#167800のすい炎、遺伝性;PCTT

HPC
HP
すい炎、慢性的な、
すい炎、含まれるCALCIFIC

テキスト
番号記号 ( # ) は、その異常が陽イオンのトリプシノーゲン遺伝子PRSS1 ( 276000 ) における突然変異によって引き起こされ得るという証拠のためにこのエントリーによって使われます。更に、特発性のすい炎は、膵嚢胞性繊維症遺伝子 ( CFTR ; 602421 ) における突然変異と関連していることを発見されました。セリンプロテアーゼ阻害物質における突然変異、Kazalタイプ、1 ( SPINK1 ; 167790 ) 、膵臓のトリプシン抑制物質、慢性的すい炎の患者において同じく確認されました。
グロース等。( 1962 ) 4世代で冒された人に関する家系を述べました。4人の他の家族は、メーヨー・クリニックから報告されました ( カムフォート、及び、Steinberg ( 1952年 ) によって最初に報告された例を含んで ) 。当惑させる特徴は、冒された家系 ( すい炎、もしくは、すい炎なしで ) の約メンバーの半分によるリジン、そして、シスチンの尿排泄です。シスチン尿結石は、観察されませんでした。歌い手、及び、コーエン ( 1966年 ) は、妹、及び、いとこが同様に影響を受けた人においてほぼ年齢20で開始を報告しました。それらの発病は、厳しい腹の苦痛、熱が特色であり、そして、血清アミラーゼの隆起の印をつけられました。最後の症状を除いては、同じく` `家族性発作性の腹膜炎'と呼ばれる'家族性地中海熱 ( 249100 ) からの分化は、難しいでしょう。そのアミノ酸尿症は、ほとんど確かに付随して起こる調査結果でした ( すい炎なしの家族メンバーがそれを示したので、そして、すい炎の他の家族にこの特徴 ( ダビッドソン等、1968年 ) がなかったので ) 。Robechek ( 1967年 ) は、5人の冒された人と共に家族を観察しました。彼は、胆汁性、及び、膵管の一般の管足瓶嚢と共にオッディ括約筋の肥大が遺伝した因子であるかもしれないことを提案しました。マン、及び、ルビン ( 1969年 ) は、26歳の兄弟、及び、母が脂肪便症、及び、膵臓の石灰化を持った脂肪便症で生後17ヶ月の少年について述べました。遺伝性のすい炎は、多発性内分泌腺腫症症候群 ( 131100 ) における副甲状腺機能亢進症で発生します。マッケルロイ、及び、クリスティアンセン ( 1972年 ) は、10人の人が一定のすい炎にかかっていた家族を描写し、そして、16の他のものは、影響を受けたかもしれません。それらは、門、または、脾静脈における血栓症が有意の頻度によって発生することを指摘しました。Sibert ( 1978年 ) は、英国、及び、ウェールズで7人の家族における72人の患者を確認しました。表現率は、約80%でした。開始の下劣な年齢は、13.6年でした。2つのピーク、5年のもの、及び、17年のものがありました。第2のピークは、遺伝的異質性よりむしろアルコールによって促進された症状によって遺伝学上感動しやすい人を代表すると考えられていました。家族の5において、小児期と、成人開始の両方を持つメンバーは、確認されました。ほとんどの場合、それらの発病は、妨害効果のみでした。72人の患者のわずか4は、生命にかかわる疾患を持っていました。膵機能不全 ( 5.5% ) 、真性糖尿病 ( 12.5% ) 、偽嚢胞 ( 5.5% ) 、及び、出血性の胸水は、観察されました。門脈血栓症は、2で発生し、そして、3つの他のものにおいて疑われました。患者は、晩年向上するようでした。発病は、感情的混乱、アルコール、または、高い豊富な摂取によって促進されました。Sarles等。( 1982 ) 指摘されて、その慢性的な石灰化しているすい炎は、管、及び、小胞における膵臓の石が特色です。それらは、`石蛋白質 ( 167770を見る ) 'がin vitro炭酸カルシウム核形成を抑制し、そして、結晶成長のレートを減少することを示しました ( それが過飽和させられたすい液における自生の炭酸カルシウム形成の生理的阻害物質の働きをすることを提案して ) 。( 同様の機能は、人間のだ液 ( Schlesinger、及び、Hay、1977年 ) におけるstatherinのために提案されました。 ) Sarles等。( 1982 ) calcificなすい炎の場合における膵臓の石において石蛋白質の欠如を発見しました、そして、その蛋白質がすい液に隠されなかったことを示すとしてこれを解釈しました。フロイト等。( 1992 ) アシュケナジム起源の一卵性双生児少女 ( すい炎の繰り返される攻撃のために9年の年齢の病院に入ることを許された ) の場合を描写しました。ダルトン‐クラーク等。10は、 ( 1985 ) 一定であるのを発見しました、そして、英国の家族におけるすい炎の4つの疑われているケース。ルイス、及び、Gazet ( 1993年 ) は、第2の英国の家族の4つの代々のメンバーにおいてすい炎を報告しました。各々の第一世代における男性は、calcificなすい炎、及び、膵癌の結合を持っていました。

