな欠失であり、そして、2は、1もしくは2 bpの挿入でした;19は、停止コドンに帰着する点突然変異であり、そして、わずか4は、ミスセンス点突然変異でした。このように、突然変異の92%は、APC蛋白質のトランケーションに帰着するために、予測されました。突然変異の3分の/* ( 68% ) より多く3分の2は、最後のエクソンの5‐首位の半分でまとめられ、そして、トータルの突然変異のほぼ5分の2は、5つのポジションの1で発生しました。この情報は、結腸直腸の新形成においてAPC突然変異の役割を理解する、そして、遺伝的カウンセリング、及び、前‐徴候を示す診断のために効果的方法を設計することに対する有意の影響を持っています。
22人の無関係のAPC患者において、Nagase等。( 1992 ) コドンの間でその生殖系突然変異であると考えられて、1250、及び、1464が豊富なポリープ ( 10以上 ) と結合していました。一方、APC遺伝子の他の地域の突然変異が希薄なポリープ ( 最大10 ) と関連していた。Nagase等。( 1992 ) 家族性腺腫様ポリープ症の150人の無関係の患者における生殖系突然変異を遮ることの結果を要約しました。それらは、骨腫、及び、類腱腫のようなエクストラ‐結腸の発現が特別な生殖系突然変異のタイプ、または、遺伝子内の場所と関連があるという徴候を発見しないでしょう。
16腺腫、及び、47癌腫におけるAPC遺伝子体細胞突然変異の研究について報告することは、FPC、及び、非‐FPC患者、Miyoshi等において発展しました。( 1992 ) 30の腫瘍、及び、43の他の体細胞突然変異におけるAPC座で異型接合性 ( LOH ) の損失を示しました。43の突然変異 ( 95% ) の41において、APC蛋白質のトランケーションは、生じました。体細胞突然変異の少なくとも60%は、MCR ( 突然変異集まり領域のために ) ( コーディング領域の10%未満を占めた ) として任命されるエクソン15の小さな領域内でまとめられました。データ全てを結合して、腫瘍の80%より多くは、APC遺伝子 ( 60%より多くが2つの突然変異を持っていた ) に少なくとも1つの突然変異を持っていました。結果は、APC遺伝子の体細胞突然変異が結腸直腸の腫瘍の大部分の発生と関連していることを強く示唆しました。
Fodde等。( 1992 ) FPCが点突然変異の非常に異種のスペクトルによって引き起こされるという事実を確認しました。それらの研究において発見された全ての突然変異は、鎖の終結することでした。勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) の変成させることは、非常に大きいAPC遺伝子における突然変異の検出のための急速で、敏感な技術であることを証明しました。Fodde等。( 1992 ) 同じく、多形、コドン545 ( GCGへのGCA ) の中立の1つのヌクレオチド代用であると考えられて、それがアミノ酸残基アラニンを変更しませんでした。98人の無関係の個人からのデータに基づいて、それらは、マイナーな対立遺伝子頻度が0.378であると算定し、そして、0.36 ( Botstein等、1980年 ) であることに満足している ( PIC ) 一致する多形情報を得ました。ハンプトン等。MCC遺伝子を含む ( 1992 ) の分離した2オーバーラップしているYACs ;同じくYACsのうちの1つは、完全なAPC遺伝子を含みました。
パウエル等。( 1992 ) 結腸直腸の腫瘍化の間にAPC突然変異が発生するという証拠を早く提示しました。41の結腸直腸の腫瘍の配列分析は、大部分の癌腫 ( 60% ) 、及び、腺腫 ( 63% ) が変化させられたAPC遺伝子を含むことを明らかにしました。更に、APC遺伝子の突然変異は、分析されるであろう最も早期の腫瘍において発見されました ( 直径0.5センチメートルと同じくらい小さい腺腫を含めて ) 。腫瘍が前進したように、そのような突然変異の頻度は、一定の状態を維持しました、悪性のステージに親切な。この発見は、最初のステップ ( Fearon、及び、Vogelstein、1990年 ) の、もしくは、それの近くのAPC遺伝子による結腸直腸の発癌の多段式のプロセスにサポートを提供しました。
結腸直腸がん ( Fearon、及び、Vogelstein、1990年 ) のための遺伝モデルは、APC、KRAS ( KRAS2 ; 190070 ) 、及び、健全な結腸の上皮からますます異形成の腺腫までの結腸直腸がんへの推移を動かすp53を含む特効性の遺伝子において突然変異の順次的な蓄積を示唆します。このモデルをテストするために、スミス等。( 2002 ) 結腸直腸がんの100を超える患者におけるこれらの3つの遺伝子において突然変異スペクトルを分析しました。突然変異蓄積の順次的なモデルの予測との著しいコントラストにおいて、腫瘍のわずか6.6%は、全ての3つの遺伝子に突然変異を含むことを発見されました ( 3つの遺伝子のわずか1で突然変異を含む腫瘍の38.7%に関して ) 。突然変異の最も一般の結合は、p53、及び、APC ( 27.1% ) でした、一方、p53と、KRASの両方における突然変異は、非常にまれでした。統計の分析は、KRAS、及び、p53における突然変異が偶然にあまり頻繁になく予想したより共同で発生することを裏付けました。この発見は、これらの突然変異が結腸直腸の腫瘍発生の互生の経路にあることを示唆しました。この忍耐強い同齢集団における腫瘍突然変異の異種のパターンは、結腸直腸がんへの多発性代替遺伝的経路が存在するということ、そして、癌発生の広く容認された遺伝モデルが結腸直腸の腫瘍の大多数を代表しないということを示唆しました。
Boland等。( 1995 ) 配列を決定するための個々の結腸直腸の腫瘍からの多くの領域のmicroallelotyping、及び、5q、17p、及び、悪性腫瘍性の進歩の間の18qにおける対立遺伝子の損失のテンポを遂行しました。対立遺伝子の損失は、結腸直腸の新生物を囲む正常な組織において発見されませんでした。しかし、損失は、正常な結腸の上皮から親切な腺腫までの過渡期の5q上で、そして、腺腫から癌腫までの過渡期の17p上で突然発生しました ( 腫瘍進歩においてこれらの損失のための本質的役割を示して ) 。対立遺伝子の損失は、広くマイクロ‐解剖された親切な腺腫、及び、癌腫の至る所で一定でした。しかしながら、本質的な対立遺伝子の異質性は、上等の異形成、腺腫、及び、癌腫の間の推移病巣において発見されました。このように、Boland等。( 1995 ) 終わって、その5q ( おそらく、APC ) 、及び、17p ( おそらく、p53 ) がクローンの悪性腫瘍性の拡大の突然の波と結合しています。
SSCP分析、Cottrell等を使うこと。( 1992 ) 、散発性の結腸癌においてAPC突然変異を同じく確認しました。それらが点突然変異かフレームシフト突然変異を引き起こす小さな欠失、または、挿入、及び、全てのいずれかであったということが分かった突然変異は、停止コドンを発生させました。それらの結果は、高く局限された短い配列、アデニン、及び、チミンのためにそのコードを実行するようなものが全ての観察されたAPC突然変異の最高20%を占めるかもしれないことを示唆しました。1 5-bp欠失は、散発性結腸腫瘍において、そして、4人の無関係のAPC患者において発見されました。APC遺伝子は、8,538-bpオープンリーディングフレームを含み、そして、相同によって2,843‐アミノ酸ポリペプチドを他の蛋白質 ( Groden等、1991年; Kinzler等、1991年 ) にほとんどコード化するために、予測されます。領域をコード化するAPCの大きなサイズは、突然変異の同定を労働集約的、そして高価にします。しかしながら、大部分の突然変異がAPC蛋白質のトランケーションを予測するので、それらの突然変異は、APC蛋白質の分析によって更に都合よく検出されるでしょう。
Nagase、及び、ナカムラ ( 1993年 ) は、174 FAP患者における、そして、結腸以外の器官、及び、直腸において起こる腫瘍における突然変異と同様に、103の結腸直腸の腫瘍における体性APC突然変異における生殖系APC突然変異を要約しました。それらは、APC座の双方の対立遺伝子の不活性化が結腸、及び、直腸における大部分の腫瘍の発生のために必要とされると結論を下しました。既知の突然変異の大部分は、APC製品のトランケーションに帰着するでしょう。ほとんど全ての既知の突然変異は、コーディング領域の5‐首位の半分以内に位置していました。結腸直腸の腫瘍における体細胞突然変異がMCR ( 突然変異集まり領域 ) ( コーディング配列 ( コドン1286-1513 ) のわずか8%を表す ) に群がる傾向があったのだが。APC遺伝子における最も確認された点突然変異は、シトシンから他のヌクレオチドまで変化です。生殖系突然変異の場所がFAP患者における結腸直腸のポリープの数と関連するということが提案されました。
Spirio等。( 1993 ) 減じられた腺腫様結腸ポリポージスを持つ7人の家族においてAPC突然変異を決定しました、すなわち、比較的ほとんど結腸のポリープなしを持つ家族性腺腫様結腸ポリポージス、しかし、まだ、結腸癌の有意の危険。APC遺伝子における4つの明白な突然変異は、7 AAPC家族において確認されました。トランケーション生成物、1つのbasepair変化によるどちらでも、または、フレームシフト突然変異を予測したこれらの突然変異は、古典的APCを持つ家族において確認された突然変異と類似していました。しかしながら、4つの変化させられた部位が古典的APCを持つ患者において以前に発見されたあらゆる塩基置換、または、小さな欠失より相互に、そして、APC遺伝子の5‐首位のエンドの近くに非常に近接して位置していたという点で、それらは、異なります。遺伝子型、及び、表現型の間の別の相互関係は、Olschwang等によって提供されました。( 1993 ) 、それが網膜の色素上皮の先天性肥大の範囲であると分かった人は、APCにおける蛋白質‐短縮する突然変異のポジションと関連がありました。その突然変異がエクソン9の前に発生したならば、CHRPE病巣は、ほとんど常になかった。しかし、それがこのエクソンの後で発生したならば、一貫して存在しました。同じ発見は、Bunyan等によって記録されました。( 1995 ) 、同じく注目に値されます、更に末梢の突然変異点が症状開始の初期の年齢、及び、結腸のポリープの更に多い数と関連していたということ。
他のがん抑制遺伝子と異なり、野生の‐タイプの遺伝子における損失、及び、突然変異は、腸のポリープ ( Fearon、及び、Vogelstein、1990年 ) の発生に不可欠ではありません。
突然変異から生じる起源、または、シングルの細胞、及び、その子孫 ( Fialkow、1979年 ) における突然変異のシリーズに腫瘍が単一クローン性であるということが広く認められます。矛盾した調査結果は、Novelli等によって報告されました。( 1996 ) Y染色体によって直接的in situハイブリダイゼーションを使った人は、結腸の腺腫のクローンの起源を調査するために、精査し、そして、FAPと共にXO/XYモザイク個人からの腸の粘膜を包含しませんでした。これにおいて、患者、小さいものの陰腺窩、及び、大腸は、クローンのでした。しかし、マイクロ‐腺腫の少なくとも76%は、起源に多クローン性でした。他の解釈が考察されたが、個別の腫瘍、Novelli等の衝突のように。( 1996 ) 結果がポリープの真の多クローン性の性質を最も強く支持した、と考えました。
選択されない一連の105オランダのFAP家系において突然変異のためのAPC遺伝子の全体のコーディング領域をスクリーニングする際、バンder Luijt等。( 1997 ) 67生殖系突然変異を構築します。それらは、エクソン1-14、及び、蛋白質トランケーション試験 ( PTT ) のためにGCに締められた変性している勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) を使いました ( 大きなエクソン15のために ) 。このアプローチによって、それらは、これらの明らかに無関係のFAP家族において65の病原性の突然変異を確認しました。それらの突然変異は、主として未熟停止コドンに帰着するフレームシフト突然変異 ( 39/65 ) 、または、1つの塩基置換 ( 18/65 ) でした。異常なRNAスプライシングを予測するであろう突然変異は、7場合に確認されました。家族のわずか1において、疾患によって非保守的なアミノ酸変化分裂系をしました。以前に報告されたAPC突然変異の多い数にも拘らず、突然変異の27は、新奇でした ( FAPで突然変異‐的スペクトルの大きい異質性をこのように再び強調して ) 。点突然変異に加えて、APCの構造上の再編成は、サザーンブロット分析によって2系統において見い出されました。FAP家系の約35%において、コーディング領域の詳細な分子の分析は、病原性の突然変異を明らかにしませんでした。
デブリーズ等。( 1996 ) APC遺伝子で突然変異のオンラインデータベースを述べました。Beroud、及び、Soussi ( 1996年 ) は、人間の腫瘍、及び、細胞系統におけるAPC遺伝子において生殖系、及び、体細胞突然変異のデータベースを示しました。332が生殖系、及び、402であったデータベース保持された737の突然変異、体性。ほとんど全ては、ナンセンス突然変異 ( 30% ) による或いはフレームシフト突然変異 ( 68% ) によるAPC蛋白質のトランケーションにつながりました。大部分の突然変異は、コーディング領域の前半に発生しました。生殖系突然変異は、遺伝子の5‐首位の半分の至る所にまき散らされました、一方、体細胞突然変異 ( 60% ) は、突然変異集まり領域 ( MCR ) と呼ばれる領域に集中しました。生殖系突然変異において、2つのホットスポットコドンは、確認されました、ポジション1061のもの、及び、ポジション1309の第2。体細胞突然変異において、2つのホットスポットは、ポジション1309、及び、1450で発生しました。それらの著者は、遺伝子の5‐首位の部分における突然変異の濃度がAPC蛋白質のN末端の優性効果に関連していると考えられていることに注目しました。このAPC領域は、二量化領域を含み、そして、野生の‐タイプの、そして、突然変異体APCが活発に随伴されるということが論証されました。APCの正確な生物学的な機能が知られていないが、それは、APC蛋白質が陽イオン、もしくは、微小管と結合することを示されました。それらの表明によれば、そのデータベースは、IBMと、フロッピーディスク上のマッキントッシュフォーマットの両方において利用可能であった。
データ、マーシャル等の分析している2つのセット。( 1997 ) 1 〜 2-bp欠失、及び、1-bp挿入が更に一般にそうであった発見について論評しました、APC遺伝子の生殖系突然変異の間でよりAPC遺伝子の体細胞突然変異の間で発見されます。一方、2を超えるbpの欠失は、体細胞突然変異の間でより生殖系突然変異の間で更に頻繁でした。1を超えるbpの挿入は、生殖系突然変異においてより体細胞突然変異において更に頻繁でした。これらの差異のための考えられる解釈について、論じられました。
