*173910多発性嚢胞腎疾患2 ;PKD2

多発性嚢胞腎疾患、成人、タイプII ;APKD2
含まれるPOLYCYSTIN 2

テキスト
成人腎多嚢胞病 ( 常染色体の優性として遺伝し、そして、表面上phenotypicallyに染色体16‐連結したPKD1 ( 601313 ) と同じである ) のフォームは、いくらかの家系において観察されました。Kimberling等。( 1988 ) 5‐世代家系を示しました、シチリア島の移住者の子孫、に、米国 ( 常染色体の優性の腎多嚢胞病がアルファ‐ヘモグロビンへの連鎖を複合的な状態にせず発生した ) 。組換えの頻度は、24%を越えました。この家族における臨床の調査結果は、連鎖する疾患によって他の家族におけるそれらと区別できなかった。Kumar等。( 1990 ) 提示された連鎖は、Kimberling等によって報告された大きな家族において研究します。( 1988 ) 、長く、短いアームの区分を含む染色体1の約61%から座を除外した。ロメオ等。( 1988 ) 示されて、常染色体の優性の腎多嚢胞病の別のイタリアの家族がアルファ‐ヘモグロビン複合体に連結しませんでした。連鎖のベースが研究するオン、Pieke等。( 1989 ) 終わって、全く69人の家族の2を除くそれには16p標識によって連鎖のための90%を超える後の見込みがありました。
成人‐開始腎多嚢胞病の24人の家族の研究において、Elles等。( 1990 ) フォームと一致している異常な特徴を持つ発見された2人の家族は、PKD1に連結しませんでした。Bachner等。( 1990 ) 臨床上異常なフォームの常染色体の優性多胞性の腎臓病の大きな3‐世代家族、及び、染色体16の短いアーム上の標識への連鎖なしについて述べました。60の家族メンバーのUltrasonographicスクリーニングは、20人の個人 ( それらの年齢が1つを持つ10 〜 80年から変動した ) 、または、双方の腎臓における包嚢を持つわずか1つの腎臓、及び、7人の個人におけるいくらかの包嚢を確認しました。他のものは、包嚢が普通の腎多嚢胞病の初期に一方的であるかもしれないことを指摘しました。

Coto等。( 1992 ) 発見されて、常染色体の優性の腎多嚢胞病の13人の大きなスペインの家族のその1が染色体16p標識によって分離を示しませんでした。

Zerres等。( 1984 ) 提案されて、危機にさらされている患者、1つの腎臓におけるさえも`一人の包嚢'の検出、及び、腎臓の拡大におけるそれが疾患の徴候と考えられるべきです。

クマ等。( 1992 ) ニューファンドランド島家族 ( 腎多嚢胞病が染色体16標識によって共同で分かれなかった ) においてそれであると報告されて、エンド‐ステージの腎臓の疾患開始の年齢が人より染色体16-related疾患 ( 56.3年 ) によってより新しかった ( 68.7年 ) 。渓谷等。( 1992 ) PKD1座の突然変異を持つ分析された18人の家族 ( 285の冒されたメンバー ) 、及び、この座の併発があった5人の家族 ( 49人の冒された人 ) は、解散しました。非‐PKD1患者は、PKD1患者 ( 中央の生存、71.5、対56.0年、各々 ) より長く生き、腎不全に前進することの更に低い危険を経験し、高血圧症になりそうになく、更に古い年齢で診断され、そして、診断の時に腎臓の包嚢をほとんど持ちませんでした。大部分のPKD1家族が患者を腎臓の障害で治療する診療所を経て確かめられたが、非‐PKD1家族は、このソースを経て確認されませんでした。渓谷等。( 1992 ) それを提案しました、一つには連結されなかったAPKDの更に穏やかな表現型のために、染色体16に、この遺伝子型の報告された流行は、おそらく過小評価です。ジェフリー等。( 1993 ) フォームを持つシチリア島の家族における疾患 ( あまり攻撃的でない表現型 ) の同じく発見された更に穏やかな進歩は、染色体16に連結しませんでした。