Rumenapf等。( 1994 ) 表明されて、その50を超える遺伝性のすい炎の家族がカムフォート、及び、Steinberg ( 1952年 ) によって最初の記載以来報告されました。それらの報告によれば、34のメンバーの6がすい炎を確認した家族、及び、追加の3からの26歳の人の場合に、メンバーは、すい炎を疑う。偉大なおじは、すい炎に何年間もなった後で膵癌で死にました。多数の膵石は、外科的に除去され、そして、ルー‐Yループによるside-to-side pancreaticojejunostomyは、遂行されました。Rumenapf等。( 1994 ) 提案されて、その手術が内視鏡的排液より優れているかもしれません。Lowenfels等。( 1997 ) 246人の患者 ( 125人の男性、及び、121人の女性 ) の上の組み立てられたレコードは、遺伝性のすい炎を持とうと考えました。218人の患者において、その診断は、非常にほぼ確実であるように思われ、そして、28人の患者において、あまり確かではないことは、思考でした。すい炎の徴候の開始の下劣な年齢は、13.9 +/- 12.2年でした。0.150の予期された数と比較すると、8の膵臓の腺癌は、追跡調査の8,531の人年の間に生じました。膵癌の診断の下劣な年齢は、56.9 +/- 11.2年でした。他の腫瘍の頻度は、増加しませんでした。20の8つは、同齢集団における死が膵癌から来た、と報告しました。同齢集団の30のメンバーは、テストされ、そして、全ては、トリプシノーゲン遺伝子の変化させられたコピーを持つことを発見されました。遺伝性のすい炎の患者における年齢70年への膵癌の概算の累積的な危険は、40%にアプローチしました。父の遺伝パターンを持つ患者のために、膵癌の累積的な危険は、約75%でした。

Sarles等。( 1996 ) 膵管における結石の存在が特色である遺伝性のすい炎で11人の家族を報告しました。5つのケースを持つ1人の家族における異常は、カルシウムの結石症として分類されました。なぜなら、それらの結石は、95%を超えるカルシウム塩から成りましたからだ。蛋白質結石症は、他の10人の家族、lithostathine ( 167770 ) の地位を下げられた無定形残基、塩結晶化を抑制する膵臓の分泌性の蛋白質から成る結石に存在しました。症状の臨床の開始の平均年齢は、15年でした。臨床の進歩は、それよりアルコールの慢性的すい炎 ( アルコールのカルシウムの結石症 ) においてあまり厳しくないように思われました。

Le Bodic等。( 1996 ) 147人の個人のフランスの家族において非常に有益なマイクロ‐衛星標識のgenomicな分離を分析しました ( それらの47が遺伝性のすい炎にかかっていた ) 。連鎖は、HPC、及び、6染色体7q標識の間で発見されました。標識D7S661は、シータ= 0.077の8.58のlodスコアを持つHPCと連結されました。マルチ‐ポイント連鎖解析は、HPC遺伝子が多分7q33-qter上の標識D7S661、及び、D7S676によって包囲された領域に位置していることを示しました。Le Bodic等。( 1996 ) 注目に値されて、カルボキシペプチダーゼA1 ( CPA1 ; 114850 ) ( 膵臓のエキソペプチダーゼである ) をその遺伝子がコード化していることが同じ領域にマップされました。Whitcomb等。( 1996 ) 東ケンタッキー、及び、西のバージニアに集中した遺伝性のすい炎に広く冒されている家族の上でゲノム‐に渡る連鎖解析を行いました。マイクロ‐衛星標識を使って、それらは、遺伝性すい炎表現型、及び、7qの間で連鎖を確立しました。0.0の組換え率の4.73の最高のlodスコアは、7q35領域に位置するD7S684と共に獲得されました。3の大きなHPを用いて、家族は、Pandya等をバージニア、ウェストバージニア、及び、テネシーに設置しました。( 1996 ) HPのタイトな連鎖を標識D7S684に確認しました。それらは、標識D7S495、及び、D7S688の間の16-cM間隔の内にHP座を置きました。

