*162200神経線維腫症、タイプI ;NF1

神経線維腫症
RECKLINGHAUSEN疾患出身の
含まれるNEUROFIBROMIN

テキスト



記載
神経線維腫症は、特に皮膚のカフェオレ斑点、及び、線維腫の腫瘍が特色である常染色体の優性の異常です。



臨床の特徴
この異常の唯一の一貫した特徴は、カフェオレ斑点、及び、線維腫の皮膚腫瘍です。クロウ等。( 1956 ) 提案されて、6の存在が汚す ( 各々が直径1.5センチメートルを超える長さである ) ことが神経線維腫症の診断にとって必要です。クロウ ( 1964年 ) は、腋生のそばかすができることがとりわけ有益な診断の手掛りであると考えました。時折の特徴は、側彎症、脛骨の偽関節、褐色細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、聴神経腫、目の神経腫、精神薄弱、高血圧症、及び、低血糖症を含みます。双方の聴神経腫、及び、髄膜腫、しかし、わずかの皮膚損傷、または、neurofibromasが特色である中央神経線維腫症 ( 101000 ) は、神経線維腫症タイプIIとして知られているようになった明白な疾病分類学の実体です。
Hashemian ( 1953年 ) によって明らかに示された患者、持つ、Recklinghausen神経線維腫症出身の、 ( 皮膚変化は、いくらかの患者ほど顕著ではありませんでしたのだが ) 。ヘイズ等。( 1961 ) 報告された低血糖症は、典型的な皮膚の病巣を持つ患者におけるmesodermalな起源の大規模な腹腔内の腫瘍と結合しました。胃腸の出血につながる腸のNeurofibromataは、皮膚変化を打つことのある患者 ( G.R.、P368525 ) におけるManley、及び、Skyring ( 1961年 ) によって示されました。( `腸の'形の多くのneurofibromasが胃腸器官系の全体の長さを巻き込む神経線維腫症 ( 162220 ) は、おそらく異なります、から、普通の、Recklinghausen疾患出身の。 ) Chu等。( 1999 ) 貧血、及び、低い胃腸の出血の9ヶ月の病歴によって10歳の少女を描写しました。手術によって裏付けられた構図研究は、空腸平滑筋腫を示しました。

線維腫は、虹彩において発生するかもしれず、そして、緑内障は、珍しい場合 ( 補助金、及び、ウォルトン、1968年 ) において発生します。虹彩におけるLisch小結節、成人における頻繁な調査結果は、真の腫瘍です、〜ばかりでなく〜、過度の‐色素沈着の貼剤。Zehavi等。( 1986 ) 30のケースの73%でLisch小結節を鋳造します。それらは、それらの存在が直接皮膚発現の厳しさと関連があると結論を下しました。

Otsuka等。( 2001 ) NF1を持つ様々な年齢の70人の患者の上で連続したopthalmologicな試験を行いました。Lisch小結節は、全ての年齢の患者の80%で、そして、10年より若い患者の3分の2で発見されました。45個人年齢より古い10年のわずか2は、Lisch小結節を持っていませんでした。Lisch小結節は、散発性の場合により家族性の場合に更に頻繁でした。それは、最初の試験の平均年齢がこの研究における家族性ケースのために更に若かったので、有意でありそうです。皮膚のneurofibromasは、10を超えるLisch小結節を持った患者における平均+/- SD 15.1歳+/- 3.6年で、そして、最大10 Lisch小結節を持っていた人々における21.8 +/- 3.9年で発展しました。前の集団は、後者より著しく若かった。

異常な臨床の発現は、Diekmann等によって示されました。( 1967 ) :腎動脈狭窄による高血圧症、及び、陰核の肥大。Sutphen等。( 1995 ) NF1を持つ4人の患者で陰核巨大症を述べました、そして、clitoralな併発によって26 NF1患者を実証する文学を批評をしました。神経線維腫症における心臓の併発は、Rosenquist等によって示されて、再検討されました。( 1970 ) 、腹大動脈、及び、腎臓の、頚動脈の、そして他の動脈の併発を同じく再検討した。

クロウ等。( 1956 ) 神経線維腫症の168人の患者において6つの二次性の悪性の病変を構築します。D'Agostino等。( 1963 ) 神経線維腫症の678のケースの彼の研究において二次性の新生物の21のケースを発見しました。

神経線維腫症は、推定3 〜ケースの15%におけるneurofibromasの悪性退行変性への傾向と関連しています。騎士等。( 1973 ) シングルを持つ69人の患者、及び、多発性神経線維腫の45人の患者を再検討しました。グループにおける5人の患者は、計3線維肉腫、3扁平上皮細胞癌、及び、1神経線維肉腫を含む11の二次性の悪性の病巣を生じることを発見されました ( 他のフォームの間で ) 。いくらかの初期の研究は主として報告した。肉腫は、神経線維腫症と結合しましたと。Hunerbein等。( 1996 ) 再発性上腹部苦痛の6ヶ月の経歴を持ち、そして、胆道閉塞を引き起こす十二指腸の多焦点性悪性の神経鞘腫になることを発見されたNF1によって56歳の人を描写しました。

