#170500高カリウム血性周期性四肢麻痺;HYPP
ミオトニーを持つ、もしくは、ミオトニーなしの遺伝性挿間性筋無力症
GAMSTORP疾患
ナトリウムチャネル筋疾患
先天性ミオトニー、含まれる異型アセタゾールアミド‐応答の
テキスト
番号記号 ( # ) は、高カリウム血性周期性四肢麻痺 ( HYPP ) 、及び、いくらかの他の形の神経筋の異常がナトリウムチャネル遺伝子SCN4A ( 603967 ) における突然変異の結果であるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。低カリウム血性周期性四肢麻痺 ( HOKPP ; 170400 ) は、SCN4A遺伝子における突然変異によって同じく引き起こされ得ます。
優性的に遺伝する2、臨床上同様のタイプの挿話的な軟弱な一般化された弱さ、HOKPP、及び、HYPPは、麻痺した発病の間の血清カリウムレベルの変化によって区別されます。2つの実体の間の重要な臨床の差異は、弱さの発病の誘因で表されます、<例>、HYPPは、口のカリウム投与によって駆り立てられ得ます、一方、これは、HOKPPの療法です。ミオトニーの一致は、HOKPP患者ではなくHYPPで得られます。
周期性四肢麻痺における筋緊張性症状は、その異常がhyperkalemicなタイプであるという手掛りであり得ます。眼の筋ミオトニーは、眼の強制的な活性の閉鎖後の眼瞼の遅い開口部によって示されます。カリウム沈殿弱さ。Gamstorp ( 1956年、1963年 ) ( 最初に高カリウム血性周期性四肢麻痺を示した ) は、彼女の場合ミオトニーを発見せず、そして、異常を`遺伝性挿間性筋無力症'と呼びました、Myotoniaは、Samaha ( 1965年 ) によって論じられた家族に存在しました。多くの点で、Gamstorp ( 1956年 ) によってこの異常に与えられたオリジナルの名前は、望ましいです;それらの発病は、認識できる周期性なしで挿話的に発生し、そして、通常筋の弱さが特色です、すなわち、筋無力症、完全な麻痺よりむしろ。同じく、その異常は、pathophysiologicallyに低カリウム血性周期性四肢麻痺と異なります。Krull等。( 1966 ) 前腕の縮小している筋から発する、そして、顕著な一般化されたミオトニーを生産するカリウムではなく体液性の物質を示したと主張しました。Van'T Hoff ( 1962年 ) は、4世代に9人の冒された人を発見しました。全ては、カリウムを投与することによって引き起こされるであろう、そして、カルシウムを投与することによって緩和される弱さの周期的発病をしました。発病の間の、そして、発病の間の双方共が、人が眼の隆起の15-20秒後に筋緊張性眼瞼遅滞を永続的にするふりをしました。サウンダースの家族等。力を持つ筋緊張性周期性四肢麻痺は、 ( 1968 ) の消耗性のことを示しました。グールド等。( 1985 ) 高カリウム血性周期性四肢麻痺、及び、双方向性の不整脈 ( BVT ) で11歳の少年を報告しました。同じく母は、息子によって示されたBVT、短い身長、及び小頭症、及び、弯指症を示しました。母は、息子ではなく舌のミオトニー ( Lisak等によって考えられた ) を持っていました。( 1972 ) 、そして、Layzer等によって。( 1967 ) 、この異常の最小の表現であるために。この心臓の合併症を持つ急死は、レポートされました ( Lisak等、1972年 ) 。Lehmann‐ホーン等。3タイプの筋無力症episodicaは、 ( 1987 ) 以下であると承認しました。( 1 ) 臨床の、もしくは、筋電計‐的なミオトニー ( カーソン、及び、ピアソン、1964年; van'T Hoff、1962年; Krull等、1966年;バンder Meulen等、1961年 ) と結合したフォーム;( 2 ) ミオトニー ( ブラッドリー、1969年 ) のあらゆる徴候なしのフォーム;そして、 ( 3 ) 、パラミオトニア ( おそらくパラミオトニアと同じである ) と結合したフォーム、の、Eulenberg ( 先天性パラミオトニア; 168300 ) 出身の。