Dasouki等。( 1998 ) 遺伝性のすい炎の8人の無関係の家族における一般のarg117-to-his ( R117H ) 突然変異 ( 276000.0001 ) のための連鎖、及び、直接的な突然変異‐的分析の結果について報告しました。7q35による2ポイント連鎖解析によって、lodが得点すると確信した4人の家族において初めに行われた標識D7S676は、2、1における陰性のlodスコア、及び、1における虚弱な陽性のlodスコアにおいて発見されました。6人の家族における陽イオンのトリプシノーゲン遺伝子のエクソン3の直接的な突然変異‐的な分析は、テストされた全ての徴候を示す個人がR117H突然変異のために異型接合であることを示しました。同じく、いくらかの無症候性、しかし、落ちこぼれの恐れのある親類は、この突然変異のために異型接合であることを発見されました。残っている2人の家族における冒された個人は、突然変異を持っていませんでした。放射線雑種マッピングは、2の特効性の標識の間で遺伝子を7q35に割り当てました。8人の家族の2におけるトリプシノーゲン突然変異の陰性の連鎖、及び、欠如は、遺伝性のすい炎において座異質性を示唆しました。

7qに以前にマップされたいくらかの遺伝子は、HPCの候補者であると考えられました。なぜなら、それらが外分泌腺の膵臓において表され、そして、膵臓の中で消化酵素を潜在的に活性化するであろう酵素をコード化するということが知られていましたからだ。すい炎が膵臓の酵素前駆体の不適当な活性化に起因するという仮説は、Chiara ( 1896 ) によって最初に発布され、そして、すい炎 ( 助言、及び、Meldolesi、1987年 ) のための実験型であるために、続いて示されました。〜のだが、Le Bodic等。( 1996 ) 主要な候補者であるために、CPA1であると考えられて、この遺伝子がそれらの研究における絶対組換えによって定義されたHPC座にcentromericをマップしました。しかしながら、少なくとも8つのトリプシノーゲン遺伝子は、標識D7S495、及び、D7S498の間の、そして、複合的なT細胞レセプターベータ鎖遺伝子 ( 186930 ) のV、及び、D-C区分の中の7q35に位置しています。トリプシノーゲンは、トリプシン ( 8‐アミノ酸N‐ターミナルペプチドが除去されるとき、活性の状態になる ) のための無活動の酵素前駆体です。Rowen等によってTCRB座の中でsequencedされて、確認される8つのトリプシノーゲン‐ライクな遺伝子の。( 1996 ) 、3は、配列分析によって偽遺伝子であるために決定されました。別の一群の陽イオンの、そして陰イオンの膵臓のトリプシノーゲン遺伝子を含む5トリプシノーゲン遺伝子は、TCRB座の3‐首位の終りの近くの2つのエレメントの間に設置された集まりにあることを発見されました。第6のトリプシノーゲン‐ライクな遺伝子は、同じく機能的であるかもしれません。しかし、一致するcDNAsは、確認されませんでした。Whitcomb等。( 1996 ) 注目に値されて、tandemlyの中にそれぞれあって、5トリプシノーゲン遺伝子が非常に相同のであることが、10‐kb区分、及び、5つのエクソンから成る各々を複写しました。多発性、冒された、そして、誠実な家族メンバーにおける陽イオンの、そして陰イオンのトリプシノーゲン遺伝子から各々のエクソンのための分析を保護するMutationalは、Whitcomb等を許しました。( 1996 ) 陽イオンの全部でトリプシノーゲンの第3のエクソンにおいて1つのG-to-A推移を確認することは、1人の家族 ( 276000.0001 ) においてメンバー、及び、絶対保因者に影響を及ぼしました。その突然変異は、トリプシン ( 更に一般のキモトリプシンナンバリングシステムにおけるコドン番号117 ) のアミノ酸残基105におけるarg ( CAC ) 代用に帰着するために、予測されました。5の個別の家系における同じ突然変異の発見は、これらの家族が遠く離れて関係があるであろうという可能性、及び、突然変異世紀の老人を高めました。genealogicな輪が8世代の間ずっと発見されないであろうが、米国の家族の4全てが7 STR標識を包囲する4-cM領域上に同じリスクの大きいハプロタイプを持っていることを次のhaplotypingは明らかにしました ( これらの家系が共通の祖先を共有する見込みを確認して ) 。ナポリ、イタリアからの第5の家族は、同じ突然変異が少なくとも2場合に発生したことを示す唯一のハプロタイプを示しました。R117H突然変異は、一般住民において突然変異のための容易なスクリーニングを許可したAflIIIのために新奇な制限酵素認識部位を造りました。その突然変異は、140人の無関係のコントロール個人においてのうちのだれも発見されませんでした。X線の結晶構造分析、分子のモデル化、及び、蛋白質ダイジェストデータは、arg117残基がトリプシン‐敏感な部位であることを示しました。Whitcomb等。( 1996 ) トリプシンのモデルの図を供給しました、自滅します、機構は、膵臓の自己消化を妨げるつもりでした。活性のトリプシンは、トリプシン抑制物質 ( 例えば、SPINK1 ; 167790 ) の限られた供給によって通常抑制されます。トリプシン活動がPSTIの抑制性のキャパシティを越えるならば、mesotrypsin、及び、酵素Yを含む酵素前駆体は、活性化されます。これらの酵素の活性化は、野生の‐タイプのトリプシノーゲン、トリプシン、及び、他のチモーゲンを不活発にするためのフィードバック機序の一部であると仮定されます。mesotrypsin、酵素Y、及び、トリプシンのためのarg117卵割サイトがヒスチジンと交換されるとき、トリプシンは、膵臓、及び、すい炎の自己消化へのトリプシノーゲン、そして、他のチモーゲンの衰えない指導を活動的にし続けます。