Adornato、及び、Berg ( 1977年 ) は、神経線維腫症、及び、hypothalamicな腫瘍を持った2人の乳児において2‐脳の症候群を観察しました。

〜のだが、神経線維腫症タイプ、私は、周囲の神経線維腫症と呼ばれました、それは、中枢神経系統の腫瘍と結合していました、視覚経路のastrocytomas、上衣細胞腫、meningiomasを含む、そして、約、原始的な神経外胚葉の腫瘍。神経線維腫症タイプにおいて最も一般のneuroimagingしている異常、私、基底核、視床、脳幹、小脳、または、皮質下の白質において高い信号の強さ病巣でした、` unidentified bright object ( UBO ) 'と言われます。これらのUBOsは、液胞の変化の部位を表すと考えられています。Parazzini等。( 1995 ) 神経線維腫症タイプI. Theyが進歩に関する証拠なしの視神経神経膠腫の診断がないようにと警告する状態で4人の患者において目の経路病巣の自生の回帰を実証しました。モロイ等。脳幹腫瘍 ( MRI走査に関して増加したT2シグナル異常を同じく表した ) を持つ ( 1995 ) の考え抜かれた17 NF1患者。これらの17人の患者のうちの15人には、神経学徴候があり、そして、脳幹機能障害の症状直説法、及び、それらの35%には、X線撮影腫瘍進歩に関する証拠がありました。部分的な外科の切除を持った2人の患者において、病理学は、筋原線維の、もしくは、形成手術の星状細胞腫を示しました。これらの17人の患者の15が52ヶ月の追跡調査の後で生きている状態を維持したので、これは、これらが典型的でより攻撃的な橋の腫瘍 ( 神経線維腫症患者の頭脳におけるどこか別の場所で見られたUBOsと区別されるべきである ) どころかあることを提案しました。

Balcer等。( 2001 ) 神経線維腫症タイプを持つ連続43の小児の患者からneuroophthalmologicなレコード、及び、脳/軌道のMRIスキャンを調査しました、私、及び、目の経路神経膠腫。視索、及び、他のpostchiasmalな構造の併発は、視力損失の著しく高い可能性と関連していました。視覚損失は、4年の年齢の中央値の患者の47%で注目に値されました。しかしながら、患者の7%は、思春期の間に最初の視覚損失を発展させました。特にpostchiasmalな腫瘍を持つそれらの子供のために、それらの著者は、幼児期年を越えて近い追跡調査を推薦しました。

ロバートソン ( 1979年 ) は、1本の脚の神経線維腫症、及び、グロテスクな大規模な繁茂によって患者を報告しました。ベネディクト等。( 1968 ) オルブライト多発性線維性骨異形成のそれに関して神経線維腫症の顔料の異常を研究しました。色素沈着のエリアのグロース外観は、常に信頼できましたわけではありません。しかしながら、特別な顕微鏡的研究は、正常な皮膚の、そして、神経線維腫症スポットのマルピーギ細胞、または、メラニン形成細胞における巨大な色素果粒を示しました、しかし、めったに、オルブライト症候群において。

Erickson等。( 1980 ) 側副血行 ( 252350 ) のmoyamoyaパターンにつながる神経線維腫症、及び、頭蓋内の動脈の閉鎖性の疾患によって2人の姉妹について述べました。8のそれらの同胞群の4人の他のメンバー、及び、母を含む2の前の世代のメンバーは、神経線維腫症にかかっていました。

Zonana、及び、Weleber ( 1984年 ) は、多発性のカフェ・オ・レを飲んだ患者を例証しました、汚れます、の、ボディの右側ののみRecklinghausenタイプ出身の。虹彩hamartomata ( Lisch小結節 ) は、正しい眼のみに存在しました。

クラーク、及び、Hutter ( 1982年 ) は、珍しい実体の年少者の慢性骨髄性白血病、及び、神経線維腫症の間で明白な関連を報告しました。それらは、他のタイプの非リンパ性白血病が増加した頻度を持っていることを提案しました。しかし、は、これらがカフェオレ斑点のみを持つ家族であるかどうかについての疑問をRiccardi ( 1982年 ) 生じさせました。Voutsinas、及び、Wynne‐デイビーズ ( 1983年 ) は、NFの悪性変化の危険が悪化したということ、そして、真値が2.0% ( 或いは、少なくともそれらの年の4.2% ) であるということを提案しました。

クロフォード ( 1986年 ) は、12歳以下の116人の患者の研究について報告し、そして、文学を批評をしました。異常な提示の間で、脛骨の先天性偽関節を同じく持った少女における尿道から突き出る横紋筋肉腫でした。クロフォード ( 1986年 ) は、`神経線維腫症と関連していた大部分のrhabdomyosarcomasが尿生殖路を包含する'ことを表明しました。