Van der Luijt等。( 1996 ) 注目に値されて、APCの3‐首位の地域のその突然変異がFAPでまれです。それらは、遺伝子 ( エクソン15 ) の3‐首位の領域、コドン1987年 ( 175100.0027 ) の1、及び、コドン1860の1 〜 1862 ( 175100.0028 ) にAPC突然変異を持つ2人の家族を調べました。双方のケースにおいて、その突然変異は、フレームシフトの、そして未熟停止コドンを引き起こしました。双方の家族は、減じられた形のFAP ( AAPC ) を持っていました。先端を切られたポリペプチドは、これらの家族における患者の小室で検出されませんでした。Van der Luijt等。( 1996 ) これらの3‐首位の突然変異が無効の対立遺伝子を表すということ、そして、AAPC表現型が遺伝子量効果の結果であるということを推測しました;そのような突然変異を持つ患者は、重要な量の正常な遺伝子産物より少ない状態になります。
Laken等。( 1997 ) 素因のための新奇な機構をAPC ( 175100.0029 ) に3920T-A点突然変異を巻き込む結腸直腸がん ( CRC ) に示しました。その変化は、配列AAATAAAAを ( A ) 8に変え、そして、細胞の、transcriptionalな、もしくは、翻訳‐的な機構の失敗に帰着するかもしれません。それらは、アシュケナジムユダヤ人の6%、及び、CRCの家族歴を持つアシュケナジムの約28%で突然変異を発見しました。
は、20を超える異なる遺伝的癌症候群 ( 定義され、そして、様々な遺伝した癌遺伝子における特効性の生殖系突然変異に起因する ) をFearon ( 1997年 ) 再検討しました。有益な図において、彼は、いかにAPC蛋白質が正常細胞においてベータ‐catenin ( CTNNB1 ; 116806 ) レベルを調整するか、そして、いかにAPCにおける突然変異、または、癌細胞遺伝子におけるCTNNB1がT細胞転写因子‐ ( TCF4 ; TCF7L2 ; 602228 ) によって細胞成長の規制を解除するかを例証しました。
早くに概説されたように、APCの突然変異 ( 大部分の結腸直腸がんにおいて発見される ) を不活発にして、ベータ‐cateninの原因の異常蓄積 ( それから引き起こすTCF4を縛る ) が未知の遺伝子のtranscriptionalな活性化を増加しました。彼等。c-myc ( 190080 ) オンコジンは、 ( 1998 ) この合図している経路におけるターゲット遺伝子であると確認しました。MYCの表現は、野生の‐タイプのAPCによって抑圧されていると示され、そして、ベータ‐cateninによって活性化され、そして、これらの効果は、部位をMYCプロモーターで縛るTCF4を経て媒介されました。これらの結果は、結腸直腸がんにおいてMYCの以前に不可解な過度の‐表現を理解するために分子の基質を供給しました。
Homfray等。( 1998 ) genomicな不安定性につながるAPC突然変異、または、突然変異が結腸の腫瘍化における開始している出来事であるかどうかの問題を調査しました。欠陥があるならば、ミスマッチ修復 ( MMR ) は、APC突然変異、欠陥のあるMMRを持つ結腸腫瘍のAPC突然変異に先行し、従って、複製の間違い ( RER+ ) は、RER‐腫瘍のそれらと異なるべきです ( 少なくとも3つの特効性の方法で ) :( 1 ) RER‐腫瘍におけるAPCの対立遺伝子損失の更に高い頻度;RER+腫瘍におけるナンセンス突然変異よりフレームシフトの ( 2 ) ;そして、RER+腫瘍におけるシンプルな反復配列における ( 3 ) APC突然変異。Homfray等。( 1998 ) 証拠であると考えられないで、その散発性のRER+、及び、RER‐結腸癌 ( 細胞系統を含むこと ) がこれらの3つの方法のうちのどれででも異なります。APC突然変異が発生する前に、MMRがHNPCC家族からの腫瘍において異常であることが可能な状態を維持したが、それは、多分散発性結腸腫瘍、genomicな不安定性よりむしろAPC突然変異においてそれです、です、出来事を腫瘍化に加えます。
既に有名であるので、APCのサブセット、突然変異、いわゆる、減じられた、もしくは、APC ( AP ) 対立遺伝子は、ほんの少しの結腸ポリープに素地を作ります ( Spirio等、1993年、;、175100.0021を見ます ) 。これは、遺伝した正常な対立遺伝子の突然変異がポリープ発生 ( Knudsonの2-hitモデルに従って ) において制限するレートであるならば、通常のAPC対立遺伝子と関連していたポリープの数の増加がポリープ形成につながることができる突然変異の頻度がAPC ( AP ) 保因者の間でよりそのような突然変異の保因者の間で更に高いことを示すという仮説につながります。Spirio等。APC蛋白質が結腸ポリープ形成にとって必要な異型接合性 ( LOH ) の損失のような突然変異の頻度を調節するかもしれないことを ( 1998 ) 提案しました。Spirio等。( 1998 ) このように、論じられて、APC ( AP ) 対立遺伝子を運ぶ患者からのその腫瘍が従来のタイプのAPC対立遺伝子を運ぶ患者からの腫瘍と比較するとLOHのストルーハル数を示すかもしれません。実に、それらは、APC ( AP ) 保因者からの腫瘍のスクリーニングにおいて選択されない一群のポリープ症患者のそれと比較するとLOHの減少を発見しました。実際、遺伝した正常なAPC対立遺伝子の損失は、観察されませんでした。遺伝した正常なAPC対立遺伝子が点突然変異、及び、小さな欠失を腫瘍に頻繁に受けたことを配列は示しましたのだが。遺伝したAPC ( AP ) 対立遺伝子の低周波損失は、見られました。これらの調査結果は、APC ( AP ) 対立遺伝子が残りの遺伝子活性を持っているということ、そして、腺腫形成につながる突然変異のスペクトル、及び、頻度をこの活動が調節するという提案を支持しました。
Wallis等。( 1999 ) 190の無関係のFAP、及び、DGGEを使う15非‐FAP結腸直腸がん患者、PTT、及び、直接的配列から成る205人の家族においてAPC遺伝子の突然変異分析を実行しました。連鎖停止反応を引き起こす突然変異は、FAPグループ ( 105人の患者 ) における患者においてのみ確認されました。アミノ酸置換は、4人の個人において確認されました ( それらの3が非‐FAP集団にあった ) 。Wallis等。( 1999 ) 同じく9のエクストラ‐結腸の発現のための考え抜かれた遺伝子型/表現型相互関係は、FAPと結合しました。著しく大きい割合のコドン1395、及び、1493 ( 集団C3 ) の間の突然変異を持つ個人は、コドン177、及び、452 ( 集団C1 ) の間の突然変異によるそれらと比べると骨腫、desmoids、及び、類表皮嚢腫を示しました。更に、著しく大きい割合の集団C3患者は、コドン457、及び、1309 ( 集団C2 ) の間の突然変異によるそれらと比べると徴候を示す類腱腫、及び、骨腫で現れました。同じく集団C3における患者は、periampullary癌、そして、胃の、そして十二指腸の腺腫の最も高い頻度を示しました。肝芽細胞腫の発生率が統計の分析を許すにはあまりにも低かったが、Wallis等。( 1999 ) 注目に値されて、そのhepatoblastomaに‐随伴したAPC突然変異が集団C2突然変異領域内に群がりました。Wallis等。( 1999 ) 提案されて、その肝臓構図がこの地域の突然変異を持つ家族において示されるかもしれません。
Soravia等。( 1999 ) 甲状腺癌、及び、異なる明らかに以前に示されない生殖系APC突然変異によって2 FAP家系を示しました。甲状腺の腫瘍は、形態論の特徴のレンジを示しました:いくらかは、典型的な乳頭のアーキテクチャを示し、そして、多焦点性の癌腫と関連していました;他のものにおいて、渦巻きのあるアーキテクチャによって有孔の形態学の異常なエリア、及び、紡錘細胞成分がありました。3 FAP患者において、RET/PTC1、及び、RET/PTC3は、甲状腺癌において表されました。ポジティブさは、RET/PTC2のために観察されませんでした。家族のうちの1つは、減じられた形のエクソン9 ( 175100.0038 ) におけるGAの欠失によって引き起こされたAPCを持っていました;甲状腺の癌腫に加えて、もう一方の家系における冒されたメンバーは、随伴される古典的なFAPを示しました ( 類腱腫、十二指腸のポリープ症、骨腫、歯の異常、及び、類表皮嚢腫に関して ) 。後の家系における突然変異は、エクソン15 ( 175100.0039 ) におけるleu698-to-ter突然変異でした。
FAP患者の約80%は、APC遺伝子の先端を切っている突然変異を持つと示され得ます。患者のもう一方の20%でFAPの原因を決定するために、Laken等。2 APC対立遺伝子の各々の状態を独立して調査するための ( 1999 ) の中古のMAMA ( 単一対立遺伝子性突然変異分析 ) 。分析された9人の患者のうちで、7は、それらの2対立遺伝子の1から表現を著しく減少させたことを発見されました、一方、2人の患者は、双方の対立遺伝子から等身大の表現を持つことを発見されました。Laken等。( 1999 ) FAPを持つ患者の95%より多くがAPCに不活発にしている突然変異を持っているということ、そして、MAMA、及び、標準の遺伝子検査の結合がそのような患者の圧倒的大多数においてAPC異常を確認するであろうということを結論を下しました。突然変異体対立遺伝子からのAPC表現がいくらかのFAP患者において発見されないことは、APC突然変異の優性‐陰性の効果の必要条件に反対であると強く主張します。同じく結果は、FAPを引き起こすことができるAPCの他に少なくとも1つの追加の遺伝子があるかもしれないことを示唆しました。Laken等。( 1999 ) 指摘されて、そのAPCL、19p13.3に位置するAPCの同族体は、Nakagawa等によって示されました。( 1998 ) 、そして、バンEs等。( 1999 ) 。axin遺伝子 ( 603816を見る ) の機能的に関連の家族と同様に、この同族体は、これらの家系におけるFAP原因の良い候補者です。FAPの原因となる他の遺伝子の説明は、APCがポリープ症を引き起こす機構上でかなりの追加のライトを落とすかもしれません ( ちょうど、散発性の癌におけるベータ‐cateninにおける突然変異が経路を照らした時に ) 。
Lamlum等。( 1999 ) APC突然変異が蛋白質機能のシンプルな損失に帰着しないかもしれないという証拠を組み立てました。他のFAP患者 ( それらの`第2のヒット'が突然変異集まり地域で突然変異を短縮することによって発生する傾向があった ) と対照的に、それらは、小さな領域 ( コドン1194 〜せいぜい1392 ) 内の生殖系APC突然変異を持つFAP患者が主として結腸直腸の腺腫において対立遺伝子の損失を示すということが分かりました。これらの結果は、異なるAPC突然変異が異なる選択有利性を細胞に提供することを示しました ( 最も大きい利点を提供するコドン1300の近くの突然変異に関して ) 。対立遺伝子の損失は、コドン1300の近くの1つの突然変異を持つ小室で強く選択されました。異なる生殖系‐体性APC突然変異関連は、FAP desmoidsに存在しました。Lamlum等。( 1999 ) 終わって、そのAPCが従って古典的な腫瘍サプレッサー遺伝子ではありません。それらの調査結果は、疾患の厳しさのために新しい機構を示しました:突然変異の更に広いスペクトルが腫瘍において選択されるならば、体性の突然変異率は、効果的に高く、そして、更に多くの腫瘍は、成長します。
Su等。( 2000 ) その時間までほとんど確認された全てのAPC突然変異が1つの‐ヌクレオチド変化、小さな挿入、または、遺伝子の蛋白質製品の先端を切るであろう小さな欠失であったことに注目しました。APCの良く‐特徴付けられた遺伝子内の再編成は、示されませんでした。Su等。( 2000 ) 30人の家族における49人の潜在的なFAP家族、及び、確認された26の異なる生殖系APC突然変異をスクリーニングしました。これらの突然変異のうちの4つは、Aluエレメントによって媒介された相同の、そして非相同の組換えに起因するgenomicな再編成でした。ヌクレオチドの欠失、及び、挿入を包含して、これらの4再編成のうちの2つは、複合的でした。これらの4再編成のうちで、1は、エクソン11の欠失に帰着し、そして、12そして2の他のものは、エクソン14の完全な或いは部分的欠失に帰着しました。第4の再編成は、イントロン14の中で配列を大いに変更しました。この再編成がgenomicなDNAレベルでAPCのコーディング配列に全く影響を及ぼさなかったが、それは、エクソン14の不適当なスプライシングを引き起こしました。これらの再編成は、cDNAsを分析することによって初めに明らかにされ、そして、個々に各エクソンをスクリーニングした突然変異検出方法を使うことによって確認されなかったでしょう。30の突然変異の間の4 genomicな再編成の同定は、genomicな再編成が比較的頻繁な生殖系APC突然変異であることを示唆しました。暗号づけエクソンを全く変更しなかった、それにも拘らず、スプライシングに影響を及ぼした再編成の同定は、突然変異分析のために相補的DNAを使うことの重要性を強調しました。
APC生殖系突然変異の場所、及び、減じられたFAPの発生の間の遺伝子型‐表現型相互関係が相当に実証されたが、AAPCのための機構は、相当に定義されませんでした。Su等。( 2000 ) 突然変異体APC対立遺伝子を携帯する患者においてAAPCのために機構を調査しました。APC-AS9対立遺伝子は、野生の‐タイプのAPCと同様にdownregulate beta-catenin-regulated転写、APCのメジャーな腫瘍‐サプレッサー遺伝子機能に発見されました。突然変異分析は、APC-AS9と、野生の‐タイプのAPC対立遺伝子の両方がsomaticallyにこれらの患者からの最も結腸直腸の腫瘍において変化させられることを示しました。機能的分析は、4666insA、これらの腫瘍におけるAPC-AS9における一般の体細胞突然変異が野生の‐タイプのAPCを不活発にしないことを示しました。双方のAPC対立遺伝子の体性不活性化が結腸直腸の腫瘍化にとって必要であるので、FAPと共に典型的患者に役立つより結果がAPC-AS9の保因者が結腸直腸の腫瘍がほとんどできないことを示した。しかしながら、これらの患者は、一般住民より更に頻繁に結腸直腸の腫瘍ができます。なぜなら、APC-AS9は、野生の‐タイプのAPCを不活発にしない突然変異によって不活発にされますからだ。
Goss等。5‐首位の突然変異を持つAPC対立遺伝子がそのdownregulatesベータ‐catenin、抑止beta-catenin/T細胞因子に調停されたトランス‐活性化をAPC蛋白質にもたらすことを ( 2002 ) 論証しました、そして、細胞周期逮捕を引き起こします。トランスフェクション研究は、キャップ‐非依存の翻訳がAPCのコドン184のAUGで内部で開始されることを論証しました。更に、AAPC突然変異、及び、AUG-184の間で配列をコード化するAPCは、bicistronicなベクターにおいて内部のリボゾームエントリーを許可します。これらのデータは、活発にそのAAPC対立遺伝子を提案しました、内部のイニシエーションによって機能的APCを生産するかもしれません、そして、5‐首位のAPC突然変異、及び、それらの関連する臨床の表現型の間の機能的な相互関係を確立しました。