Kimberling等。( 1993 ) 、D4S231、及び、D4S414の側面にある9-cM区分における4qまで、第2の常染色体の優性多胞性腎臓病遺伝子を独立して染色体上に置きました。その家系は、Kumar等によって以前に示された大きなものでした。( 1990年、1991年 ) 。オリジナルの先祖は、アメリカからシチリアから移住し、そして、家系のメンバーは、20年の間コロラドでケアされました。各々、2 flankingしている標識を持つロッドスコアは、0.05の組換え率のために5.98、及び、10.12でした。

`連結されない'形のAPKDを持つ大きなデンマークの家系における連鎖調査結果に基づいて、Norby、及び、シュワルツ ( 1990年 ) は、その座が染色体2にあるであろうことを提案しました。2q上の標識D2S44に関して、2.12の最大のlodスコアは、シータ= 0.10で獲得されました。尽きます、等。( 1993 ) のより新しい、このデンマークの家系における異常が4qまで連結されたことを示しました。

アイスランドにおいて、Fossdal等。( 1993 ) 7人の家族の3が16p13.3と`連結されなかった'ということ、そして、`連結されない'家族のうちの1つにおいて疾患座が染色体2の長いアームの一部から除外されたということが分かりました。他の証拠は、`連結されない'形の疾患のための遺伝子が染色体4に位置していることを最終的に示唆しました。非常に多形マイクロ‐サテライトDNA標識、ピーターズ等を使うこと。( 1993 ) 22.42のスコアをマルチ‐ポイントlodに与える標識D4S231、及び、D4S423と共に連鎖を構築します。2標識は、4qに位置しています。その遺伝子がこの場合領域4q21-q23に位置しているということが提案されました。尽きます、等。( 1993 ) 表明されて、その冒されたヨーロッパの家族の約86%が16p上の突然変異に基づいて腎臓の異常を持っています。

常染色体の退行の多胞性腎臓病 ( 263200 ) を持つ19人の家族における連鎖解析によって、Zerres等。( 1994 ) 示されて、それのための遺伝子の調子が狂うことがPKD2座にありません。

8つのスペイン語で、APKDを持つ家族は、16p13.3、San Millan等に連結しませんでした。その遺伝子が密接に標識D4S423と連結されたことを ( 1995 ) 決定しました;シータ= 0.00の最大のlodスコア= 9.03。マルチ‐ポイント連鎖解析は、組換え体ハプロタイプの研究と同様にD4S1542、及び、D4S1563 ( 約1 cMの遺伝的間隔を定義する ) の間のPKD2座を置きました。それらは、PKD2によって更に穏やかな表現型の初期の調査結果を確認しました。エンド‐ステージの腎臓の疾患の開始の下劣な年齢がPKD1のために54.2 +/- 8.1年であった、と同時に、それは、PKD2のために66.2 +/- 3.3年でした。同じく、スペイン、Coto等で。( 1995 ) 同様の結論に達しました。それらは、17人の大きな家族において超音波検査法、及び、DNAマイクロ‐衛星標識を使う成人の優性の腎多嚢胞病で17人の大きな家族を研究しました。17人の家族のうちの5つは、16p13.3標識のために陰性の連鎖を示しました;これらの家族において、4qまでの有意の連鎖は、観察されました。腎臓の包嚢は、PKD1突然変異保因者における初期の年齢で発展し、そして、エンド‐ステージ腎不全は、PKD2に感動した人々における更に古い年齢で発生しました。別の座に関する証拠は、発見されませんでした。

デルタ ( 2001年 ) は、腎多嚢胞病を引き起こすPKD2遺伝子において突然変異を再検討しました。彼は、エンド‐ステージ腎不全に達するためにPKD2突然変異を持つ患者が更に穏やかなコースを実行するという意見が開始、及び、更に低い可能性の年齢を10 〜 20年後の平均を持つPKD1保因者と比較することを繰り返しました。