分配者等。( 1998 ) 、そして、コーン等。( 1998 ) 示されて、膵嚢胞性繊維症遺伝子におけるその突然変異が特発性のすい炎を引き起こすことができます ( CFTR遺伝子のイントロン8におけるチミジン、明確に5T対立遺伝子の変数数と共同した異型接合状態に存在するとき ) 。

Ferec等。8人の家族におけるPRSS1遺伝子における遺伝性、すい炎、そして、発見された突然変異を持つ ( 1999 ) の考え抜かれた14人の家族。これらの家族の4において、突然変異 ( R117H ; 276000.0001 ) は、Whitcomb等によって示されました。( 1996 ) 。3つの新奇な突然変異は、4人の他の家族 ( 276000.0003、276000.0004、276000.0005 ) において示されました。

Witt等。( 2000 ) 慢性的すい炎を持つ子供、及び、青年におけるSPINK1蛋白質分解酵素抑制遺伝子において突然変異を示しました。96人の患者の18は、コドン34 ( N34S ; 167790.0001 ) にミスセンス変異を持っていました。

チェン等。( 2000 ) 遺伝性のすい炎の14人の家族におけるPSTI ( SPINK1 ) 遺伝子における、そして、散発性の慢性的すい炎の30人の個人における突然変異分析を報告しました。計7つの多形、ほんの病原性の突然変異なしは、検出されました。




病歴
'S.'家族は、Whitcomb等によって使用しました。( 1996 ) それらの地図‐ベースの遺伝子において、遺伝性のすい炎における発見は、名前Sloneを持っていました ( Whitcombの紙に付随する社説等によれば ) 。( 1996 ) ( 匿名の、1996年 ) 。この家族は、マッケルロイ、及び、クリスティアンセン ( 1972年 ) によって報告されました。Whitcomb ( 1997年 ) は、PRSS1遺伝子 ( 276000.0001 ) におけるR117H突然変異を持つ家族がS‐家族であると確認されることを示しました。しかし、'S.'は、Sloneを表しませんでした。