ブラッドリー等。( 1990 ) 提案されて、進行性のミオパチーがそれと同じくらい高カリウム血性周期性四肢麻痺では一般的であるかもしれないことがhypokalemicな異常にあります。それらは、hyperkalemicなフォーム ( いくらかのメンバーが進行性のミオパチーを開発した ) によって4人の家族を研究しました。いくらかの場合に何か月も続いて、麻痺のエピソードは、延ばされ、そして、1つのケースにおいて、麻痺は、通気に関する支持を必要とするために、十分に重かった。進行性のミオパチーは、麻痺発病の頻度が減っていた時に、発展する傾向がありました。
in vitro研究によって、Lehmann‐ホーン等。( 1987 ) 示されて、ミオトニーを持つ高カリウム血性周期性四肢麻痺においてテトロドトキシン‐敏感なナトリウムチャネルが始動されることは、細胞外のカリウム ( 通常電圧‐心電図心拍同期ナトリウムチャネルを開くのに十分ではないであろう ) においてわずかな増加による筋を冒しました。
Fontaine等。( 1990 ) 成人筋ナトリウムチャネルアルファ‐サブユニット遺伝子の部分をクローン化しました、そして、体細胞雑種の分析によってそれを染色体17に局限しました。おそらく胎児の遺伝子によってクロス‐雑種形成を示して、この研究に使われるプローブのうちの1つは、同じく雑種形成を染色体3に示しました。RFLPsを用いて、それらは、成人筋ナトリウムチャネルアルファ‐サブユニット遺伝子が密接に17q ( シータ= 0.00の最大のlod = 9.89 ) 上の成長ホルモン遺伝子 ( 139250 ) と連結されるということが分かりました。更に、非常に高い可能性に関して、その遺伝子は、NGFR ( 162010 ) 、及び、TK1 ( 188300 ) の間に置かれました。
ミオトニーを持つ高カリウム血性周期性四肢麻痺の大きな家族において、Fontaine等。( 1990 ) 同じく、それであると考えられて、組換えなしでナトリウムチャネルRFLP、及び、異常のタイトな連鎖がありました。チャネルプローブと、密接に連結されたGH1の両方を使う分析は、シータ= 0.00で7.02のマルチ‐ポイントlodスコアをもたらしました。Ptacek等。( 1991 ) 第2の大きな家族における連鎖、相当に特色である ( タイラー等、1951年 ) ためのこの異常を持つ第1を確認しました。Fontaine等。( 1990 ) レポートに起因して、その家族における連鎖するGH1突然変異の可能性を高めて、1887年の ( Burama、及び、Schipperheyn、1979年によって引用される ) G.周期性四肢麻痺系統のCouzotによって、共同で分かれることに関して、身長をショートさせます。それらの表明によれば、ナトリウムチャネル遺伝子、及び、低カリウム血性周期性四肢麻痺の間の組換えは、少なくとも1つの場合において発見された。HYPPを持つ6人のヨーロッパの家族において、Koch等。( 1991 ) 疾患、及び、SCN4Aと、GH1 ( シータ= 0.00の最大のlod = 7.14 ) の両方の間で組換え体を示しませんでした。SCN4A遺伝子、ジョージ等のクローンを使うこと。( 1991 ) 体細胞雑種の研究による17q23.1-q25.3の地方のアサインメントであると考えられて、それが人の染色体17の様々な部分を保持しました。47 kbを測る成長ホルモン遺伝子集団 ( 139250 ) は、17q22-q24に割り当てられました。Bennani-Baiti等。GH遺伝子が群がることを ( 1995 ) 論証しました、そして、1つの525‐kb YACに共同で局限されたSCN4A遺伝子。更に、制限マッピング、及び、配列は、SCN4A遺伝子、及び、全体のGH遺伝子集団が染色体17上の100 kbの中に含まれ、そして、わずか21.5 kbによって分離されることを論証しました。著しく、Bennani-Baiti等。( 1995 ) それであると考えられて、GH遺伝子の組織‐特効性のtranscriptionalな活性化に重要な多発性のエレメントがSCN4A遺伝子の中にあります。