クローニング
Mochizuki等。( 1996 ) 染色体4上のPKD2のために候補者遺伝子の単離、及び、特徴付けを報告しました。それらは、680 kbの間隔の内にPKD2遺伝子のマッピングを初めに洗練しました。それらは、それから相補的DNAクローンを分離するためにこの間隔からのゲノミッククローンを使いました。これらのうちの1つは、polycystin、PKD1遺伝子産物によってアミノ酸レベルの明らかにされた相同をクローン化します。このクローンは、候補者遺伝子を包囲した一連のオーバーラップしている相補的DNAクローンを分離するために使われました。遺伝子 ( 2,904-bpオープンリーディングフレーム、及び、2,086-bp翻訳されない領域を含む ) は、少なくとも68 kbを拡張します。それは、卵巣、胎児の、そして、成人腎臓、精巣、及び、小腸において強く表されます。Mochizuki等。( 1996 ) 遺伝子の表現を検出しませんでした、周囲の白血球。予測された翻訳製品は、領域を膜‐測る6、及び、細胞内N、及び、C末端によって必須の膜タンパク質のように思われる968‐アミノ酸ポリペプチドです。PKD2の推定上の翻訳製品、及び、PKD1の450‐アミノ酸製品の間に25%同一性、そして、50%類似があります。推定上のPKD2座製品、及び、電圧に活性化されたカルシウムchannel-alpha-1E遺伝子のそれの間に同様の程度の相同があります ( 601012を見る ) 。
シュネデール社等。( 1996 ) 、同様にPKD2遺伝子をクローン化しました。




遺伝子機能
異なる形の常染色体の優性の腎多嚢胞病、PKD1、及び、PKD2、及び、おそらく第3のフォームが一般の経路に関連している対話型因子における欠陥に起因するということが提案されました。この仮説を試すためにADPKDの大部分の遺言検認の普通方式が機会に供給した2の遺伝子の発見。チエン等。( 1997 ) PKD1遺伝子産物、polycystin-1のC末端の中で以前に認識されない高次コイル領域を描写しました、そして、それが明確にPKD2のC末端に拘束力があることを論証しました。各々のC末端を包含するHomotypic相互作用は、同じく説明されました。それらは、PKD1、及び、PKD2の自然に発生している病原性の突然変異が関連を崩壊させることを示しました。チエン等。( 1997 ) 活発にそのPKD1、そして、PKD2提携者を物理的に推薦しました、そして、管状の形態形成に関連している一般の合図しているカスケードのパートナーであるかもしれません。
Tsiokas等。( 1997 ) そのPKD1、及び、PKD2を示されて、それらのC末端の細胞質のテールを経て相互に作用します。この相互作用は、PKD2ではなくPKD1のupregulationに帰着します。更に、PKD1ではなくPKD2の細胞質の末尾は、PKD1との相互作用のために必要とされる領域と異なる高次コイル領域を経てホモ二量体を形成します。これらの相互作用は、そのPKD1を示唆し、そして、PKD2は、正常なtubulogenesisにとって必要である一般の合図している経路を経て機能するかもしれず、そして、そのPKD1は、安定した表現のためにPKD2の存在を必要とします。

PKD1は、膜タンパク質、cell-to-cell、または、細胞‐基質相互作用に関連しているpolycystin-1をコード化すると考えられています、一方、PKD2遺伝子産物、polycystin-2は、チャネル蛋白質であると考えられています。Hanaoka等。( 2000 ) 示されて、新しいカルシウム‐浸透性の非選択的な陽イオン電流を生じさせるためにそのpolycystin-1、及び、-2が相互に作用します。polycystin-1もpolycystin-2だけも、電流を生じさせることが可能ではありません。更に、疾患に‐随伴した突然変異体形のどちらのpolycystin蛋白質も ( 巻く‐巻いた領域を経てheterodimerizationができない ) は、新しいチャネル活動に帰着しません。Hanaoka等。( 2000 ) 同じく、示されて、polycystin-1 ( その面前で原形質膜にトランス‐位置している ) がない時の小室でそのpolycystin-2が局限されます。このように、polycystin-1、及び、-2は、新しいチャネルを生産し、そして、腎臓の管状の形態学、及び、機能を調整するために、原形質膜に共同で集まります。