APCは、`非古典的'方式の腫瘍‐サプレッサー遺伝子として行動するように思われます:生殖系突然変異の部位は、FAP腫瘍において`第2のヒット'のタイプを決定し、そして、単一蛋白不活性化は、弱く選択されます、仮にあったとしても、 ( Lamlum等、1999年 ) 。コドン1300の周辺の生殖系突然変異を持つ患者は、対立遺伝子の損失によって第2のヒットを獲得し、そして、更に厳しい疾患を受ける傾向があります。他のFAP患者は、MCR ( 突然変異集まり領域 ) で先端を切っている突然変異によるそれらの第2のヒットを獲得する傾向があります。ローワン等。( 2000 ) 41結腸直腸がん細胞系統のセットにおける突然変異、そして、評価された対立遺伝子の損失のためにAPCの全体のコーディング領域をスクリーニングしました。これらの41の癌のうちで、32 ( 83% ) は、APC突然変異、かつ、または、対立遺伝子の損失に関する証拠を示しました。それらは、いくらかのAPC突然変異を確認し、そして、コドン1554で散発性の結腸直腸の腫瘍における体細胞突然変異のための`ホットスポット'を発見しました。結果は、APC突然変異が大部分の結腸直腸がんにおいて発生することを示唆しました、例外、ほとんどRER+腫瘍 ( ベータ‐cateninにおいて、かつ、または、他の座で突然変異によって変更されたAPC機能の代りをするかもしれない ) である全て。以前に公表されたデータと結合されたとき、それらの結果は、FAPになのと同様に、散発性の結腸直腸の腫瘍にAPCに2つのヒットの相互依存があることを示しました。MCRにおけるAPC突然変異、特にコドン1300の近くのそれら、対立遺伝子の損失と関連しています、一方、突然変異を持つ腫瘍、この領域の外で、突然変異を短縮する港である傾向があります。この現象の原因は、保持されたN‐ターミナルのために選択であると考えられており、そして、C末端APC機能、ベータ‐cateninレベルへの影響、及び、APC蛋白質安定性を失いました。
ロジン‐Arbesfeld等。APCが突然変異に隣接する高く保存された核輸出シグナル3‐全盛期を含むことを ( 2000 ) 示されて、それが核から出ることを可能にする領域をまとめます。この能力は、APC突然変異体癌細胞、及び、ロジン‐Arbesfeld等において失われます。( 2000 ) 証拠を提供されて、そのベータ‐catenin ( 116806 ) がその結果核に蓄積されます。このように、核から出るためのAPCの能力は、その腫瘍サプレッサー遺伝子機能にとって重要であるように思われます。
Lamlum等。( 2000 ) プロモーター突然変異を含むAPC遺伝子の至る所の生殖系変異株のための`多発性' ( 3-100 ) の結腸直腸の腺腫で164人の無関係の患者をスクリーニングしました。I1307K ( 175100.0029 ) を持つ3アシュケナジム患者に加えて、それらは、E1317Q変異株 ( 175100.0036 ) を持つ7人の患者、及び、エクソン9における、もしくは、遺伝子の3‐首位の部分におけるAPC変異株の先端を切ることのある4人の患者を発見しました。生殖系APC変異株は、多発性の腺腫で患者の約10%を占めました。それらの著者は、生殖系APC変異株の制限された数、すなわちミスセンス変化E1317Q、及び、I1307K ( かどうか、アシュケナジム降下のうちで ) のために、そして ( 結腸直腸の腫瘍の家族歴があるならば ) 、突然変異5‐全盛期をエクソン9、及び、3‐全盛期におけるエクソン5 〜コドン1580に短縮するために多発性腺腫患者をスクリーニングすることを勧めました。
Neufeld等。( 2000 ) 示されて、APCのその核輸出がアミノ末端の近くに設置された2つの内因性のロイシン‐豊かな核輸出シグナル ( NESs ) によって媒介されます。各NESは、ヒューズ付の担体タンパク質の核輸出を引き起こすことができました。双方のAPC NESsの突然変異は、約320 kDの等身大のAPC蛋白質の核蓄積に帰着しました ( 2内因性のAPC NESsがAPC蛋白質核輸出にとって必要であることを更に立証して ) 。更に、細胞の核に蓄積される内因性のAPCは、Crm1‐特効性の核輸出阻害物質leptomycin B. Togetherで治療し、APCが主として細胞質の局在がNES機能を必要とするnucleocytoplasmicなシャトル蛋白質であることをこれらのデータは示し、そして、APCが上皮細胞の核、そして、細胞質の区画の間で合図することにとって重要であるかもしれないことを示唆しました。
腫瘍学の基本的な主義のうちの1つは、腫瘍が幹細胞から生じることです。結腸において、幹細胞は、陰腺窩のベースにあると考えられています。腫瘍化の初期に、しかしながら、異形成の細胞は、陰腺窩の管腔の表面で慣例的に発見されます。一方、まさにこれらの陰腺窩のベースの細胞は、形態論的に正常であるように思われます。この矛盾を理解するために、Shih等。( 2001 ) 小さな結腸直腸の腺腫における同じ陰腺窩のベース、及び、オリフィスから分離された細胞の分子の特性を評価しました。それらは、陰腺窩のトップにおける異形成のセルが腺腫様結腸ポリポージスの典型である遺伝子組換えをしばしば示すということが分かりました。一方、まさにこれらの陰腺窩のベースに設置された細胞は、そのような変化を含まず、そして、clonallyにそれらより上の接触している形質転換細胞と関係がありませんでした。これらの結果は、腺腫様ポリープの発生がトップ‐下降機構を経て続くと意味しました。粘膜の表面の部分における遺伝学上変更された細胞は、新しい陰腺窩 ( 第1が先在している正常な陰腺窩とつなぐ ) を形成し、そして、それらを結局交換するために、横に、そして、下方へ広がりました。
Fearnhead等。( 2001 ) いかにAPC遺伝子における突然変異が蛋白質レベル ( 腫瘍化におけるAPCの役割に交互に貢献する ) で変化に変わるかの理解を再検討しました。
Cao等。( 2000 ) APC遺伝子において2つの突然変異であると考えられて、それが相補的DNAレベルでエクソン11、及び、14 ( 各々 ) を削除しました。しかしながら、それらは、genomicなDNAがsequencedされたとき、スプライス部位か2つのエクソンの近隣のイントロン‐的な配列 ( 最高40ベース ) のいずれかであらゆる突然変異を検出することができなかった。Cao等。( 2001 ) これらの2つの突然変異の正確なbreakpointsの関数を報告しました;各々、これは、これらがエクソン11、及び、14を包囲するgenomicな領域の約2 kb、及び、6 kbを削除するgenomicな欠失であるという仮説を確認しました。詳細な配列分析は、2‐kbエクソン11欠失がtopoisomerase-I-mediated非相同的組み換え、及び、それによって多分発生することを示唆しました、Alu-Alu相同的組み換えによる6‐kbエクソン14欠失。最初の欠失の場合は、5‐首位のそしてまた3‐首位のbreakpointsは、2トポイソメラーゼを持っていました、私 ( TOP1 ; 126420 ) それらの周辺における10-bp配列の中のピリミジンの認識部位、及び、ラン。これは、がん抑制遺伝子におけるtopoisomerase-I-mediated生殖系突然変異に関する最初のレポートであると考えられていました。双方の欠失は、重いポリープ症、及び、癌に帰着するベータ‐catenin、及び、axinを‐縛る領域をミスする先端を切られたAPC蛋白質に帰着しました。
早くに示されたように、古典的なポリープ症患者は、100を超える結腸直腸の腺腫になります、一方、AAPCを持つそれらは、最大100腺腫にかかっています。colorectumの至る所の3 〜 99のポリープに関して、更なる一群の個人、いわゆる`多発性'腺腫患者は、AAPCのように表現型を持っています。しかし、論証できる生殖系APC突然変異を最も持ちません。一定の突然変異検出技術は、古典的ポリープ症の患者の約30%、及び、AAPC/多発性の腺腫のそれらの90%で病原性APC生殖系突然変異を検出することができなかった。Sieber等。APCエクソン14欠失を検出するために、 ( 2002 ) リアルタイムの量的な多様なPCR分析を開発しました。この技術が明白なAPC生殖系突然変異なしの60の古典的なポリープ症、及び、143人のAAPC/多発性腺腫患者のセットに用いられたとき、欠失は、古典的ポリープ症 ( 60の7、12% ) の個人において独占的に発見されました。領域の優れたマッピングは、最も ( 7の6 ) これらの欠失のそれが全体のAPC座を包囲することを示唆しました ( haploinsufficiencyが古典的なポリープ症表現型に帰着し得ることを確認して ) 。古典的ポリープ症のAPCの突然変異‐陰性の個人における生殖系欠失を遮ることは、保証されるように思われます。
APCオープンリーディングフレームの3‐首位の6.5 kbは、シングルのエクソン、エクソン15によってコード化されます。最も確認されたAPC突然変異は、APCオープンリーディングフレームの5‐首位の半分にあり、そして、ヌクレオチド代用、または、APC蛋白質のトランケーションに帰着する小さな欠失、または、挿入です。APCの良く‐特徴付けられた全体の変化は、ほとんど報告されませんでした。FAPを持つ患者は、典型的に思春期に始まる数百から数千の結腸直腸の腫瘍ができます。更に古い年齢で腫瘍がほとんどできないFAPを持つ患者のサブセット、いわゆる減じられたFAP ( AFAP ) を持ちます。証拠は、エクソンをコード化する第1 4における、エクソン9の代りに接合された地域の、もしくは、コーディング領域の3‐首位の半分における患者輸送生殖系APC突然変異がAFAPを通常発展させることを示しました。Su等。( 2002 ) APC座の56‐kb ( 175100.0049 ) 、及び、73‐kb ( 175100.0050 ) 欠失の結果全体のAPCエクソン15を削除した2生殖系APC変化の特性を示しました。意外な調査結果は、後の発端者が典型的なFAP表現型を持っていたことでした、一方、前者は、AFAPのそれと一致している表現型を持っていました。
診断
Thakker等。( 1995 ) 歯のパノラマ式のラジオグラフ上の変化のための重荷を負ったスコアリング系がDental Panoramic Radiographs Score ( DPRS ) と呼んだ診断のツールとして提示されます。スコアは、性質、範囲、及び、一般住民における異常の発生率と同様に、骨の、そして歯の変化を見ることを考慮しました。最も高い敷居を使って、100%の特異性、及び、約68%の感受性は、獲得されました。全ての陽性の調査結果が有意であると考えられたならば、感受性は、約82%に増加しました、しかし、その特異性は、約88%まで減少しました。総合的に、冒された主題の約68%は、著しい変化を持っており、そして、約18%には、DPRで正常な様相がありました ( 最小である、もしくは、二つの意味に取れるので、分類された変化を持つ残りに関して ) 。
トップ等。2が密接に多形DNA標識を連結したことを ( 1989 ) 示されて、APC座、どちらのサイドのでものものの側面に位置します。それらは、これらの標識の使用が大部分の家族において99.9%を超える信頼性による出産前、そして前‐徴候を示す診断を許すと見積りました。ダンロップ等。( 1990 ) 6 DNA標識が前‐徴候を示す診断にとって有益であるAPC遺伝子の側面に位置すると述べました。1991年に、ダンロップ等が、FPCの危機にさらされている41人の個人からDNAの前‐徴候を示す分析を行いました。これらのうちで、28人の個人は、有益で、そして、プローブに得られた危険が0.93を超えていた14は、臨床のスクリーニングによって影響を受けるために、続いて示されました。それらの著者は、CHRPEの存在のためにgenotypicな結腸洗浄、及び、眼科学の評価を含む統合されたリスク分析がプログラムをスクリーニングするFPCで使われるべきであることを提案しました。Cachon‐ゴンザレス等。( 1991 ) 単独でDNAタイピングに基づいて4 DNAプローブ ( 前‐徴候を示す診断書がわずか90%可能性によって与えられ得る ) を使う連鎖研究に基づいて終わります。このレベルの危険は、最初の要請が不妊法のためのものであった出生前診断を要求する1つのカップルに受け入れられると証明されました。
Petersen等。( 1993 ) 各々の4人の家族においてAPC突然変異の前‐徴候を示す直接的な検出の可能性を示しました。摂生をスクリーニングする従来のFAP結腸の変化は、突然変異を持つことを発見された子供に推薦されませんでした。一方、直接的試験が個人が突然変異を持っていないことを示したとき、それらは、スクリーニングが減少することを勧めました。突然変異のうちの3つは、ナンセンス突然変異であり、そして、1つは、1つのヌクレオチドの挿入によるフレームシフト突然変異でした。家族性のポリープ症の管理における分子の遺伝的診断の評価において、マーヘル等。( 1993 ) 終わって、遺伝子内の、そして密接に連結されたDNA標識が大部分の家族において有益であるということ、そして、前‐徴候を示す診断の臨床の利益に加えてリスクの小さい親類を遮る際の減少がその分子の遺伝的診断を意味するということが費用効果が高い手続きです。それらの人口基礎を築かれた研究において、それらは、1/26,000の最小の異型接合体流行を見積りました。33発端者のうちで、8 ( 24% ) は、新しい突然変異を表しました。43 ( 63% ) の27における3 CHRPEsが患者、及び、リスクの大きい親類、及び、18人のリスクの小さい親類のうちのだれにも影響を及ぼしたより、眼科学の評価は、更に現れました。CHRPE表現におけるインター‐家族性変化は、明白でした。
Caspari等。( 1994 ) 、そして、Gayther等。( 1994 ) コドンの5-bp欠失によってその患者であると考えられて、1309が他の突然変異を持つ患者により約10年前に発生した結腸直腸がんから胃腸の症状、及び、死を持っていました。一方、APC遺伝子の5‐首位のエンドの近くの突然変異は、減じられた形のFAPに帰着しました;これらの患者は、比較的ほとんど結腸のポリープなし、及び、症状 ( Wallis等、1994年 ) の後の開始を持っていませんでした。Spirio等。( 1993 ) 、そして、Olschwang等。( 1993 ) コドン136 〜 APC遺伝子の302における突然変異を持つ患者がCHRPEを開発しなかったということが分かりました、一方、エクソン9を越えた、そして、目の病巣によって提示された遺伝子のコドン1387までの地域の突然変異によるそれら。エクソン9における突然変異を持つ患者は、行った或いはCHRPEを持ちませんでした。Caspari等。( 1995 ) 示されて、コドン1445、及び、1578の間の突然変異を持つその患者がCHRPEを表しません;しかしながら、これらの患者は、重い類腱腫になりました。それらの結論は、20人の家族からの36人の患者における観測に基づいていました。3人の前‐青春期の子供を除いては、コドン1445-1578における突然変異を持つ全ての患者は、類腱腫になりました。
デイビーズ等。( 1995 ) 突然変異によってその家族であると考えられて、5‐首位の終りで突然変異を持つ家族に役立ったよりコドン1444の3‐全盛期が著しく歯のパノラマ式のラジオグラフ ( 0.001未満のP ) 上の更に多くの病巣を持っており、そして、類腱腫の更に高い発生率を持つように思われた。エクソン9の突然変異5‐全盛期を持つものを除く全ての7人の家族は、CHRPEを表しましたわけではありません。エクソン9、及び、コドン1444の間の突然変異を持つ16人の家族からの38人の個人の全ては、CHRPEを表しました。コドン1444の突然変異3‐全盛期を持つ4人の家族からの11人の個人は、CHRPEを表しませんでした。これらの結果は、ガードナー症候群のいくらかの特徴の厳しさがFAPにおける遺伝子型と関連があるかもしれないことを示唆しました。