Ptacek等。( 1991 ) 発見されて、SCN4Aに先天性パラミオトニア ( PMC ) の連鎖を閉じます;0.95の仮定した表現率のシータ= 0.0のlodスコア= 4.4。これは、それらをPMC、及び、HYPPが対立遺伝子の異常であることを提案するよう導きました。演習によって向上する痛みのない筋剛性によって先天性ミオトニー ( 160800 ) が典型的に明白であるのに対して、更に珍しい形のアセタゾールアミドの敏感さを持つ痛いミオトニーは、Trudell等で識別されました。( 1987 ) 。アセタゾールアミド‐敏感な異型先天性ミオトニーを持つ家族において、Ptacek等。( 1992 ) 連鎖をSCN4Aに構築します;最大のlodは、シータ= 0.0で= 3.56 〜 4.19を記録します ( 0.7から1.0まで変化する仮定した表現率に応じて ) 。このように、SCN4A遺伝子は、アセタゾールアミド‐敏感な先天性ミオトニーにおける突然変異の部位であるかもしれません。McClatchey等。( 1992 ) 確認された2多形2‐ヌクレオチドは、SCN4A座で繰り返します。これらの多形を使う連鎖研究は、高カリウム血性周期性四肢麻痺と、先天性パラミオトニアの両方においてSCN4Aの併発を裏付けました。各異常において、ハプロタイプ分析は、少なくとも2つの独立した突然変異が分析された家族のセットに貢献したことを示唆しました。McClatchey等。( 1992 ) の細胞質のものにおける確認された2点突然変異は、SCN4A遺伝子の領域を輪にします。双方共が、III-IVの細胞質のループにありました、いわゆる。なぜなら、それは、膜内外領域III、及び、IVをつなぎますからだ。1つは、全ての既知のナトリウムチャネルに存在する一組のグリシンのうちの1つであるグリシンのためのバリンの代用に通じるG-to-T転換でした;第2は、もう一方のPMC家族のgly-val変更の部位を越えてthr-to-met代用6アミノ酸に通じるC-to-T推移でした。McClatchey等。これらが人間における感温性の突然変異の分子の定義の最初の既知の例であることを ( 1992 ) 提案しました;603967.0007、及び、603967.0008を見ます。それらは、gly-glyペアが柔軟性をナトリウムチャネル蛋白質のこの領域に授与するということ、そして、更に堅いバリンの代用が領域を硬化するということを仮定しました ( 膜内外電位差に答えて動きを制限して ) 。標準温度で、この突然変異は、最小の臨床の意味を持っているかもしれません;しかしながら、温度のマイナーな低下さえもが、異常なNa ( + ) フラックスを許すのに十分にループの動きを妨げるかもしれません。
Feero等。同時にSCN4A遺伝子における非保守的なアミノ酸置換に帰着する2以前に示された点突然変異、及び、1つの珍しい明らかに親切な多形を確認するために、 ( 1993 ) リガーゼ連鎖反応 ( LSR ) を使いました。12人の家族の研究において、3は、met1592-to-val突然変異 ( 603967.0002 ) を持っており、そして、6は、thr704-to-met突然変異 ( 603967.0001 ) を持っていました;12人の家族の3における突然変異は、確認されませんでした。これらの3人の家族の1において、その疾患は、SCN4A遺伝子と連結されませんでした ( 臨床上同様の、しかし、遺伝学上明白な形の高カリウム血性周期性四肢麻痺の存在を示して ) 。