Koulen等。( 2002 ) 調査されたサブ‐細胞の局在、及び、カルシウムは、等身大の遺伝子、C末端先端を切られたpolycystin-2突然変異体、及び、豚の腎臓小室のasp511-to-valミュー ( D522V ; 173910.0008 ) を過度の‐表すことによってPKD2の活動に水路を開きます。それらは、そのpolycystin-2を発見しました、局限する、小胞体 ( ER ) に、そして、2価の陽イオンに浸透できるカルシウムに活性化された高いコンダクタンスチャネルとして動作します。C末端先端を切られた突然変異体は、有意のチャネル活動を持っていず、そして、本質的ER保持シグナルの損失によって引き起こされた変更されたサブ‐細胞の局在を示しました。D511V変異株は、ERのサブ‐細胞の局在、正常な蛋白質相互作用、及び、野生の‐タイプの蛋白質の規定の領域を保持しました。しかし、チャネル活動の損失を受けました。

ゴンザレス‐Perrett等。( 2001 ) 示されて、そのpolycystin-2が非選択的な陽イオンチャネルとしてタームの人間の合胞栄養芽層 ( そこで、それは、作用します ) に存在します。polycystin-2-positiveの人間の合胞栄養芽層の頂点の膜の脂質二重層再構成は、多発性サブ‐コンダクタンス国家を持つ非選択的な陽イオン経路、及び、カルシウムイオンへの高いパーマ‐選択性を示しました。このチャネルは、antipolycystin-2抗体、及び、排尿促進のアミロライドによって抑制されていました。胎盤を含んで、polycystin-2チャネルは、ターゲット上皮における流動的蓄積、かつ、または、イオン輸送調節と関連しているかもしれません。このチャネルのDysregulationは、ADPKDの開始、及び、進歩のために機構を供給します。Grantham、及び、Calvet ( 2001年 ) は、polycystinsが細胞増殖を調整することを提案する意見を再検討しました。それらは、それを表明しました、polycystinsが管状の表皮性の細胞増殖の異常な調節に関連していることを発見されるであろうことは、有り得るように思われます、よりむしろ、トランス‐上皮の、輸送する、電解質、及び、水のうちで

polycystin-2、Scheffers等に抗して上昇した多クローン性の抗血清を使います。( 2002 ) ゴルジ装置における内因性のpolycystin-2の明白な表現、及び、MDCK細胞の原形質膜を示しました。一方、大部分のheterologously表明されたpolycystin-2-EGFP融解蛋白質は、ERに留まりました。蛋白質‐二流化物異性化酵素 ( PDI ; 176790 ) の染色パターン、ERのための標識によって大幅にオーバーラップして。細胞の小さなサブセットにおいて、弱い原形質膜シグナルは、サブ‐細胞の留分のimmunoelectron顕微鏡検査、及び、ウエスタンブロットによって観察されました。原形質膜染色は、polycystin-2が不溶解性の細胞骨格に、また、polycystin-1にきつく縛られないことを提案するマイルドな界面活性剤による抜去術の後で消滅しました。それらの著者は、内因性のpolycystin-2が原形質膜へゴルジ装置経由で輸送され、そして、polycystin-1より更に広い膜局在を持つと結論を下しました。

Bhunia等。polycystin-1の表現がJAK ( を活性化することを ( 2002 ) 示されて、147795 ) -STAT、see STAT1 ; 600555、経路を見ます ( それによってWAF1、CDKN1A ; 116899、をupregulatingしている、そして、G0/G1において細胞周期逮捕を引き起こしている ) 。それらは、このプロセスが本質的補因子としてpolycystin-2を必要とするということが分かりました。polycystin-1、及び、-2の束縛を崩壊させた突然変異は、経路の活性化を妨げました。Pkd1を欠くマウス胚は、欠陥のあるSTAT1リン酸化、及び、Waf1誘導を持っていました。これらの結果は、polycystin-1、及び、-2の複合体の1つの機能がJAK-STAT経路を調整することであり、そして、いかにどちらかの遺伝子の突然変異がdysregulat‐された成長に帰着し得るかを説明することを示唆しました。