Giardiello等。ジョーンズ・ホプキンズPolyposis Registryにおける ( 1997 ) の考え抜かれた51人の家族、及び、42における検出された生殖系APC突然変異。APC突然変異は、エクストラ‐腸の表現型と関連していました。コドン542-1309における突然変異は、色素沈着の網膜の病巣と関連していました、一方、コドン1465、1546、及び、2621における突然変異は、多発性のエクストラ‐腸の発現と関連していました。エクストラ‐腸の発現なしの患者は、APC突然変異を短縮しないどちらでも持っていた、もしくは、検出可能なAPC突然変異を持ちませんでした。
エバンズ等。( 1993 ) 、同様に減じられた形のFAPと共に家族であると報告されます。1人の家族において、59歳の患者は、異常を示しませんでした;ポリープの遅い開始は、その家族の他のメンバーにおける、そして、2人の他の家族における内視鏡検査法、及び、生検によって発見されました。これらの家族における突然変異分析は、報告されませんでした。
Soravia等。( 1998 ) 100未満結腸の腺腫の発生、及び、結腸直腸がん ( 40年を超える年齢 ) の後の開始によって減じられた腺腫様結腸ポリポージスを定義しました。PTT分析によって、それらは、11 AAPC家系からの冒された個人においてAPC遺伝子の全体のコーディング領域をスクリーニングし、そして、それらの表現型の差異は、調査されました。それらは、7家系において5つの新奇な生殖系APC突然変異を確認しました。それらの突然変異は、APC遺伝子の3つの異なる領域に位置していました:エクソン4、及び、5を測る5‐首位の終りの ( 1 ) 、エクソン9の中の ( 2 ) 、及び、遺伝子の3‐首位の遠心端の ( 3 ) 。結腸直腸の腺腫の数における変異性は、領域1における突然変異を持つ個人において最も明白で、そして、更に上‐胃腸の発現は、それらにおいて更に厳しかった。領域2か領域3のいずれかにおける突然変異を持つ個人において、腺腫の平均数は、突然変異を持つ個人におけるそれより領域1において更に低い傾向がありました。診断の年齢は、類似していましたのだが。全てのAAPC家系、右‐側面を持つ結腸直腸の腺腫の優勢、及び、直腸のポリープにおいて、取っておくことが観察されました。類腱腫は、これらの家系において発見されませんでした。AAPCにおける直腸のポリープの稀れは、注目に値されました;しかしながら、更に長い追跡調査による更なる臨床試験は、直腸の癌の危険が古典的FAPでよりAAPCで更に低いことを証明するために必要であると考えられました。結果は、AAPC家系の臨床の管理のために関連しましたと考えられました:S状結腸鏡検査法と対照した結腸鏡検査は、結腸直腸の腺腫の右‐側面を持つ場所のために内視鏡的監視のためにアドバイスされるべきです;上のGI内視鏡的監視は、前‐悪性、胃の、もしくは、十二指腸の腫瘍の検出のために保証されます;そして、予防の結腸切除がアドバイスされる時のみ、AAPCに感動した個人は、ileorectalな融合によってトータルの結腸切除を必要とするかもしれません。リンチを加える、そして、多発性胃底腺ポリープが先行された状態にした定められたSmyrk ( 1998年 ) 、減じられたFAPを持つそれらの患者の比較的多い数における結腸における病理学の発見。
非常に大きなAPC遺伝子の中の多くの異なる突然変異の広範囲にわたる分布は、分子の遺伝的診断にとっての問題を表します。パウエル等。( 1993 ) 新奇なアプローチをAPC突然変異の急速で、敏感な検出に提示しました。家族性腺腫様ポリープ症の患者における大部分の突然変異がフレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、または、スプライス部位変化によるAPC遺伝子産物のトランケーションに帰着するので、それらは、APC蛋白質合成されたin vitroの検査、及び、内因性APC写しの研究に基づく方法を開発しました。ジョーンズ・ホプキンズFamilial Adenomatous Polyposis Registryからの62人の無関係の患者において、主要なスクリーニングは、代理APC遺伝子からの蛋白質合成されたin vitroの分析によって成し遂げられました。更に、各APC対立遺伝子からの写しの相対量は、対立遺伝子‐特効性の表現分析によって決定されました。これらの分析のうちの最初のものは、62人の患者 ( 82% ) の51で先端を切られた蛋白質を見せました。11人の残っている患者の3において、著しく示された対立遺伝子‐特効性の表現分析は、APC遺伝子の1対立遺伝子の表現を減少させました。結合における2つの分析の使用は、62人の患者の87%で生殖系APC突然変異を首尾よく確認しました。genomicなPCR生成物のin vitro複写、及び、翻訳に基づくいわゆる蛋白質トランケーションテストは、バンder Luijt等によって同じく開発されました。( 1994 ) 。
Papadopoulos等。( 1995 ) `敏感な、そして特効性の方法における生殖系突然変異の検出が継続的挑戦を提示する'ことに気付きました、その突然変異が発生するので、Inは、優性的に病気を継承しました、わずか1対立遺伝子において、それは、正常な対立遺伝子によってしばしば覆われます。この問題に逆らうために、それらの報告によれば、体細胞雑種形成に関する敏感な、そして特効性の診断の戦略ベースの発生は、単一対立遺伝子性の突然変異を分析 ( MAMA ) と称する。このシンプルで、器用な方法は、ハムスター/人間の体細胞雑種 ( 多くの場合2対立遺伝子のわずか1を存在する状態にすると予測されるであろう ) の使用を包含します。シングルの対立遺伝子がクローンにおいて分離していたことを示すために、近位の、そして、関心の遺伝子に中心から遠いマイクロ‐衛星標識は、評価されました。それらは、FAPにおける、そして、遺伝性非ポリープ症癌におけるこの戦略のユーティリティを示しました。
Friedl等。( 1996 ) コドン1597のフレームシフト突然変異によるFAPのいくぶん穏やかな表現型によって2人の家族を報告しました。それらは、APC遺伝子の3‐首位の部分に位置している減じられたFAPの第2の領域の発生のために5‐首位の境界を定義するためにこれらの家族が手掛りを表明するかもしれないことを提案しました。
家族性癌と連結された遺伝子のための商業上利用可能な試験の使用は、可能な反対の患者に対する衝撃についての懸念のソースです。Giardiello等。( 1997 ) 告知に基づく同意が獲得されたか否かに拘らず、テストを行うAPC遺伝子のための評価された適応、及び、遺伝的カウンセリングは、テスト、及び、125人の患者 ( 1995年の間テストを受けた ) からの177人の患者の全国的なサンプルにおける医者、及び、遺伝子カウンセラーとの電話インタビューによる結果の解釈の前に提供されました。テストされた177人の患者のうちでは、83%には、FAPの臨床の特徴があった、もしくは、疾患の危機にさらされていました――テストのための双方の有効適応。わずか18.6% ( 177の33 ) は、試験の前に遺伝的カウンセリングを受け、そして、わずか16.9% ( 166の28 ) は、書かれた告知に基づく同意を提供しました。ケースの31.6%において、それらの医者は、試験結果を誤解しました。テストのための慣習にとらわれない適応を持つ患者の間で、陽性の結果のレートは、わずか2.3% ( 44の1 ) でした。Giardiello等。( 1997 ) 終わって、その医者がそれらが遺伝子検査を命令するならば、遺伝的カウンセリングを提示する準備ができているべきです。
APC遺伝子の変化が最も結腸直腸の腫瘍において早く発生するので、糞石DNAにおけるAPC突然変異の検出は、非侵入性の癌の診断のための強力なツールでしょう。Deuter、及び、ミュラー ( 1998年 ) は、スツールDNAにおいてAPC突然変異を検出するために非常に敏感な、そして非放射性ヘテロ二本鎖‐PCR方法 ( HD-PCR ) を記述しました。
結腸直腸の腫瘍によって患者からの大便のDNAにおいてAPC突然変異を検出する新奇な方法を評価するために、Traverso等。( 2002 ) 慣例的にからの純化されたDNAは、スツールサンプルを集め、そして、ディジタル蛋白質トランケーションと呼ばれる新奇なアプローチによってAPC突然変異を遮りました。非転移性の結腸直腸がんの28人の患者、直径少なくとも1センチメートルであった腺腫の18人の患者、及び、悪性腫瘍性の疾患なしの28人のコントロール患者からのスツールサンプルは、研究されました。APC突然変異は、新形成を持つ46人の患者の26で、そして、28人のコントロール患者のうちの少しもないことで確認されました。しかしながら、それらの著者は、ディジタル蛋白質トランケーション試験が臨床上有益なスクリーニング手続きであることをそれらの研究が立証しなかったことを強調しました。
臨床の管理
Petersen等。( 1989 ) いかに1つが追跡調査のために標準の推薦を修正するために連鎖情報を使うであろうかを説明しました。例えば、APCの陽性の家族歴を持つ冒された36歳の人の家族において、10年の年齢の下に4人の無症候性の子供がいました。連鎖解析の前に、全ての子供は、50%危険を経験しました。プロトコルをスクリーニングすることは、年齢12年に始まる例年の全部でS状結腸鏡検査法を必要とするでしょう。連鎖情報に関して、人は、子供たちの3が遺伝子を継承せず、そして、その1人の子供が行ったという98%確信を持つ家族に表明するでしょう。その子供は、毎年スクリーニングされるでしょう;その他は、年齢12、または、13から3年毎に始まる、そして、年齢35まで続くスクリーニングを持っているでしょう。
モートン等。( 1992 ) 示されて、死んだ親類の守られた組織から抽出されたそのDNAが有益さをAPC家族へ拡張するために使われるでしょう。
Waddell、及び、Loughry ( 1983年 ) は、非ステロイドの抗炎症性の薬剤 ( NSAIDs ) 、及び、結腸癌の間の接続をする最初のものでした。機敏に、それらは、ガードナー症候群で患者における直腸のポリープの消失を観察し、そして、正しくこの消失をスリンダックによる処置、無関係の理由のために与えられたNSAIDに帰しました。任意の二重の‐ブラインドにおいて、結腸切除、Giardiello等を受けなかった18を含む家族性腺腫様ポリープ症の22人の患者の偽薬‐無作為化臨床試験。。その効果は、不完全でした、しかしながら、著者をそれをそれであると判断するよう導くのは、主要な治療として結腸切除に取って代わりそうにないです。しかしながら、その効果は、確認されました、多数の臨床試験 ( マーカス、1995年 ) 、及び、解釈において、NSAIDsがブロスタグランディン合成を抑制することによって結腸ポリープの回帰を促進することがマウス ( Oshima等、1996年 ) における遺伝学研究によって支えられました。
それは、Giovannucci等によって報告されました。( 1994 ) 、そして、定期的にアスピリン、または、他のNSAIDsをとる患者が持つ他のもの、40 〜 50%は、結腸直腸がんの相対的な危険を下げます、これらの薬物治療を規則正しく行わない人と比較すると。この観測の分子のベースを研究する際、Tsujii、及び、DuBois ( 1995年 ) は、ネズミの腸の上皮細胞におけるシクロオキシゲナーゼ2 ( COX2 ; 600262 ) の過度の‐表現が細胞外基質への増加した接着、及び、酪酸塩によって誘発された細胞自滅に対する抵抗に帰着することを示しました。腫瘍形成のポテンシャルを高めるであろうこれらの表現型の変化は、スリンダック硫化物、COX阻害物質によって逆転されました。
Schnitzler等。in vitro研究においてそのスリンダックが癌腫細胞の成長を抑制し、そして、APCの増加を引き起こすことを ( 1996 ) 論証しました、伝令RNA。それらは、結腸の発癌へのこれらの薬剤の影響が完全にブロスタグランディン生合成の抑制によって媒介されるとは限らないことを提案しました。Boolbol等。( 1996 ) histologicallyにMin突然変異を導くマウスからの通常の外観小さな腸が+/+と比べると増加した量のCox2、及び、ブロスタグランディンE ( 2 ) を示したということが分かりました、同腹子。2つの異なるin situ技術、ターミナルトランスフエラーゼに調停したデオキシウリジン三リン酸ニック終り分類する、及び、直接的なimmunoperoxidase方法を用いて、27%-47%同じく示されたMin動物は、+/+動物と比べるとenterocyte細胞自滅において減少します。スリンダックによる処置は、腫瘍形成を抑制したばかりではなく小さな腸Cox2、及び、ブロスタグランディンE ( 2 ) を基線に減少し、そして、正常なレベルの細胞自滅を回復しました。
in vivo、プロドラッグスリンダックは、代謝産物スリンダック硫化物に変えられます。Herrmann等。( 1998 ) 発見されて、そのスリンダック硫化物が強くRasによって誘発された悪性形質転換を抑制します。スリンダック硫化物は、主な作動体、c-raf-1キナーゼのRasによって誘発された活性化を減少します。
プレスコット、及び、ホワイト ( 1996年 ) は、APC、及び、ブロスタグランディンH synthase-2‐ ( PTGS2 ; 600262 ) の間で密接な関係を再検討しました。Oshima等。( 1996 ) 供給されて、結腸発癌におけるCOX2 ( Ptgs2遺伝子によってコード化される ) の役割に関して証拠を合わせます。それらは、崩壊したPtgs2遺伝子によってマウスとのAPC突然変異を導くマウスを繁殖させました。動物の全ては、Apc座に異型接合でした;野生の‐タイプのCOX2のために同型接合のならば、それらは、10週間で平均652のポリープができた。一方、異型接合体は、224のポリープを持っていた。そして、homozygouslyに欠陥のあるマウスは、わずか93のポリープがありました。この実験は、COX2の誘導が腺腫形成のための早期のレートを‐制限するステップであるという決定的な遺伝的証拠を提供しました。証拠をサポートするとして、同じく著しくCOX1 ( 176805 ) ではなくCOX2を抑制した薬剤は、ポリープの数を減少させました。このように、Oshima等。( 1996 ) 結腸新形成に関連している遺伝子のリストにPTGS2遺伝子を加えました。それらの調査結果は、COX2を抑制する薬剤が広く結腸癌の化学的予防に効果的であるべきであることをプレスコット、及び、ホワイト ( 1996年 ) に提案しました。プレスコット、及び、ホワイト ( 1996年 ) は、質問の間で残ることが下記であることに注目しました:COX2の特効性の阻害物質は、双方のisoformsを抑制するものより効果的でしょうか?COX2の抑制は、FAP患者と同じくらい散発性のポリープ、及び、遺伝性非ポリープ症結腸癌に効果的でしょうか?いかに、COX阻害物質による化学的予防は、現在の監視、及び、介入プロトコルに統合されるべきですか?