高カリウム血性周期性四肢麻痺と、先天性パラミオトニアの両方におけるSCN4A遺伝子における突然変異のデモンストレーションは、これらの2つの疾患が直接関係があるかどうかについての長期にわたる疑問を決定します。Lehmann‐ホーン等。SCN4A突然変異によって引き起こされた異なる対立遺伝子の症候群を包囲するために、 ( 1993 ) タームナトリウムチャネル疾患を提案しました。Borg等。( 1993 ) 先天性パラミオトニアによって大きなスウェーデンの家族を描写しました。ミオトニーを持った家族の先祖は、Albert Eulenbergと同時に同じ町に住んでいました。Borg等。それらの家族が元来示された家系 ( Eulenberg、1886 ) の一部であったことを ( 1993 ) 提案しました。
クォーター馬において、ルドルフ等。( 1992 ) SCN4A遺伝子への高カリウム血性周期性四肢麻痺のタイトな連鎖であると考えられて、それを示して、それが人間の疾患の本物のモデルです。ルドルフ等。( 1992 ) 馬疾患の原因として膜内外領域IVS-3においてphe-to-leu突然変異を確認することによってその問題に決着をつけました。その経験は、thoroughbredsにおいて意図的飼育の副作用を反映します;わずか4頭の種馬は、遺伝子プールの30%に関して責任があると言われていました。クォーター馬、米国の最もポピュラーなウマの品種は、4分の1マイル走るために、元来1600sで繁殖させられました。明白な筋骨のたくましさは、望ましい形質であり、そして、品種の記載において頻繁に言及されました。HYPPに苦しまれた馬における筋電図によって検出された自生の電気活動がこのラインに特有の筋肉の肥大につながるかもしれないということが提案されました。馬におけるHYPP、人間ショー優性遺伝、発病のカリウム誘導、発病の間の高い血清カリウム、及び、分離した筋細胞における膜電位異常と同様に。
Ackerman、及び、Clapham ( 1997年 ) は、疾患においてイオンチャンネル欠陥の役割の包括的な復習をしました。それらは、SCN4A遺伝子のG1306A突然変異を持つ患者におけるsuccinylcholineによって引き起こされた咬筋硬縮を参照しました。それらは、イオンチャンネルの生理学、及び、構造、及び、イオンチャンネル活動のパッチクランプ測定を例証する数字を提供しました。
Moslehi等。( 1998 ) 高カリウム血性周期性四肢麻痺と、悪性過温症 ( MHSが154275を見る ) の両方がSCN4A座と連結されるように思われた大きな家系を研究しました。悪性過温症は、いくらかの家族における異常によって分かれる染色体19 ( 180901 ) 上のRYR1遺伝子における突然変異、及び、他の家族における異常によって分かれる染色体1上のCACNL1A1遺伝子 ( 114208 ) における突然変異による異種の異常です、そして、更に他の家族におけるこれらの2座のどちらへのでも連鎖なし。Levitt等。悪性過温症のフォームが17q11.2-q24地域の標識、及び、Olckers等と連結されることを ( 1992 ) 提案しました。( 1992 ) SCN4A遺伝子の中の多形が累積的lodを与えたということが分かりました、3 MHS家族 ( SCN4A遺伝子の中の多形のために有益であった ) におけるシータ= 0.0の2.1のスコア。家族は、Moslehi等によって報告しました。( 1998 ) 提案を支持するように思われました、悪性過温症のフォームが17qまでマップする、そして、SCN4A遺伝子における突然変異によって引き起こされます。それらは、SCN4A遺伝子の中で多形標識の連鎖の提案を高カリウム血性周期性四肢麻痺 ( シータ= 0.0の最大のlod = 6.79 ) に発見しました;SCN4AへのMHSの連鎖に関する証拠は、シータ= 0.0の1.76の最大のlodスコアによって提供されました。