共同‐免疫沈降、及び、共同‐沈降技術、Newby等を使います。( 2002 ) その7 〜 polycystin-2の8%を発見しました、共同で局限する、正常な人間の腎臓と、人間のPKD1のために移植遺伝子のマウス腎臓細胞の両方の原形質膜部分におけるpolycystin-1と共に。Polycystin-2は、5つの推定上のN‐糖鎖形成部位を持つ糖タンパク質です;成熟した蛋白質が高いマンノース‐タイプの少糖を含むことを示して、それは、endoglycosidase H ( Endo H ) ‐敏感なです。Polycystin-1は、大いにN-glycosylatedであり、そして、双方のEndo-Hの敏感で、成熟したEndo-H-resistantフォームを含みます ( 双方共がpolycystin-2との交流を図ることができる ) 。Newby等。( 2002 ) 早く提案するためのこれらの結果を解釈しました、原形質膜への挿入の前のER/cis-Golgiにおける2つの蛋白質との関連。




遺伝子構造
Hayashi等。( 1997 ) PKD2遺伝子が翻訳スタート部位を持つ少なくとも15のエクソンを持っているということが分かりました、エクソン1。接続アクセプター全て、及び、ドナー部位は、AG/GT規則に適合します。



分子遺伝学
Mochizuki等。( 1996 ) タイプ2腎多嚢胞病の3人の家族における冒された個人においてPKD2遺伝子を分析しました。それらは、SSCP分析、及び、配列のためにPCR製品を生み出すために逆に書き写されたRNA、及び、genomicなDNA鋳型を使いました。PKD2遺伝子における3ナンセンス突然変異は、冒された個人において確認されました;173910.0001、173910.0002、及び、173910.0003を見ます。これらの突然変異は、コントロールに存在しませんでした。
Viribay等。( 1997 ) 中古のヘテロ二本鎖、及び、染色体4‐連結したADPKD家族におけるPKD2遺伝子の全ての15のエクソンの組織的な突然変異スクリーニングにおけるSSCP分析、確認されたThey、及び、人口における約90%の検出レートによる特徴付けられた7つの新奇な突然変異は、研究しました。突然変異の全ては、翻訳の未熟停止に帰着しました:4つのナンセンス変化 ( 例えば、173910.0005 ) 、及び、3欠失。それらの欠失は、1場合の4 Tヌクレオチド、及び、他の2における1 Gヌクレオチドのframeshifting全てでした。全ての突然変異は、特別で、そして、群がることに関する証拠なしの遺伝子の至る所で分配されました。特効性の突然変異とこれらの家族における臨床のプロフィールとの比較は、明瞭な相互関係を示しませんでした。

Veldhuisen等。( 1997 ) 、ADPKD、そして、確認された20の突然変異を持つ35人の家族におけるSSCP分析によって突然変異のためにPKD2遺伝子を系統的にスクリーニングしました。

Hateboer等。( 1999 ) PKD1 ( 31人の家族において ) によって333人の人の多施設研究の結果であると報告されて、PKD2 ( 31人の家族において ) 、及び、398を持つ291人の人がコントロールに地理的にマッチしました。各々、死の年齢の中央値、または、エンド‐ステージの腎臓の疾患の開始は、PKD1、PKD2、及び、コントロールのために53.0年、69.1年、及び、68.0年でした。PKD2を持つ女性は、人より著しく長い中央の生存を持っていました:性の影響なし以外の71.0年対67.3年は、PKD1において明白でした。腎不全提示の時代は、PKD1 ( 年齢の中央値74.0、対54.3年 ) においてよりPKD2においてより新しかった。PKD2患者は、高血圧症、尿路感染症の病歴、または、血尿を持っていそうにありませんでした。