Steinbach等。( 2000 ) FAPを持つ患者における結腸直腸のポリープへのcelecoxib、選択的なCOX2阻害物質の影響を研究しました。二重の‐ブラインド、77人の患者の偽薬‐無作為化臨床試験において、それらは、6ヶ月の薬剤の400 mgによる2度‐毎日の処置が結腸直腸のポリープの数を著しく減少させるということが分かりました。
活性化‐特効性の抗体、Hardwick等によって免疫組織化学を使います。( 2001 ) 人間の結腸の腺腫における基質のマクロファージにおいてCOX2、そして、NFKB ( 164011 ) の表現を示しました。更に、活性のJNK ( 601158 ) は、新人管の基質の、そして上皮内のTリンパ球、及び、periendothelialな細胞において表されました。活性のp38 ( MAPK14 ; 600289 ) は、基質のマクロファージにおいて最も非常に表されました。Hardwick等。( 2001 ) 終わって、その活性の炎症性のシグナル変換が結腸のポリープの基質において主として発生します。それらは、表皮性よりむしろ基質の細胞への影響によって結腸のポリープサイズを減少させる際NSAIDsがchemopreventativeな効果を及ぼすかもしれないことを提案しました。
Giardiello等。( 2002 ) それであると報告されて、スリンダックの標準の服用量が家族性腺腫様ポリープ症で主題における腺腫の発生を妨げませんでした。4年の処置の間、腺腫は、スリンダックグループにおける21の主題 ( 43% ) の9で、そして、偽薬グループ ( 55% ) における20の主題の11で生じました。集団の間にポリープの平均的の数、及び、サイズにおける有意の差異がありませんでした。予防の結腸切除は、この異常によって患者における結腸直腸がんを防止するために、選択の処置のままでありました。
FAPと共に患者における腺腫様ポリープを防止するためのシクロオキシゲナーゼの抑制の能力に関しての比較的期待はずれの結果にもかかわらず、Chau、及び、カニンガム ( 2002年 ) は、そのNSAIDsを提案し、そして、シクロオキシゲナーゼ‐2つの阻害物質は、第一次予防における役割、または、確立した結腸直腸がんの処置を持つと示されるかもしれません。
家族性の結腸ポリポージスの危機にさらされている人における周期的スクリーニングの有効性、及び、コストに関連して、Maule ( 1994年 ) の研究は、関心です:彼は、看護婦が経験豊かなgastroenterologistsと同じくらい正確に、そして、安全に柔軟なS状結腸鏡検査法によってスクリーニングを実行するであろうということが分かりました。( タイプの場合に保護しますこと、私、家族性非ポリープ症結腸直腸がん ( 120435 ) は、右の結腸における病巣の優勢のために等身大の光ファイバーの結腸鏡検査を必要とするでしょう。 ) collaborativeな実践アレンジにおいて更に多くの市立病院の看護婦の有用性を受け入れている間に、Kassirer ( 1994年 ) は、プライマリーケアの完全に独立した開業者としてのそれらの機能が費用効果が高い或いは安全であろうということに疑いを持っていました。
Westbrook等。( 1994 ) 直腸のカテーテル注入によってliposomalな遺伝子出産を用いた正常なネズミの結腸の上皮においてAPC遺伝子の一過性の表現を研究することによって遺伝子治療のためにポテンシャルを探究しました。ベータ・ガラクトシダーゼレポーター遺伝子、そして、構成要素のプロモーターの下の人間のAPC遺伝子の表現は、示されました。上皮細胞の約100%は、紹介された遺伝子を表しました。表現は、一過性であり、そして、腸管上皮の正常な回転置換時間と一致している4日を越えて持続しませんでした。しかし、それは、繰り返された処置によって維持されるでしょう。人間のAPCは、内因性APC遺伝子のレベルの10分の約1のこれらのコンディションの下の3週間の間表され、そして、毒性は、繰り返された直腸のかん腸に起因したそれを越えて観察されませんでした。
集団遺伝学
ジョーンズ・ホプキンズHospital Colon Polyposis Registryにおいて、1973年に確立される、そして、6の州、及び、コロンビア特別区をカバーしている、98ガードナー症候群家系、及び、47 APC家系は、1988年4月によって記録されました。( ポイツ・イェーヤー症候群 ( 175200 ) は、19家系において記録されました。 )
熱傷等。( 1991 ) 英国の北の地域の2.29 x 10 ( -5 ) としてAPCの流行を見積りました。Bisgaard等。( 1994 ) 報告された結果は、全てを含んだ全国的なデンマークのポリープ症登記にFAP、及び、それらの親類の既知のデンマークのケースの基礎を置きました。1920年、及び、1949年の間に生まれた全てのFAP患者を確認することによって、それらは、13,528で1であるために、疾患の周波数を求めました。同じ期間の間に冒された親の子として生まれた冒された、そして、冒されていない子孫の数を比較することによって、それらは、遺伝した場合の疾患の表現率が年齢40年までに100%に近いと結論を下しました。直接教授法によって見い出された突然変異率は、世代につき ( 百万 ) の配偶子につき9つの突然変異であり、そして、新しい突然変異体の割合は、25%であると見積られました。15、及び、29年の間の患者のための適応度は、1に近いことを発見されました。一方、30より年上の患者のために、その適応度は、減少した。適応度は、生年月日 ( 0.44から0.71まで ) から30年にわたって増加しました。おそらく、なぜなら、処置は、更に広範囲にわたり、効果的になりましたからだ。いつ、Bisgaard等。( 1994 ) 突然変異率を見積るために期間、0.87における全体の適応度を使いました、間接測定法によって、それらは、世代につき ( 百万 ) の配偶子につき直接教授法 ( すなわち ) 5つの突然変異より更に低い値を求めました。
ウォン等。( 1999 ) FAPを持つ62 ( 61% ) 人の無関係の韓国の患者の38でAPC遺伝子の生殖系突然変異を確認しました。その突然変異は、19で新奇であると推定されました。それらは、蛋白質トランケーション試験がSSCP分析より生殖系突然変異の検出において優れているということが分かりました。
Huang等。( 2000 ) 経路 ( APC、及び、ベータ‐catenin ) を合図するWntにおける遺伝子における突然変異の存在のために46散発性のmedulloblastomasをスクリーニングしました。ミス‐コーディングAPC突然変異は、2 medulloblastomasにおいて発見されました;ミス‐コーディングベータ‐catenin突然変異は、4つの腫瘍において検出されました。APC突然変異、及び、ベータ‐catenin突然変異は、相互に排他的で、そして、計46のケースの6で発生しました。この研究は、散発性のmedulloblastomasのサブセットにおいてAPC突然変異が働くという最初の証拠を提供しました。
動物モデル
宇宙着陸船 ( 1991年 ) は、Min ( 多発性の腸の新形成 ) 遺伝子をマウス染色体18に設置するために彼のマイクロ‐衛星地図を使いました。マウス染色体18、及び、人の染色体5の間のシンテニーの広い相同は、Minが人間においてAPCと一致することを示唆します。Luongo等。( 1993 ) そのMinを示されて、Apcの突然変異体対立遺伝子は、近位のマウス染色体18に位置します。このように、Apc、及び、Mcc ( 159350 ) は、マウスと、人間の両方にsyntenicです。2つの遺伝子の間の間隔の遺伝子オーダは、2つの種において異なりますのだが。Su等。( 1992 ) 明確に示されて、APC遺伝子 ( Apc ) のマウスの同族体がきつくphenotypicallyと連結されることは、Min座を定義しました。更に、結腸の腺腫様ポリープ症のモデルとしてのMinの信頼性は、遺伝子におけるナンセンス突然変異のデモンストレーションによって決着をつけられました:Tからロイシン ( TTG ) から停止 ( TAG ) コドンまでコドン850を変える、ヌクレオチド2549のAまでの転換。Fodde等。( 1994 ) 第15のエクソンにおいて連鎖停止反応突然変異を導入しました、マウスApc遺伝子のうちで、そして、胎児の幹細胞における相同の組換えによって内因性の遺伝子を修正するためにそれを使いました。Apc遺伝子修正のために異型接合マウスは、FAPを持つ患者において、そして、Min突然変異を導くマウスにおいて観察されたそれとある意味では類似した腸の腫瘍が次第にできました。
Moser等。( 1993 ) それを示されて、Min突然変異を導く雌のマウスが同じく乳房の腫瘍ができる傾向があります。+/+乳腺であるよりMin/+乳腺が化学発癌に対して更に敏感である。+/+ホストへのMin/+、または、+/+ドナーからの乳房の細胞の移植は、乳房の腫瘍ができる傾向がMin/+の乳房の細胞に本質的であることを論証しました。
デートリッヒ等。( 1993 ) 座の遺伝的マッピングであると報告されて、それがMin/+動物において腫瘍番号を強く修正します。この遺伝子、Mom1 ( Min1の修飾要因 ) は、末梢の染色体4に位置し、そして、2の種内の戻し交雑において腫瘍番号における遺伝的変異の約50%をコントロールしました。人の染色体1p36-p35によるシンテニー保存の領域、結腸腫瘍を含む様々な人間の腫瘍における異型接合性の頻繁な体性の損失の領域にあるということが分かりました ( 172411を見る ) 。
ポリープ形成の分子の機構を調査することは、Minマウス、Oshima等の消化管における発癌によって後続しました。2845アミノ酸野生の‐タイプの遺伝子産物の残基716で先端を切られた製品をコード化する突然変異遺伝子を含む胎児の茎 ( ES ) 細胞、そして、発生したマウスにおける ( 1995 ) の中古の相同的組み換え。遺伝子のメンデルの法則の伝達は、妊娠の日8の前のuteroで大部分の同型接合のマウスに死なせました。主として小腸において、それらの異型接合体は、腸系の至る所で多発性のポリープを発展させました。最も早期のポリープは、multifocallyに第3の次週誕生の間に起こり、そして、新しいポリープは、それ以降現れ続けました。驚いたことに、全ての初期のポリープは、正常な絨毛でおおわれる上皮の層で覆われているマイクロ‐腺腫から成りました。これらのマイクロ‐腺腫は、異常なアウト‐ポケットを近隣の絨毛の内側の ( 乳び管 ) サイドに形作ることによって1つの陰腺窩から発しました。Oshima等。( 1995 ) 正常な上皮を剥ぎ取ることによって初期のポリープから各マイクロ‐腺腫を解剖しました、そして、PCRによってそれらの遺伝子型を決定しました。それらは、全てのマイクロ‐腺腫が既に野生の‐タイプのApc対立遺伝子を失ったということが分かりました、一方、突然変異体対立遺伝子は、変わらないままでありました。これらの結果は、intravillousなマイクロ‐腺腫の形成を従えている異型接合性の損失が腸の粘膜においてポリープ症の原因となることを示しました。先端を切られた製品が野生の‐タイプの蛋白質と相互に作用し、そして、優性‐陰性の機構によってマイクロ‐腺腫を引き起こすことは、ありそうも。初期の研究は、ポリープが更なる遺伝的出来事の必要性なしのAPC突然変異のための異型接合性の結果起こるであろう、そして、これが全ての発生における最も早期の出来事であったということが提案されたことを示唆しました、〜もしくは、少なくとも最も、結腸癌。
Takaku等。( 1998 ) マウスDpc4 ( Smad4 ) 遺伝子 ( 人間のSMAD4 ( 600993 ) に相同のである ) を不活発にしました。同型接合の突然変異体は、未発達でした、致死の、一方、異常を示されなかった異型接合体。これらの調査者は、それからDpc4突然変異をマウスApc-delta716遺伝子のためのノックアウト・マウスに導入しました。Apcと、Dpc4の両方がマウス染色体18に位置しているので、それらは、成熟分裂の組換えによって双方の突然変異を同じ染色体に導く複合した異型接合体を組み立てました。そのようなマウスにおいて、腸のポリープは、それらよりシンプルなApc-delta716異型接合体において更に多くの悪性腫瘍に進行しました ( 広い基質の細胞増殖、サブ‐粘膜侵入、細胞タイプ異質性、及び、in vivo transplantabilityを示して ) 。Takaku等。( 1998 ) 提案されて、DPC4 ( SMAD4 ) におけるその突然変異が結腸直腸の腫瘍の悪性の進歩において有意の役割を果たします。
世界的に結腸癌発生率における差異は、この変化がによって大いに説明され得る仮説へ導きました、環境上の、そして、特に食事の影響。Wasan等。食事脂肪摂取、及び、発生率の間の陽性の相互関係がいくらかの人間の、epidemiologicな、そして、齧歯類の発癌性の研究によって示唆されたが、 ( 1997 ) それを表明しました、直接的関連が確立されるまま残っていました。Minマウス ( 自然に結腸癌の発生を受ける ) 、Wasan等を使うこと。( 1997 ) 示されて、腫瘍に一般的増加があることが、大きいものと、更に高い食事脂肪を持つ小さな腸の両方においてカウントします。同じく食事脂肪を増加することは、小さな腸においてポリープサイズを増大させました。これらの変化は、体重によって評価されたトータルの熱の摂取から独立しているように思われました。3%から10%までの食事脂肪において増加と共に粗繊維摂取を2等分することは、15%に脂肪だけの増加を与えたほど腫瘍計算に対して著しい影響を与えませんでした。それは、生存を同じく減少しました。
Mahmoud等。( 1997 ) Min/+マウスの新生物発生前の小さな腸の上皮を研究しました。それらは、Min/+マウスに存在するコドン850の突然変異が新生物発生前の組織の成長特性の変化と関連しているということが分かりました ( 減少した細胞自滅、及び、増殖、そして、減少したenterocyte移動を含んで ) 。これの結果は、Min/+動物の小腸においてenterocytesのための滞留時間の増加です。これらの成長変化は、Min突然変異に起因する先端を切られたApc蛋白質が優性‐陰性の効果を及ぼすことを示唆しました。コドン850突然変異は、enterocyte移動、増殖、細胞自滅、及び、ベータ‐catenin表現の変化と同じく関連していました。この効果は、chemopreventiveな薬剤スリンダック硫化物を持つMin/+マウスの処置に関して逆転されました。Mahmoud等。Apc1638Nマウスにおける ( 1999 ) の測定されたenterocyte移動、検出可能なAPC蛋白質を産出しないApc突然変異を持つ動物。Mahmoud等。( 1999 ) enterocyte移動における差異であると考えられないで、2の正常なApc対立遺伝子を持つ野生の‐タイプの同腹子と比較されたとき、増殖、細胞自滅、または、ベータ‐cateninがApc1638Nマウスにおいて平らになります。更に、Apc1638Nマウスへのスリンダック硫化物の投与は、enterocyte移動を変更しませんでした。これらの観測は、細胞遊走を変更する優性‐陰性の効果がMin/+マウスに存在する先端を切られたApc蛋白質によって及ぼされることを示唆しました。Mahmoud等。( 1999 ) 、APC‐関連の腫瘍形成を妨げる際のchemopreventiveな薬剤の有効性がどちらの突然変異のタイプが存在するかによって決まるかもしれないことを同じく提案しました。
Halberg等。( 2000 ) がん抑制遺伝子Apcにおける突然変異、及び、多形修飾要因の影響を最小限にするためのコンジェニックマウス緊張におけるp53の間の相互作用を研究しました。p53の不足によって高められたMinマウスの腸の腺腫の多様性、及び、侵略性。更に、デスモイド線維腫の発生は、p53不足によって強く高められました。遺伝的修飾要因Mom1 ( 172411 ) 、及び、それぞれ薬理学的薬剤ピロキシカム、及び、difluoromethylornithineは、p53機能がない時は腸の腺腫多様性を減少させました。Mom1は、デスモイド線維腫の発生に対する影響を示しませんでした、一方、ピロキシカム、及び、difluoromethylornithineの結合は、穏やかな効果を及ぼしました。
Lal等。( 2001 ) 標準のMinマウスモデルにおけなのと同様に、加速されたポリープ症mismatch-repair-deficient Minマウスモデル ( Apc+/-Msh2-/- ) における腸の腺腫、及び、結腸の異常陰腺窩病巣へのCOX阻害物質の影響を研究しました。Msh2遺伝子 ( 120435 ) のノックアウトを持つマウスには、家族性腺腫様ポリープ症と、遺伝性非ポリープ症結腸直腸がんの両方の遺伝的特徴があり、そして、多数の、小さい‐、そして、大腸腺腫に急速になります ( 結腸の異常陰腺窩病巣と同様に ) 。Lal等。( 2001 ) 特効性のCOX2阻害物質がmismatch-repair-deficient Minマウスにおける小さい‐腸ポリープ、及び、標準のMinマウスにおける小さい‐そしてまた大腸ポリープを防止することに効果的であったということが分かりました。このように、特効性のCOX2阻害物質は、結腸直腸の新形成の危機にさらされている人間におけるchemopreventiveな、そして治療薬剤として有益であるべきです。