Pei等。( 1998 ) ADPKDを持つ11人のカナダの家族におけるPKD2突然変異を遮りました。4人の家族において、PKD2への連鎖は、実証されました;残りますことにおいて、7人の更に小さな家族、1つ、または、更に冒されたメンバーは、年齢以上70における遅れる‐開始エンド‐ステージの腎臓の疾患、PKD2を提案する特徴を持っていました。Parfrey等。( 1990 ) 、そして、Ravine等。56年であるために、 ( 1992 ) PKD1に連結された家族における冒されたメンバーの間でESRDの開始の下劣な年齢を発見しました;一方、PKD2に連結された家族における冒されたメンバーの間のESRDの開始の下劣な年齢は、70年でした。Pei等。( 1998 ) 検出における差異なしの11人の家族の8における発見された突然変異は、PKD2に連結された家族、及び、遅れる‐開始ESRDを持つ家族の間で評価されます。3人の無関係の家族、挿入、または、ポリ‐アデノシン路、 ( A ) におけるアデノシンの欠失において8ヌクレオチドでは、2152-2159は、発見されましたエクソン11において、このモノヌクレオチドが路を繰り返すことを提案するのは、`スリップした鎖誤対合'から突然変異の傾向があります、All、エクソン1、及び、11の間にまき散らされた突然変異は、先端を切られたpolycystin-2に帰着するために、予測されました、それが欠けています、カルシウムを‐縛るEF‐手領域と、必要とされる2つの細胞質の領域の両方、polycystin-2とpolycystin-1との相互作用のために、そして、自身と共に。更に、相互関係は、配列をコード化するPKD2における突然変異の場所、及び、疾患の厳しさの間で発見されませんでした。

PKD2を持つ患者の双方の腎臓において、Koptides等。初めて、 ( 1999 ) 上皮細胞のPKD2遺伝子の中の多発性の新奇な体細胞突然変異を確認しました。この場合包含される家族は、以前に生殖系突然変異として1-bp挿入 ( 173910.0004 ) を所有すると示されました。調査された21包嚢の7 ( 33% ) において、それらの著者は、遺伝した野生の‐タイプの対立遺伝子の中で異なる1-bp挿入 ( 173910.0007 ) を確認しました。2の他の包嚢において、ナンセンス突然変異、及び、スプライス部位欠失は、PKD2対立遺伝子 ( 遺伝したwildtype、及び、突然変異体であると確認されないであろう ) において発生しました。Koptides等。包嚢形成の2-hitモデルをサポートして、常染色体の優性形のPKD2が細胞の退行の機構によって発生することを ( 1999 ) 提案しました。

Koptides等。( 2000 ) 一塁を提供されて、おそらく更に大きな複合体の一部としてpolycystins 1、及び、2が相互に作用するという遺伝的証拠を送ります。常染色体の優性のPKD1を持つ患者の腎臓からの胞嚢性のDNAにおいて、それらの著者は、ある包嚢のPKD1遺伝子におけるばかりではなく他のもののPKD2遺伝子における体細胞突然変異を示しました ( 双方の遺伝子における突然変異によってトランス‐異型接合状態を引き起こして ) 。PKD1における突然変異は、胚の自然であり、そして、PKD2における突然変異は、体性の自然でした。それらの著者の表明によれば、それらの知る限りでは、人間の疾患発生のために機構として先例がトランス‐異型接合モデルになかった。

Watnick等。( 2000 ) 分析されたADPKD2包嚢の71%でPKD2の体細胞突然変異を構築します。それらは、PKD2突然変異を欠いた包嚢のサブセットにおいてPKD1のクローンの体細胞突然変異を発見しました。10包嚢において、それらは、野生の‐タイプのPKD2対立遺伝子が突然変異を獲得したことを論証しました。それらは、各包嚢において体性PKD1突然変異による3 PKD2包嚢を発見しました;配列をコード化する全体のPKD2の包括的なスクリーニングは、陰性でした。それらは、これをトランス‐異型接合突然変異の病原性の効果と言いました。

Torra等。( 1999 ) 体細胞突然変異がPKD2腎臓から腎臓の包嚢に存在することを論証しようと試みました。それらは、生殖系突然変異が大部分の遺伝子を包囲した欠失であることを示されたPKD2によって患者からの30の腎臓の包嚢を研究しました。異型接合性 ( LOH ) 研究の損失は、包嚢の10%で野生の‐タイプの対立遺伝子の損失を示しました。SSCPによる遺伝子の6つのエクソンのスクリーニングは、8の異なる体細胞突然変異を検出しました ( それらの全てが先端を切られた蛋白質を生産すると予測された ) 。総合的に、包嚢の37%より多くは、表された体細胞突然変異を研究しました。染色体3上のPKD1遺伝子、及び、座D3S1478のためのLOHは、それらの包嚢 ( 体性の変化が特効性であることを論証した ) において観察されませんでした。