病歴
ガードナー ( 1972年 ) は、ガードナー症候群の発見の個人的な説明をしました。彼は、医科大学予科の学生 ( 1947年に遺伝学における彼のコースにいた ) によって結腸のポリープ症の大きなユタ家族に紹介されました。この家族は、ガードナー ( 1951年 ) によるポリープ症に関するレポートのベースでした。同じく彼は、多発性の骨腫を研究し、そして、常染色体の優性遺伝のパターンについて述べ、そして、`同じ遺伝子が双方の異常に影響を与えると仮定される作業の仮説としての'それ、ポリープ症、及び、骨腫 ( ガードナー、及び、Plenk、1952年 ) を表明しました。1950年から1953年までの間、4種類の異常な成長 ( 多発性腸ポリポーシス、骨腫、線維腫、及び、皮脂嚢腫 ) は、同じ家族メンバーにおいて観察されました。後で類腱腫、歯の異常、ファーテル膨大部の癌腫、及び、甲状腺の癌腫は、示されました。スミス ( 1958年 ) は、ポリープ症患者において類腱腫、及び、外科手術後の瘢痕を観察し、そして、指定ガードナー症候群を開始しました。
デブリーズ等。( 1996 ) APC遺伝子で突然変異のオンラインデータベースを述べました。Beroud、及び、Soussi ( 1996年 ) は、人間の腫瘍、及び、細胞系統におけるAPC遺伝子において生殖系、及び、体細胞突然変異のデータベースを示しました。332が生殖系、及び、402であったデータベース保持された737の突然変異、体性。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001腺腫様結腸ポリポージス[ APC、2-BP DEL、EX7 ]
家族性腺腫様結腸ポリポージスを持つ患者において、Groden等。( 1991 ) エクソン7 ( Joslyn等によって報告された相補的DNA配列におけるポジション730、及び、731で、1991年 ) において最初の2つのヌクレオチドの欠失を確認しました。CAGGTCAに、これは、CAGAGGTCA ( 最初のCAGがイントロン‐的な配列である ) からスプライス部位の正常な配列を変えました。双方の親の研究は、発端者における突然変異がde novoものであることを示しました;しかしながら、それは、彼の3人の子供の2に送られました。
.0002腺腫様結腸ポリポージス[ APC、アルギニン‐TER、904C-T ]
家族性腺腫様結腸ポリポージスを持つ患者において、Groden等。( 1991 ) DP2.5 ( Joslyn等、1991年 ) ( CGAの正常な配列をTGAと置換した ) の相補的DNA配列のポジション904でC-to-T推移を構築します。この点突然変異は、正常なアルギニンコドンを代替する停止コドンに帰着しました。
.0003腺腫様結腸ポリポージス[ APC、1-BP DEL、EX10 ]
腺腫様結腸ポリポージスを持つ患者において、Groden等。( 1991 ) 1つのヌクレオチドの欠失、CTTTCAから配列を変える3 TsのセットからCTTCAまでの1つのチミンを建設します。この1-bpフレームシフト突然変異は、30のベースの中で下流の停止を造りました。
.0004腺腫様結腸ポリポージス[ APC、チロシン‐TER、1500T-G ]
家族性腺腫様結腸ポリポージスを持つ患者において、Groden等。( 1991 ) 正常なチロシンコドンを停止コドンに変えるポジション1500でT-to-G代用を構築します。
.0005腺腫様結腸ポリポージス[ APC、ARG414CYS ]
それらのシリーズの忍耐強いP21において、Nishisho等。( 1991 ) アルギニンからシステインまで変化に帰着するコドン414においてC-to-T推移を示しました。
.0006腺腫様結腸ポリポージス[ APC、ARG302TER ]
含まれるガードナー症候群
APCを持つ個別の家系からの2人の患者において、Nishisho等。( 1991 ) アルギニン ( CGA ) から停止コドン ( TGA ) まで変化に帰着したコドン302でC-to-T推移を示しました。この点突然変異が酵素TaqIのための認識部位の予測された損失に帰着したので、適切なPCR生成物は、突然変異を検出するために、TaqIと共に消化されるでしょう。このように、疾患表現型による突然変異の共同‐分離のデモンストレーションは、家系の多発性のメンバーにおいて確立されました。著しく、C302T推移による忍耐強いP34は、ガードナー症候群の発現を持っていました、一方、忍耐強いP24には、46歳でさえもエクストラ‐結腸の疾患に関する証拠がありませんでした。このように、特効性の突然変異は、APC、及び、GSのエクストラ‐結腸の発現を完全に指定せず、そして、正確な表現型は、他の遺伝的、もしくは、環境上の影響の結果でありそうです。Groden等。( 1991 ) 第3の家系において同じ突然変異を構築します。
.0007腺腫様結腸ポリポージス[ APC、SER280TER ]
APCの忍耐強いP93において、Nishisho等。( 1991 ) セリン ( TCA ) から停止コドン ( TGA ) まで変化に帰着するコドン280でC-to-G転換を構築します。
.0008腺腫様結腸ポリポージス[ APC、SER713TER ]
APCの忍耐強いP60において、Nishisho等。( 1991 ) セリン ( TCA ) からコドン713の停止コドン ( TGA ) まで変化に帰着する突然変異を構築します。
.0009の結腸直腸がん[ APC、GLN1338TER ]
結腸直腸がん細胞系統SW480において、Nishisho等。( 1991 ) コドン1338で推移であると考えられて、それがグルタミン ( CAG ) から停止コドン ( TAG ) まで変化に帰着しました。細胞系統が誰の腫瘍であったかからの患者からの組織の研究は、その突然変異が正常な組織ではなく原発腫瘍、そして、転移にあることを28年前が示すことを立証しました;それは、体細胞突然変異でした。
.0010胃癌、体性[ APC、GLY1120GLU ]
44胃癌 ( 137215 ) においてAPC遺伝子のコーディング領域のほぼ2分の1をスクリーニングすることによって、Horii等。( 1992 ) 体細胞突然変異を検出しました、3 :ミスセンス変異 ( gly1120-to-glu ) 、ナンセンス突然変異 ( gln1067-to-ter ) 、及び、コドン1055、及び、1056を包含する5-bp欠失。gly1120-to-glu変化は、GGA-to-GAA推移の結果でした。
.0011胃癌、体性[ APC、GLN1067TER ]
Horii等。( 1992 ) glnコドンの胃癌 ( 137215 ) における体細胞突然変異としての停止コドンへの変換に帰着するコドン1067でCAA-to-TAA推移を確認しました。175100.0010を見ます。
.0012腺腫様結腸ポリポージス[ APC、4-BP DEL、コドン169 ]
APCを持つ2人の明らかに無関係のオランダの患者において、Fodde等。( 1992 ) ATAGの欠失であると考えられて、フレームシフト突然変異に帰着するコドン169-171において繰り返します。AATAGATAGTは、AATAGTに変えられました。野生の‐タイプの配列は、どちらの3倍にすることどちらのにでもつながる同等でなく、しかし、相同の交叉出来事のために適当な基質を提供したテトラヌクレオチドのhead-to-tail複写の存在、または、4-bpユニットの欠失を示唆しました。遺伝子内の、そしてflankingしている多形標識によって行われたハプロタイプ分析は、2の同じ4-bp欠失が異なる染色体に位置していることを示しました。このように、それらの突然変異が独立して起こったことは、有り得ます。
.0013腺腫様結腸ポリポージス[ APC、1-BP INS、ILE357 ]
オランダの家族において、Fodde等。( 1992 ) 下流で未熟終止コドン22 bpにおけるコドンイソロイシン‐357 ( ATC-to-AATC ) の生じますことでシングルのヌクレオチドの挿入を構築します。
.0014腺腫様結腸ポリポージス[ APC、GLN541TER ]
含まれる髄芽細胞腫のターコット症候群
APCを持つオランダの家族において、Fodde等。( 1992 ) グルタミンを停止コドンに変えるコドン541のCAG-to-TAG変化を確認しました。ハミルトン等。( 1995 ) 髄芽細胞腫 ( それらの家族7 ) のターコット症候群の家族において同じ突然変異を構築します。
.0015腺腫様結腸ポリポージス[ APC、ARG554TER ]
DGGEを使うオランダの家族において、Fodde等。( 1992 ) アルギニンから停止コドンまでコドン554を変えるCGA-to-TGA突然変異を確認しました。
.0016腺腫様結腸ポリポージス[ APC、ARG564TER ]
オランダの家族において、Fodde等。アルギニンを停止コドンに変えるコドン564のCGA-to-TGA変化を示すための ( 1992 ) の中古のDGGE分析。
.0017腺腫様結腸ポリポージス[ APC、1-BP INS、コドン629 ]
オランダの家族、Fodde等の研究にDGGE分析を使います。( 1992 ) 下流で未熟停止コドン13 bpに帰着するコドン629 ( TATAへのTTA ) においてAの挿入を確認しました。
.0018腺腫様結腸ポリポージス[ APC、TYR935TER ]
オランダの家族、Fodde等の研究にDGGE分析を使います。( 1992 ) チロシンを停止コドンに変えるコドン935においてTAC-to-TAA転換を確認しました。
.0019腺腫、PERIAMPULLARY [ APC、2-BP DEL、コドン1465 ]
腺腫様結腸ポリポージス
35歳の男性のFAP患者において、Bapat等。( 1993 ) ファーテル膨大部、及び、多発性periampullaryポリープの上に小さなポリープを構築します。それらは、各々の2つの個別のポリープにおける異なるAPC突然変異、末梢血リンパ球において確認された主要な突然変異と異なる双方の突然変異を確認しました。1つの突然変異は、コドン1465、及び、第2の2-bp ( AG ) 欠失でした、コドン1464の4-bp ( AGAG ) 欠失。各突然変異は、APC写しの未熟終了に帰着する翻訳‐的なフレームシフト突然変異を生み出すために、予測されました。
イワツバメ‐Denavit等。( 2001 ) 2人の独立したFAP家族でAPCコドン1465における同じ2-bp欠失 ( AG ) を述べました。それらの家族は、明瞭なintra‐、及び、インター‐家族性の表現型の異質性を示しました。その突然変異は、ヘテロ二本鎖分析を使うシンプルな非放射性の方法によって確認され、そして、明確に配列分析が特色でした。双方の家族において、線維腫症は、ガードナー症候群の診断書に通じるポリープ症の前に注目に値されました。最初の家族において、線維腫、及び、骨腫の進歩は、第2の家族よりはるかに大きかった。最初の家族において、結腸のポリープ症は、いくぶん希薄で、そして、予後は、主として30歳の前の類腱腫の劇的な進化に基づいていました。一方、デスモイド発現は、家族2に別個の状態を維持し、そして、その予後は、結腸癌の発生に依存していました。双方の家族において、これらのデスモイド発現の予測値にアンダーラインを引いて、大部分の患者のための新生児期の間に診断が行われました。表現の大きなintrafamilialな変異性は、臨床の発現、及び、疾患進化によって示されました。いくらかのケースにおいて、エクストラ‐結腸の腫瘍の進歩は、広かった ( 軌道の頭部骨腫、骨盤の圧縮、及び、色素沈着の皮膚の母斑 ) 。表現型の広い埋葬する‐、及び、intrafamilialな変異性は、1以上の修飾遺伝子の手術を示唆しました。`第2ヒット'が類腱腫の発生にとって必要であると考えられているので、これは、家族の間で、そして、家族の中でさえも差異を説明するかもしれません;修飾要因座は、家族1における間葉細胞における、そして、家族2における結腸の上皮細胞における`第2ヒット'を支持したかもしれません。
.0020腺腫、PERIAMPULLARY [ APC、4-BP DEL、コドン1464 ]
175100.0019を見ます。
減じられた[ APC、TRP157TER ] .0021腺腫様結腸ポリポージス
7人の家族の1において、に関して、もの、Spirio等。( 1993 ) 減じられた形の家族性ポリープ病と言われて、それらがAPCのエクソン4においてヌクレオチド470で1つのbasepair変化がそれが紹介した遺伝子であると分かりました、コドン157 ( TAGへのTGG ) でナンセンス突然変異、そして、発生させられます、156のアミノ酸の予測されたトランケーション生成物。この突然変異は、3人の無症候性の個人のと同様に、全ての冒された家族メンバーに存在しました。著しく、後者のうちの1つは、あらゆる臨床上検出可能な腺腫様ポリープにならずに41歳に達しました。異型家族において検出されたこの突然変異、及び、3つの他のものは、古典的APCを持つ患者において以前に発見されたあらゆる塩基置換、または、小さな欠失より相互に、そして、APC遺伝子の5‐首位のエンドの近くに非常に近接して位置していました。
髄芽細胞腫[ APC、GLN215TER ]の.0022ターコット症候群
ハミルトン等。ターコット症候群の ( 1995 ) の考え抜かれた14人の家族、及び、Turcot等によって元来示された家族。( 1959 ) 。遺伝的異常は、14人の家族の13で確認されました。生殖系APC突然変異は、10で検出されました。これらの10人の家族における優勢な脳腫瘍は、髄芽細胞腫 ( 14人の患者の11、または、79% ) でした。家族性腺腫様ポリープ症における脳腫瘍のための正式のリスク分析において、ハミルトン等。( 1995 ) 小脳性の髄芽細胞腫 ( それの92倍が一般住民において発見した ) の相対的な危険を構築します。14人の家族の他の4において、脳腫瘍のタイプは、神経膠芽細胞腫でした。これらの4人の家族の3における、そして、Turcot等によって研究されたオリジナルの家族におけるglioblastomas、そして、結腸直腸の腫瘍。( 1959 ) 遺伝性非ポリープ症結腸直腸がんに特有の複製間違いを持ちました。それらの家族2において、ハミルトン等。( 1995 ) 先端を切ることであると考えられて、コドン215でAPCで突然変異を指し示します;CAG-to-TAGナンセンス突然変異は、gln215-to-terに帰着しました。
.0023腺腫様結腸ポリポージス、早期の開始[ APC、5-BP DEL、コドン1309 ]
この突然変異は、APC遺伝子において突然変異によるFAPの9%を占めるかもしれません。5-bp欠失は、コドン1309の最後のベースからコドン1311の一塁まで伸びます;いくらかは、それをコドン1309' APC突然変異と言います。その突然変異は、更に厳しい、そして初期の開始疾患、及び、網膜の色素上皮 ( CHRPE ) ( Gayther等、1994年 ) の先天性肥大の存在と関連している傾向があります。( 更に短い先端を切られた生成物は、更に穏やかな疾患を引き起こし、そして、非常に短い先端を切られた製品は、`減じられたポリープ症'という結果を生みます ) 、Distante等。( 1996 ) 5歳の少女 ( 結腸の広いポリープ症からの直腸の出血によって現れた ) を描写しました;彼女の父は、年齢23でFAPのために結腸切除を受けました。
.0024肝芽細胞腫、散発性[ APC、SER1395CYS ]
オダで確認されたナンセンス突然変異等の間で。( 1996 ) 、散発性の肝芽細胞腫の場合に、serからcysまでAPS遺伝子のコドン1395を変えるAGT-to-TGT転換でした。この突然変異は、3つの男性の年齢1、2、及び、5年で観察されました。
.0025デスモイド疾患、遺伝性[ APC、2-BP INS、コドン1924年]
常染色体の優性多発性の類腱腫の家族において、 ( 135290 ) は、完全な表現率、Eccles等を持つ3世代の間ずっと伝えました。( 1996 ) 示されて、APCコドン1924年の読み終り突然変異が存在したことが、個人を冒しました。結腸のポリープ症は、存在しませんでした。male-to-male伝達の2つの場合がありました。コドン1924年の変化は、下流へフレームシフト突然変異、及び、停止コドン45アミノ酸へ先導する2-bp ( AA ) 挿入でした。リンチを加える ( 1996年 ) 、注目に値されます、APC突然変異の5‐首位の場所が減じられた腺腫様結腸ポリポージス ( 175100.0021 ) と関連していたということ。
.0026デスモイド疾患、遺伝性[ APC、4-BP DEL、コドン1962年]
スコット等。( 1996 ) オリジナルの家系における生殖系APC突然変異をそれらが示した ( マーヘル等、1992年 ) 家族性浸潤性の線維腫症 ( 遺伝性デスモイド疾患; 135290 ) と同一視しました。genomicなDNAの直接的な配列は、APC配列のヌクレオチド5844-5847 ( コドン1962年 ) で4-bp欠失を明らかにしました。同じ突然変異は、明らかに2つの他のものにおいて発生しました、類腱腫の無関係の家族。ハプロタイプ分析は、3人の家族においてAPC突然変異のための一般の起源を示唆しました。
.0027デスモイド疾患、遺伝性[ APC、1-BP DEL、EX15 ]
遺伝性デスモイド疾患 ( 135290 ) を持つ2人の家族において、バンder Luijt等。( 1996 ) 停止コドン58アミノに帰着するAPC遺伝子の3‐首位の地域でコドン1987年で1つのbasepair欠失を確認しました、酸残基、下流で。
.0028デスモイド疾患、遺伝性[ APC、4-BP DEL、EX15 ]
Van der Luijt等。( 1996 ) コドン1860 〜フレームシフト突然変異、及び、即座の停止コドンを引き起こすAPC遺伝子の1862で4-bp ( TTCT ) 欠失を明らかにした配列分析を行いました。
.0029の結腸直腸がん、家族性アシュケナジムタイプ[ APC、ILE1307LYS ]
Laken等。( 1997 ) アシュケナジムユダヤ人の6%におけるAPC遺伝子のヌクレオチド3920 ( 3920T-A ) 、及び、結腸直腸がん ( CRC ; 114500 ) の家族歴を持つアシュケナジムの約28%でT-to-A転換を確認しました。その突然変異は、 ( A ) 8路をこのポジションに通常存在するAAATAAAA路の代用にしました。それは、特効性の人口において知られている最も一般の癌に‐随伴した突然変異を表しました。ile1307-to-lys ( I1307K ) 突然変異を持つCRC患者において発生する腫瘍の分析は、生殖系突然変異を密接に囲む体性先端を切っている突然変異を明らかにしました。地域の体細胞突然変異は、I1307K対立遺伝子において独占的に発生しました。新形成の素因のためにこの新奇な機構のおおいを取った研究は、8の結腸直腸の腺腫の39歳の患者のスクリーニング、及び、CRCの家族歴の間に開始されました。腫瘍におけるマイクロ‐衛星安定性のための分析は、HNPCCの診断を除外しました ( 120435を見る ) 。生殖系APC突然変異の検査を行うために、Laken等。( 1997 ) in vitro合成された蛋白質 ( IVSP ) 分析を使いました。先端を切られたAPCポリペプチドは、コドン1099 〜 1693を包囲するPCR生成物のin vitro複写、及び、翻訳後のIVSPと同一視されました。驚いたことに、APCの適切な領域の配列は、先端を切っている突然変異を明らかにしませんでした ( 典型的にFAP患者において発見されるであろうように ) 。しかし、その代りに3920T-Aが転換であると明らかにしました。IVSP分析において観察されたトランケーションは、続いて転換によって引き起こされたin vitro現象であることを示されました:その突然変異は、AAATAAAAを ( A ) 8に変えることによって拡張モノヌクレオチド路を作成しました。この変化は、transcriptionalな、もしくは、翻訳‐的な機構の失敗に帰着するかもしれません。( A ) 8路は、体細胞突然変異への不安定なin vivo指導であったばかりではなくIVSP分析のために使われる酵素的な操作の間に不安定なin vitroのように思われました。
Petersen等。( 1998 ) 病気‐させる遺伝子において発見されたミスセンス変異の意味を解釈することのますます重要な問題に取り組みました。APC遺伝子のI1307K突然変異は、適切なケースです。Petersen等。( 1998 ) Bayesianアプローチ ( 既知のミスセンス変異キャリアを経て確かめられた家族の冒された親類に遺伝情報を使う ) を提案しました。発端者、突然変異の人口頻度、及び、疾患の擬表現型レートに親類の関係がミスセンス変異が病気‐させるという後の可能性の条件となります。BRCA1 R841W ( 113705.0022 ) 、及び、APC I1307Kを包含する2つの癌データセットの場合は、その方法は、これらの突然変異が疾患でありそうであることを立証するのに役立ちました、引き起こす、因果関係を支持したBayes因子によって、の、5.09、及び、66.97 ( 各々 ) 、及び、0.836の後の可能性、そして、0.985。Petersen等。( 1998 ) 、珍しい対立遺伝子のためにシンプルな近似値を同じく生じさせました、そして、未知の表現率、及び、対立遺伝子頻度のケースであると考えられます。
癌においてI1307K多形の役割を評価するために、Woodage等。( 1998 ) genotyp‐された5,081人のアシュケナジムは、共同体調査において志願します。発展途上の結腸直腸の胸部の危険、及び、他の癌は、genotyp‐されたI1307K保因者、及び、非保因者、及び、それらの第一級の親類の間で比較されました。他のものによるこの研究からの結果の結合は、APC I1307K保因者が発展途上の癌の控え目に上げられた危険を経験することを示唆しました。それらは、I1307K保因者の大部分が結腸、及び、胸部の癌にならないであろうということ、そして、小さな割合のこれらの癌になるユダヤ人の個人のみが保因者であろうということを強調しました。I1307Kによって授与された癌危険の流行、及び、レベルは、遺伝的癌症候群と更に通常関連していた他の遺伝子の様々な対立遺伝子と関連していたそれらよりNAT2 ( 243400 ) 、GSTM1 ( 138350 ) 、及び、CYP1A1 ( 108330 ) のような代謝性遺伝子多形のそれらと更に類似しているように思われました。Redston等。( 1998 ) 主要な侵略的な乳がん ( 胸部の家族歴、及び、卵巣癌、及び、アシュケナジムユダヤ人の降下であるとして自己‐報告した人のために選択されなかった ) の632人の無関係の女性においてI1307K多形の頻度を決定しました。632人の女性 ( 10.4% ) の66は、I1307K対立遺伝子のために異型接合でした。1.5のオッズ比と一致して、7.03%保因者頻度がワシントンD.C.研究からのアシュケナジムユダヤ人のボランティアにおいて観察したより、この割合は、著しく大きかった。アシュケナジムユダヤ人の女性における家族性乳がんの場合は、I1307K対立遺伝子の流行は、乳がん危険へのI1307K対立遺伝子の影響がBRCA創設者突然変異によってそれらに大いに、もしくは、完全に限られていることを示唆しました。Redston等。( 1998 ) I1307K多形が候補者低い‐表現率乳がん感受性の対立遺伝子、または、BRCA異型接合体における危険の遺伝的修飾要因として発生すると結論を下しました。
Frayling等。( 1998 ) 多発性の結腸直腸の腺腫の164人の患者のセット、かつ、または、生殖系変異株のためのAPC遺伝子の癌腫、そして、分析されたコドン1263-1377 ( エクソン15G ) を研究しました。I1307K対立遺伝子を持つ3人の患者は、気付かれました、アシュケナジム降下の各々。4人の患者は、コントロールに存在しなかったAPCの生殖系E1317Q ( 175100.0036 ) ミスセンス変異株を持っていました;これらの個人のうちの1人は、colorectumの化生のポリープの非常に多い数を持っていました。それらの調査結果は、素地を作るAPC遺伝子の生殖系変異株が多発性の結腸直腸の腺腫、及び、癌の発生に存在するという増加している証拠と一致していると考えられました、しかし、古典的FAPの、そして、恐らくは一般住民における結腸直腸がん危険のための重要性を持つ血色がよい表現型なしで。
元等。( 1998 ) HNPCCがMLH1遺伝子 ( 120436.0009 ) において突然変異を短縮する小説と関係があったフランスの‐カナダ人家系を示しました。同じ家族において、それらは、多形 ( 自己‐報告されたアシュケナジムユダヤ人の起源の個人においてのみ以前に確認された ) をI1307K APCのために見つけました。フランスの‐カナダ人家族において、I1307K多形、及び、存在、及び、癌の欠如の間の関係は、あるように思われませんでした。
結腸直腸の発癌におけるAPC遺伝子の対立遺伝子の変異株を一般のI1307Kの危険に課するために、Gryfe等。( 1999 ) 腺腫様ポリープ、かつ、または、結腸直腸がんで選択されないアシュケナジムユダヤ人の主題の大きな同齢集団を分析しました。APC I1307K対立遺伝子は、476人の患者の48 ( 10.1% ) で確認されました。2の個別の人口対照群の頻度と比較すると、APC I1307K対立遺伝子は、1.5 〜結腸直腸の新形成 ( 0.01に等しいP ) のための1.7の概算の相対的な危険と関連していました。更に、診断の更に若い年齢と同様に、非保因者と比較すると、APC I1307K保因者は、患者につきたくさんの腺腫、及び、結腸直腸がんを増加しました。Gryfe等。( 1999 ) APC I1307K多形が3 〜アシュケナジムユダヤ人の結腸直腸がん全ての4%に直接貢献すると見積りました。
結腸直腸がんのための平均危険の人において、Rozen等。( 1999 ) 120人のヨーロッパ人の5.0%、及び、188人の非ヨーロッパのユダヤ人 ( P = 0.08 ) の1.6%でI1307K変異株を確認しました。それは、家族性癌 ( P = 0.02 ) で52アシュケナジムイスラエル人の15.4%で発生し、そして、増加した癌危険における51人の非ヨーロッパのユダヤ人において検出されませんでした。結腸直腸の新形成は、個々に発生しました、〜もしくは、20アシュケナジムI1307K保因者 ( 8が非結腸の新形成の個人的な、もしくは、家族経歴を同じく持っていた ) の13の家族において。
小修道院長等。( 1999 ) いくらかの非アシュケナジムユダヤ人の人口においてI1307K突然変異の頻度を調査しました。同じくそれらは、結腸腫瘍 ( I1307K突然変異のために陽性であった、そして陰性であった ) からAPC突然変異の分布、及び、頻度を比較しました。最終的に、I1307K地域突然変異の存在、及び、ミスマッチ修復不足の間の関連は、研究されました。I1307K突然変異は、345非‐Ashkenazisの間で発見されませんでした。体細胞突然変異は、更に低い頻度で発生し、そして、I1307K対立遺伝子が存在しなかったとき、更に手当たりしだいに普及していました。I1307K‐陽性の患者においてコドン1307の周辺で発生する最も一般の特徴的な体細胞突然変異は、I1307K突然変異のために陰性の腫瘍において発生しませんでした。APCコドン1307、及び、ミスマッチ修復不足の周辺の地域の突然変異の間の関連は、発見されませんでした。
Vogelstein、及び、彼の同僚 ( Gruber等、1999年 ) は、I1307Kのような癌感受性の対立遺伝子が次の世紀の癌遺伝学に模範を提供することを提案しました。異常な家系における連鎖解析から集団遺伝学まで、珍しいリスクの大きい対立遺伝子 ( 今確認されつつある一般のリスクの小さい対立遺伝子に1990年代の間の癌遺伝学のモデルとして役立った ) からの強調におけるシフトは、焦点の変化によって平行しているでしょう。この新しいクラスの感受性の対立遺伝子が高い割合の特効性の人口において容易に確認され得るので、調査者には、いかに環境上の危険因子が遺伝した感受性を修正するかを研究する機会があるでしょう。例えば、非ステロイドの抗炎症性の薬剤、及び、食事の修正が遺伝した穏やかな感受性によって個人の間の結腸直腸がんの危険を減少させるかどうかを見い出すことは、価値があるでしょう。これらの対立遺伝子がI1307Kと同じくらい一般的であるとき、小さな相対的危険を与える対立遺伝子さえもが、人口に癌の分布に対する深い影響力を持つことができます。Gruber等。`新しい遺伝学の挑戦が癌の荷物を形造って、コントロールするために相当に十分な癌の生物学を理解することである'ことを ( 1999 ) 表明しました
Gruber等。( 1999 ) プライア等のグループを比較しました。( 1999 ) 、偶発症候の場面の調査者に。小修道院長等。( 1999 ) 、注意深くそれらがこの過度の‐可変性の油膜の近くの衝突部位であったかのように、I1307K多形と関連していた体細胞突然変異の特性を示しました。コドン1307における野生の‐タイプの対立遺伝子を持つ腫瘍は、APC遺伝子において手当たりしだいに普及しており、そして、約1307のコドンきつくまとめられなかった様々な体細胞突然変異を持っていました。これらの結果は、突然変異体対立遺伝子 ( 油膜の周辺の自動車のように山積する特徴的な突然変異を示した ) の前の衝突現場調査と鋭く対称的でした。Gryfe等によって確認されたVogelstein集団 ( Laken等、1997年 ) によるこの初期の仕事。( 1998 ) その突然変異を示されて、突然変異体対立遺伝子に関連して起こることが29-bp領域に局限されるように思われました、遺伝子の周辺で、そして、ほとんど常に挿入でした。更に、同じ患者における野生の‐タイプの対立遺伝子において決して発生しないで、これらの異常な体細胞突然変異は、突然変異体対立遺伝子に制限されました。`衝突部位'、及び、`油膜'の参照は、`門衛'に匹敵する有益な像を供給します、そして、他の癌‐関連の遺伝子の`管理人'役割、――、再び、Vogelstein検査室の生成物、構想された指定`庭師'と同様に、年少者のポリープ症における結腸直腸がんのベースとして。
Patael等。( 1999 ) イスラエルにおける2非アシュケナジムユダヤ人の女性においてI1307K多形を発見しました、そして、ユダヤ人の人の間でそれという仮説を立てました、それは、アシュケナジムに制限されないかもしれません。しかし、一般の祖先の多形を実際に反映するかもしれません。これらの2人の女性における、そして、遺伝子内の標識から成る9アシュケナジム保因者コントロールにおけるハプロタイプパターンは、APC遺伝子からの1つの下流の標識30 〜 70 kbと同様に民族の起源に関係なく全ての個人において同じでした。
Lamlum等。( 2000 ) APC遺伝子の至る所の生殖系変異株のための`多発性' ( 3-100 ) の結腸直腸の腺腫、及び、I1307K突然変異を抱く発見された3アシュケナジム患者によって164人の無関係の患者をスクリーニングしました。生殖系APC変異株は、多発性の腺腫で患者の約10%を占めました。それらの著者は、生殖系APC変異株の制限された数、すなわちミスセンス変化E1317Q ( 175100.0036 ) 、及び、I1307K ( かどうか、アシュケナジム降下のうちで ) のために、そして ( 結腸直腸の腫瘍の家族歴があるならば ) 、突然変異5‐全盛期をエクソン9、及び、3‐全盛期におけるエクソン5 〜コドン1580に短縮するために多発性腺腫患者をスクリーニングすることを勧めました。
Silverberg等。( 2001 ) 炎症性の腸疾患を持つアシュケナジムユダヤ人の患者においてI1307Kの頻度の増加であると考えられない、そして、それであると判断される、この突然変異は、炎症性の腸疾患と関連していた結腸直腸がんに対するの増加感受性の原因となり得ません。
Rozen等。( 2002 ) イスラエルで研究であると報告されて、そのI1307Kを示すことが散発性の結腸直腸の新形成の家族歴を獲得し、そして、早期のスクリーニングを促進することに臨床上相当する家族性の癌腫になる保因者における新形成のための1.7の相対的な危険を持つ低い‐表現率変異株です。それらは、I1307Kが異なる民族の起源のユダヤ人、主としてアシュケナジムにおける創設者変異株であると結論を下し、そして、それは、結腸直腸の癌腫のそれらの更に高い発生率をほんの部分的に説明します。
.0030ガードナー症候群[ APC、2-BP DEL、コドン1538 ]
厳しいガードナー表現型 ( デイビーズ等、1995年 ) を持つ2人の以前に報告された患者において、アームストロング等。( 1997 ) ACAGAAをACAAに変える、そして先導するコドン1538からpro1542の未熟終了までAGの欠失を建設します。しかしながら、それらの患者は、完全に異なる民族の背景であり、そして、同じ突然変異が2つの個別の人口において起こったことを提案する異なるハプロタイプを持ちました。
.0031腺腫様結腸ポリポージス、早期の開始[ APC、499TER ]
Eccles等。( 1997 ) 腸症状、及び、結腸の腺腫によって2人の無関係の家族であると報告されて、それが小児期に起こりました。更に、多発性の結腸のポリープの非常に早期の開始、CHRPE、骨腫、及び、皮脂嚢腫は、観察されました。家族1において、発端者は、年齢7年のFAPと共に、そして、年齢9年の結腸癌で診断されました。家族2において、発端者は、年齢15年にFAPと診断され、そして、結腸切除の同じ年を経験しました;別のメンバーは、年齢9年に結腸切除を受け、そして、2つの他のものは、年齢15年に結腸切除を受けました。各家族において、APC遺伝子のエクソン11に原因となる突然変異がありました。家族1には、コドン499を停止コドンに変えたC-to-T過渡期がありました。家族2における突然変異は、コドン486を停止コドン ( 175100.0032 ) に変えたC-to-T推移であると確認されました。
.0032腺腫様結腸ポリポージス、早期の開始[ APC、486TER ]
175100.0031、及び、Eccles等を見ます。( 1997 ) 。
.0033腺腫様結腸ポリポージス[ APC、3-BPデラウェア]