Pei等。( 2001 ) それが思われた広く影響を受けたニューファンドランド島家族の研究であると報告されて、PKD1、及び、PDK2突然変異を独立して分離することから2‐直系の疾患がありました。PKD2突然変異 ( 2152delA ; L736X ) は、12の冒された系統メンバーにおいて発見されました。更に、連鎖解析において知られていないので、これらの個人の疾患状態がコード化されたとき、それらは、PKD1座の標識によって有意のlod点数を求めました、すなわち、3.0を超える数。それらの調査結果は、PKD2突然変異を欠いた15の他の冒された系統メンバーにおいてPKD1突然変異の存在を強くサポートしました。2人の追加の冒された個人は、双方の遺伝子を包含するトランス‐異型接合突然変異を持っており、そして、それらは、腎臓の疾患 ( それより単独でどちらの突然変異でも持った冒された個人において更に厳しかった ) を持っていました。これは、ADPKDにおける2‐直系の疾患の最初のデモンストレーションであると言われていました。人間において、PKD1と、PKD2の両方を包含するトランス‐異型接合突然変異は、必ずしもembryonicallyに致死のであるとは限りません。それらの著者は、混乱させるものとしての2‐直系の疾患の存在がPKD3座の探索において考察される必要があると結論を下しました。




動物モデル
ウー等。( 1997 ) マウスの同族体、Pkd2をクローン化しました、そして、マウス染色体5にそれをマップしました。地図場所は、多発性嚢胞腎表現型に帰着する以前に地図を作られたマウス突然変異のための候補者遺伝子としてそれを除外しました。
ウー等。( 1998 ) マウスPkd2座で野生の‐タイプのエクソン1と協力して突然変異体エクソン1を紹介しました。これは、真の無効のPkd2対立遺伝子を生じさせるために遺伝子内の相同的組み換えによって体性の不活性化を受けた不安定な対立遺伝子でした。異型接合、そして、この突然変異のために同型接合のマウスは、人間の表現型と区別できない多発性嚢胞腎、及び、肝臓病変を発展させます。全てのケースにおいて、腎臓の包嚢は、腎臓の管状の細胞 ( Pkd2蛋白質を生産する能力を失う ) から生じます。ウー等。( 1998 ) 終わって、Pkd2表現のその体性の損失がPKD2が細胞の退行の機構によって発生することを提案するADPKDで必要であるそしてまた腎臓の包嚢形成に十分です。