Cama等。( 1994 ) 突然変異を持つメンバーが数百もの結腸直腸の腺腫 ( 320 〜 500より多く ) によってFAP表現型を特色であった状態にした家系におけるAPC遺伝子のエクソン9のスプライス部位で新奇な突然変異を述べました。この家族における1人の子供は、8年の年齢で460腺腫に既にかかっていました。その突然変異は、この場合3つのヌクレオチドの欠失でした:コドン437の2アデニン残基、及び、エクソン9の配列を接合するコンセンサスドナーの隣接のグアニン残基。エクソン9の3‐首位のエンドの配列は、CCA A/gtatからCC/軽打に変わりました。APC遺伝子突然変異は、エクソン9aのドナー部位を廃止しました ( エクソンの双方の代りに接合されたisoformsに使われて ) 。誠実な結腸の粘膜における突然変異体、及び、野生の‐タイプの写しの相対レベルの分析は、突然変異体対立遺伝子が表されないことを論証しました。ローマ教皇庁等。( 1998 ) 代りに接合されるエクソンの部分におけるコドン367のエクソン9における近隣の突然変異による第2の家系においてこの家系における調査結果をそれらと対照しました。代替スプライシングは、伝令RNA分子の部分における突然変異点のsplicing-out、そして、突然変異体APC対立遺伝子からの野生の‐タイプの写しの残りの生産に帰着するために、予測されました。この家系における患者は、減じられた形の結腸直腸の腺腫 ( 175100.0034 ) の小さい数が特色であるFAPと共に現れました。これらの2家系によって示唆されたモデルは、突然変異点に加えて突然変異、及び、写し遺伝子量効果のタイプがFAPにおける疾患表現型の異質性に貢献するという見解の余裕がありました。
.0034腺腫様結腸ポリポージス[ APC、2-BPデラウェア]
減じられた形の結腸直腸の腺腫 ( 最高22 ) の小さい数が特色であるFAPを持つ家族において、ローマ教皇庁等。( 1998 ) APC遺伝子のエクソン9においてコドン367から2 basepairsの欠失を建設します。このフレームシフト突然変異は、代替スプライシングを受け、そして、代りに接合された形のエクソン9を含む成熟した写しの留分においてコドン376で未熟終結シグナルを導入するために予測されたエクソン9の部分 ( 受け、そして、導入するために予測された ) に位置していました。このように、伝令RNA分子の留分への突然変異点のsplicing-outは、予測されました ( 突然変異体APC対立遺伝子からの野生の‐タイプの写しの残りの生産に関して ) 。ローマ教皇庁等。( 1998 ) エクソン9の欠失に通じ、そして、数百もの結腸直腸の腺腫が特色である厳しいFAP表現型と関連していた近隣のエクソン9つの突然変異 ( 175100.0033 ) においてこの発見をそれと対照しました。それらは、 ( 突然変異点に加えて ) 突然変異、及び、写し遺伝子量効果のタイプがFAPにおける疾患表現型の異質性に貢献することを提案しました。
.0035腺腫様結腸ポリポージス[ APC、2-BPデラウェア]
若者等。( 1998 ) 変数表現型の減じられたFAPと共に家族であると報告されます。臨床の特徴は、全‐結腸のポリープ症への34の年齢の近位の結腸、及び、68の年齢の癌における希薄な右‐側面を持つポリープ症、及び、癌から変動しました。直腸の取っておくことは、全ての冒されたメンバーに共通でした。ヘテロ二本鎖分析は、全ての冒された家族メンバーにおけるAPC遺伝子のエクソン9において変更された運動性のバンドを検出しました。続いて、2アデニン残基の欠失は、コドン398のエクソン9の代りに接合された地域で発見されました。それは、下流でフレームシフト突然変異、及び、停止信号4コドンに帰着した。突然変異を削除した代りに接合された写しは、正常な結腸の粘膜から容易に増幅され、従って、この家族において見られた減じられた表現型に関する説明が行われました。
.0036腺腫様結腸ポリポージス[ APC、GLU1317GLN ]
Frayling等。( 1998 ) 多発性の結腸直腸の腺腫の164人の患者のセット、かつ、または、生殖系変異株のためのAPC遺伝子の癌腫、そして、分析されたコドン1263-1377 ( エクソン15G ) を研究しました。I1307K対立遺伝子 ( 175100.0029 ) を持つ3人の患者は、気付かれました、アシュケナジム降下の各々。4人の患者は、コントロールに存在しなかったAPCの生殖系E1317Qミスセンス変異株を持っていました;これらの個人のうちの1人は、colorectumの化生のポリープの非常に多い数を持っていました。これは、素地を作るAPC遺伝子の生殖系変異株が多発性の結腸直腸の腺腫、及び、癌腫の発生に存在するという更なる証拠と考えられました、しかし、古典的FAPの、そして、恐らくは一般住民における結腸直腸がん危険のための重要性を持つ血色がよい表現型なしで。
Lamlum等。( 2000 ) プロモーター突然変異を含むAPC遺伝子の至る所の生殖系変異株のための`多発性' ( 3-100 ) の結腸直腸の腺腫で164人の無関係の患者をスクリーニングしました。それらは、E1317Q変異株によって7人の患者を発見しました。生殖系APC変異株は、多発性の腺腫で患者の約10%を占めました。それらの著者は、生殖系APC変異株の制限された数、すなわちミスセンス変化E1317Q、及び、I1307K ( 175100.0029 ) ( かどうか、アシュケナジム降下のうちで ) のために、そして ( 結腸直腸の腫瘍の家族歴があるならば ) 、突然変異5‐全盛期をエクソン9、及び、3‐全盛期におけるエクソン5 〜コドン1580に短縮するために多発性腺腫患者をスクリーニングすることを勧めました。
.0037腺腫様結腸ポリポージス[ APC、1-BP DEL、5960A ]
3の双方の副腎皮質腺腫と共同した結腸直腸の、胃の、そして、periampullary腺腫様ポリープ症の57歳の人において、Kartheuser等。( 1999 ) APC遺伝子のエクソン15の3‐首位のエンドにおいてヌクレオチド5960で1-bp欠失を確認しました。この欠失は、フレームシフト突然変異に帰着し、そして、APC遺伝子のこの地域の停止コドンの存在は、蛋白質トランケーション試験によって裏付けられました。患者の4人の子供のうちの3人は、この突然変異を持つことを同じく発見され、そして、それらは、全て無症候性でした。
減じられた[ APC、2-BP DEL、937GA ] .0038腺腫様結腸ポリポージス
減じられた形の腺腫様結腸ポリポージス、及び、甲状腺癌を持つ家族において、Soravia等。( 1999 ) フレームシフト突然変異、及び、ヌクレオチド975の未熟停止コドン ( TGA ) に帰着する、エクソン9 ( コドン313 ) 〜 977以内にヌクレオチド937、及び、938 ( GA ) の欠失を建設します。
減じられた[ APC、LEU698TER ] .0039腺腫様結腸ポリポージス
Soravia等。( 1999 ) 腺腫様結腸ポリポージスの古典的な特徴を持つ、そして、いくらかのメンバーにおける甲状腺癌のAPC家族について報告しました。APCにおける突然変異は、TTA ( レウ ) からTGA、までエクソン15におけるコドン698の変化に帰着する2092T-G転換であると考えられました。止まる ) 。
.0040デスモイド疾患、遺伝性[ APC、337-BP INS ]
アンマン派信徒において、常染色体のdominantlyを持つ家族は、類腱腫 ( 135290 ) 、Halling等を継承しました。( 1999 ) 示されて、その冒されたメンバーがAPC遺伝子の中程で突然変異を短縮する蛋白質を運びました。先端を切っている突然変異は、APC遺伝子のコドン1526におけるAluI配列の337-bp挿入の結果でした。挿入の3‐首位の終りのpoly ( A ) テールの存在は、AluI配列がretrotranspositionalな出来事によって挿入されることを示唆しました。AluI配列の生殖系挿入は、時折タイプを含む他の遺伝病を引き起こすと伝えられました、私、神経線維腫症 ( 162200 ) 、遺伝性の部位特異的乳がん ( BRCA2 ; 600185 ) 、及び、B型血友病 ( HEMB ; 306900 ) 。
先天性の胆脂腫[ APC、5-BP DEL、NT1309 ]の.0041腺腫様結腸ポリポージス
Shaoul等。( 1999 ) 家族性腺腫様ポリープ症、及び、先天性胆脂腫 ( 604183 ) によって6歳の少年について述べました。それらは、胆脂腫が腫瘍‐ライクな病変をFAPの他の栄養の病巣と類似する生物学的な特性で表すことを提案しました。忍耐強い第1は、間欠性の痛みのない血便排泄のために4年の年齢で治療に至りました。6年の年齢の結腸鏡検査は、結腸の多発性ポリープを示しました。眼検査は、各眼の側頭の網膜において過度の‐色素沈着の網膜の病巣を示しました。しかし、下顎、及び、上顎骨のX線撮影研究は、変化を示しませんでした。その胆脂腫は、一方的な伝導性の聴力損失のために4年の年齢で検出されました。ポリープは、25年の年齢の患者の母において検出され、そして、小計結腸切除は、行われました。母と、子供の両方において、DNA分析は、APC遺伝子のエクソン15においてコドン1309-1311で5-bp欠失 ( GAAAG ) を確認しました。Shaoul等。( 1999 ) 論評されて、コドン1309、または、かなたのその突然変異がそれらの患者と同様に腺腫様ポリープの初期発生、及び、若い頃の悪性腫瘍の更に大きい危険と関連しています。更に、同じ突然変異は、網膜の色素上皮の先天性肥大の存在と強く関連しています。
減じられた[ APC、デラウェア] .0042腺腫様結腸ポリポージス
Pilarski等。( 1999 ) cytogeneticallyに可視の間隙の5q欠失によって39歳の人のケースを報告しました。5‐全盛期のために特効性の2コスミッドプローブによる螢光in situハイブリダイゼーション分析、及び、APC遺伝子の3‐首位のエンドは、全体の座が削除されることを示しました。この患者において見られたポリープ ( 50-60 ) の数は、減じられたFAPと一致していました ( 網膜の色素上皮の多発性先天性の肥大の欠如と同様に ) 。Pilarski等。( 1999 ) 表明されて、これが第1であったことが、減じられたFAPのケースが全体のAPC遺伝子の生殖系欠失と結合する、と報告しました。
減じられた[ APC、IVS3AS、G-A、-1 ] .0043腺腫様結腸ポリポージス
Spirio等。ニューファンドランド島からの5人の別々に確かめられた家族における5‐首位のAPC生殖系突然変異は、 ( 1999 ) 減じられたAPCであると確認しました。この病気‐させる突然変異は、APC遺伝子のイントロン3の接続アクセプター部位で1-bp推移 ( AへのG ) でした。同じ地理的エリアからの5人の家族における同じAPC突然変異の観測は、創立者効果を示しました。更に、この生殖系突然変異の同定は、APC病気‐させる突然変異の5‐首位の場所、及び、減じられたポリープ症表現型の間の相互関係を強化しました。
.0044腺腫様結腸ポリポージス[ APC、11-BP INS、NT1060 ]
Rozen等。( 1999 ) APC遺伝子のエクソン9におけるヌクレオチドポジション1060 ( コドン353 ) の新奇な11-bp挿入 ( AAGGATGATAT ) が結腸直腸がんで、もしくは、結腸直腸がんなしで古典的FAPと共に分かれた大きな家系を報告しました。少なくとも5突然変異保因者において、しかしながら、研究の時にFAPの臨床の、内視鏡的、及び、組織学的特徴がありませんでした。それらの著者は、この家族が低い表現率生殖系APC突然変異の`散発性'結腸直腸の新形成への可能な貢献を強調すると論評しました。
.0045デスモイド疾患、遺伝性[ APC、4-BP DEL、7929TCTA ]
高級婦人服仕立て等。( 2000 ) APC遺伝子のコドン2643-2644の生殖系突然変異によって引き起こされた血色がよい類腱腫 ( 135290 ) 表現型によって大きなフランスの‐カナダ人家系を示しました。中軸骨格の近くで、そして、近位の肢において起こって、その表現型は、多発性の腫瘍の早期の開始が特色でした。類腱腫の表現率は、この家系においてほぼ100%でした。しかしながら、疾患の表現は、異なる冒された親類の間の変数でした。多くの遺伝子保因者は、皮膚の包嚢を持っていました。結腸のポリープ症は、めったに冒された個人において観察されず、そして、上の胃腸のポリープは、実証されませんでした。突然変異体APC対立遺伝子は、活発に安定した先端を切られた蛋白質を表しませんでした。発端者の腫瘍DNAの分子の分析は、野生の‐タイプの対立遺伝子の体性不活発にしている突然変異を明らかにしました。同じく腫瘍上の免疫組織化学は、高いレベルのベータ‐catenin ( 116806 ) を示しました。最も厳しく、この家系の冒されたメンバーは、頚部の脊柱エリアにおける持続性腫瘍成長のために死にました、一方、他の患者は、疾患の怠惰なコースを持ちました ( 主として近位の外肢に位置する病巣に関して ) 。この患者 ( 再発性の類腱腫から年齢60で死んだ ) は、剖検の彼女の結腸において30の小さな ( 1センチメートル未満 ) 腺腫になることを発見されました。注意を家族に向けた発端者は、28年の年齢の頸地域に量を持つことを発見されました。彼女は、頚部のエリア、後頭、アーム、胸部、及び、胸部paraspinalなエリアにおいて多焦点性の腫瘍が続いてできました。頸、及び、肢上の初期障害は、削除されました。しかし、疾患の逆戻りは、地元のそしてまた遠い部位で発生しました。46年の年齢で、その患者には、廃疾を緩和するために、マイナーによって良い機能的状態がありました。彼女の息子は、18年の彼の右の上肢上で3つの病巣ができました。彼女の娘は、16年で上肢上の1つの病巣がありました。この家族の冒されたメンバーは、ヌクレオチド7929-7933 ( コドン2643-2644 ) を包含する4-bp欠失 ( TCTA ) を持つことを発見されました ( コドン2660のトランケーションによるフレームシフト突然変異につながって ) 。発端者の類腱腫において、クーチュール等。( 2000 ) もう一方のAPC対立遺伝子を研究しました、そして、コドン1255 ( 175100.0046 ) の停止コドン ( TAA ) における結果に予測されたヌクレオチド3720 ( コドン1240において ) の ( T ) を1-bp欠失のために見つけました。
.0046デスモイド疾患、遺伝性[ APC、1-BP DEL、3720T ]
高級婦人服仕立て等。( 2000 ) APC遺伝子の生殖系突然変異 ( 175100.0045 ) によって引き起こされた血色がよい類腱腫 ( 135290 ) 表現型によって大きなフランスの‐カナダ人家系を示しました。発端者の類腱腫において、それらは、もう一方のAPC対立遺伝子を研究し、そして、コドン1255の停止コドン ( TAA ) に帰着するために予測されたヌクレオチド3720 ( コドン1240において ) で1-bp欠失が ( T ) であると分かりました。
.0047腺腫様結腸ポリポージス[ APC、GLN208TER ]
Dhaliwal等によって報告された家族において。( 1990 ) 、Su等。( 2000 ) APC遺伝子においてgln208-to-stop ( Q208X ) ナンセンス突然変異を構築します。Su等。( 2001 ) この家族で28歳の人における肝細胞癌を述べました。彼は、15の年齢でFAPの診断書を受け取り、そして、23の年齢でproctocolectomyを受けました。年齢25で、彼は、右‐側面を持つ水腎症を引き起こし、そして、尿管stentingを必要としたperiappendicealな領域、及び、後腹膜腔において切除可能でない類腱腫になりました。12ヶ月未満の化学療法の後で、類腱腫の成長は、安定し、そして、化学療法は、中止されました。28の年齢で、肝臓の量は、発見されました。その患者は、HCCのために既知の危険因子を持っていませんでした;アルコール中毒なし、陰性の、B型肝炎、そして、C血清学、及び、正常なレベルの癌胎児性抗原、及び、アルファ・フェトプロテイン。1つの良く‐区別されたカプセルに入れられた肝細胞癌は、29の年齢でresectedされました。その患者は、隣接の肝臓柔組織において内在する肝炎、線維症、または、硬変にかかっていず、そして、切除の後で再発性の疾患がないままでありました。この患者の腫瘍において、Su等。APC遺伝子の野生の‐タイプの対立遺伝子がコドンの体性1-bp欠失を568運んだことを ( 2001 ) 示しました ( AGTからGT ( 175100.0048 ) まで減少した ) 。体性APC突然変異は、周囲の正常な組織において発見されませんでした。
.0048肝細胞癌、体性、腺腫様結腸ポリポージス[ APC、1-BPデラウェア]において、
175100.0047、及び、Su等を見ます。( 2001 ) 。
減じられた[ APC、56‐kb DEL、EX15DEL ] .0049腺腫様結腸ポリポージス
AFAPのそれと一致している表現型を持った発端者において、Su等。( 2002 ) APC遺伝子の全体のエクソン15の56‐kb欠失、及び、当然の除去に帰着するgenomicな再編成を建設します。同じくこの再編成は、APC、及び、U2AF1RS1 ( 601079 ) の間の雑種遺伝子に帰着しました。
.0050腺腫様結腸ポリポージス[ APC、73‐kb DEL、EX15DEL ]
古典的FAPの特徴を持つ家族において、Su等。( 2002 ) APC遺伝子の全体のエクソン15の73‐kb欠失、及び、当然の除去に帰着するgenomicな再編成を検出しました。