ウー等。( 2000 ) マウス同族体Pkd2において2つの突然変異を引き起こしました:無効の対立遺伝子を形成するために相同的組み換え‐ベースの体性の再編成を受け得る不安定な対立遺伝子;そして、真の無効の対立遺伝子。それらは、polycystin-2の機能を理解し、そして、Pkd2不足と関連していた腎臓、そして、肝臓包嚢形成が2-hit機構によって発生するという証拠を提供するために、これらの突然変異を調査しました。それらは、Pkd2 -/-マウスが胎児の日の ( E ) 13.5、及び、出産の間のuteroで死ぬということが分かりました。それらは、心臓のseptationにおける構造上の欠陥、及び、ネフロン、及び、膵管を成熟させる際の包嚢形成を持っています。同じく膵臓の管の包嚢は、不安定な対立遺伝子のために異型接合成人Pkd2マウスにおいて発生します ( 同じくADPKDのこの臨床の発現が2-hit機構によって発生することを提案して ) 。人間のADPKDと同様に、不安定な対立遺伝子のために異型接合成人マウスにおける腎臓包嚢の形成は、腎不全、及び、早期の死 ( コントロールのための中央の生存65週間対94週間 ) と関連しています。無効の突然変異のために異型接合成人マウスは、小嚢胞性乳腺炎、または、腎不全の欠如にもかかわらず中間の生存を持っています ( 長期の生存に関するPkd2でhaploinsufficiencyの有害作用の最初の適応を行って ) 。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、TRP380TER ]
染色体4‐連結した腎多嚢胞病の家族の冒されたメンバーにおいて、2、Mochizuki等をタイプします。( 1996 ) PKD2遺伝子 ( 止まるためにtrpからのコドン380の変化に帰着した ) においてG-to-A推移を確認しました。
.0002多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、ARG742TER ]
染色体4‐連結した腎多嚢胞病のキプロス島の家族の冒されたメンバーにおいて、2、Mochizuki等をタイプします。( 1996 ) PKD2遺伝子 ( 止まるためにargからのコドン740の変化に帰着した ) においてC-to-T推移を確認しました。
.0003多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、GLN405TER ]
すぐに、染色体4‐連結した腎多嚢胞病の無関係のキプロス島の家族は、2、Mochizuki等をタイプします。( 1996 ) PKD2遺伝子 ( 止まるためにglnからのコドン405の変化に帰着した ) においてC-to-T推移を確認しました。
.0004多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、1-BP INS、693C ]
キプロスにおいて、連鎖解析によって実証されたPKD2によって少なくとも3家系があります。各々、それらの突然変異は、ter ( 173910.0002 ) へのarg742、及び、ter ( 173910.0003 ) へのgln405でした。Xenophontos等。( 1997 ) SSCP分析、及び、ヘテロ二本鎖形成によってPKD2遺伝子の全体のコーディング配列を系統的にスクリーニングすることによって第3の家族において突然変異を定義しました。新奇な突然変異は、エクソン2において確認されました ( 新しいシトシン残基がコドン231の直後に挿入された所で ) 。それは、翻訳フレームシフト突然変異を引き起こし、そして、その翻訳が新しい停止コドンに達する前に、37の新奇なアミノ酸の導入につながると予測されました。これは、その時間まで報告された大部分のN‐ターミナル突然変異であり、そして、蛋白質のモデル化された構造に基づいて、最初の膜内外領域内にあるということが予測されていました。
.0005多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、ARG464TER ]
Viribayで確認された7つの新奇な突然変異のうちの1つ等。( 1997 ) ナンセンス突然変異、PKD2遺伝子のエクソン6のarg464-to-ter変更に帰着する、ヌクレオチド1456のC-to-T推移でした。
.0006多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、1-BP INS、2160A ]
Pei等。( 1998 ) 大きな4‐世代家族におけるPKD2遺伝子 ( 染色体4上でPKD2座に臨床の異常をマップした ) において新奇な突然変異を確認しました。その突然変異は、エクソン11のポリ‐アデノシン路 ( ヌクレオチド2152-2159 ) における1つのアデノシン挿入であり、そして、コドン723の直後にPKD製品、polycystin-2の未熟翻訳終了によるフレームシフト突然変異に帰着するために、予測されました。先端を切られたpolycystin-2は、自身を持つpolycystin-2のhomodimerizationのために、そして、polycystin-1を持つpolycystin-2のheterodimerizationのために必要とされるカルシウムを‐縛るEF‐手領域、及び、2つの細胞質の領域を欠くために、予測されました。
.0007多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、1-BP INS、197-203C ]
PKD2患者の双方の腎臓からの21包嚢の7において、Koptides等。( 1999 ) 遺伝した野生の‐タイプの対立遺伝子の中でC挿入を確認しました。このC挿入は、生殖系突然変異としてこの家族において以前に確認された ( 693insC ; 173910.0004 ) ものと異なりました。アミノ酸66-68をコード化して、その挿入は、連続一連のシトシン ( ヌクレオチド197-203 ) の中で発生しました。それらの著者は、どこでシトシンの挿入が発生したかを正確に決定することができなかった。その突然変異は、翻訳フレームシフト突然変異を造ると予測されました ( 停止コドンに達する前に22の新奇なアミノ酸のとり込みに通じて ) 。アルギニンかプロリンのいずれかをコード化するどちらのGでも、または、Cによって占められたヌクレオチド83の多形は、Koptides等を可能にしました。( 1999 ) C挿入は、それを証明するために、遺伝した野生の‐タイプの対立遺伝子において発生しました。
.0008多発性嚢胞腎疾患2 [ PKD2、ASP511VAL ]
多胞性の腎臓病の家族において、レイノルズ等。( 1999 ) polycystin-2の予測された第3の膜内外スパンのasp511-to-val ( D511V ) 代用に帰着する、PKD2遺伝子の1532A-T変更を確認しました。loss-of-function突然変異は、疾患表現型によって完全な分離を示しました。