ソレンセン等。( 1986 ) Borberg ( 1951年 ) によってデンマークで確認された212のケース ( そして、それらの家族 ) の全国的な同齢集団において博物学の非常に価値のある追跡調査を行ないました。フォローアップ情報は、99%で獲得されました。全ての76発端者は、病院を経て確かめられ、そして、それらの付随的に確認された親類より更に厳しく影響を受けました。親類は、一般住民における人より貧しい生存率を持っていました。最も悪い予後は、女性の発端者によって示されました。悪性新生物、または、親切なCNS腫瘍は、発端者の45%で発生しました ( 予期された数と比較すると4.0の相対的な危険を与えて ) 。褐色細胞腫は、212人の患者の3で発生しました。

Senveli等。( 1989 ) 外科手術の介入を必要とする送水路‐的狭窄、及び、水頭症を持ったNF1によって6人の患者を報告しました。時代は、14から24まで変化しました。22の同様のケースは、文学において発見されました。Westerhof等。( 1983 ) 神経線維腫症で患者の24%で臓器間離間症を建設します。

Benatar ( 1994年 ) は、3頭蓋内紡錘状動脈瘤で現れた神経線維腫症で27歳の人を描写しました。彼は、神経線維腫症タイプを持つ患者における大きな頭蓋内紡錘状動脈瘤の3の前の記述を参照しました、私 ( 彼がこの異常における腎臓の、そして胃腸の血管性の病巣よりかなりあまり一般的ではないと考えた ) 。

Nopajaroonsri、及び、ルーリー ( 1996年 ) は、家族性の神経線維腫症になると言われていた62歳において静脈の動脈瘤、動脈の異形成、及び、近くへ‐致命的出血について述べました ( 家族歴が与えられなかった ) 。その患者は、頚部の動脈の異形成と関連していた内頸静脈の動脈瘤によって現れました。Neurofibromatous組織は、小静脈においてのと同様に、動脈瘤の壁において発見されました。動脈瘤の外科の切出しの間及びその後、その患者は、大規模な出血 ( 頚部の血腫の再‐調査、及び、排出を必要とした ) をしました。手術の間、出血は、血管の過度の砕けやすさのためにコントロールしにくかった。腫瘍による血管性の侵入にもかかわらず、10年間の追跡調査の後で患者に悪性腫瘍、及び、悪性形質転換に関する証拠がありませんでした。

Uren等。( 1988 ) 神経線維腫症の患者において先天性の左の心房壁動脈瘤を構築します;その関連は、併発であるかもしれません。Fitzpatrick、及び、Emanuel ( 1988年 ) は、兄弟、及び、姉妹において肥大型心筋症の典型的な常染色体の優性の神経線維腫症の関連を観察しました。Kousseff、及び、ギルバート‐Barness ( 1989年 ) は、それらが何を参照したかを報告しました、2人の患者 ( 乳児として血管性の変化によって特発性の壊疽を開発した ) における`血管性神経線維腫症'として、類似する、NF1のそれら。105人の患者の追加のレビューは、NF1を持つ生後27ヶ月の少年、及び、腎性高血圧症の広い血管性の変化を明らかにしました。それらは、線維筋性形成異常との可能な関係について論じました。スタンリー ( 1975年 ) は、線維筋性形成異常の25人の子供の5がNF1をも持っているということが分かりました。Massaro、及び、Katz ( 1966年 ) は、間隙の肺線維症 ( 歯槽骨炎をfibrosingすること ) との連合を作りました、に関して、76人の患者の研究に基づくRecklinghausen神経線維腫症出身の。Porterfield等。( 1986 ) 肺高血圧症の二次的なものを間隙の肺線維症に示しました。

高血圧症の神経線維腫症の18のケースの間で、Kalff等。( 1982 ) 10で褐色細胞腫を構築します。診断の時代は、15 〜 62年から及びました。神経線維腫症の臨床の特性は、褐色細胞腫の存在を予測しませんでした。更に若い患者は、褐色細胞腫以外の高血圧症の原因を持つ傾向がありました。高血圧症のいくらかの原因は、共存するかもしれません。pheochromocytomasは、ノルエピネフリンと同様に、エピネフリンを隠し、そして、副腎に、もしくは、副腎の隣にありました。高血圧症のコントロールは、外科的にresectedされた褐色細胞腫なしでは患者にあまり成功しませんでした。褐色細胞腫なしの1人の患者は、大動脈の縮窄症を持っており、そして、1は、腎動脈狭窄を持っていました;この患者は、ターナー表現型を持つと評されました。褐色細胞腫患者の少なくとも2は、腎動脈狭窄を持っていました。3は、小さい‐腸、かつ、または、胃neurofibromataを持っていました。同じく褐色細胞腫に対して忍耐強いものは、転移によって副腎腫にかかっており、そして、別のものは、彼女の上の胃腸器官系から発すると考えられている区別されない平滑筋肉腫から転移を広めました。Horwich等。( 1983 ) 送水路‐的狭窄が神経線維腫症において発生するという証拠を提示しました。ムハンマドの子孫等。( 1987 ) 母から神経線維腫症を継承した3人の兄弟で悪性の神経鞘腫を述べました。兄弟のうちの2人は、Herrmann ( 1950年 ) によって報告されました。Sakaguchi等。( 1996 ) 進行性の呼吸不全におけるNF1、及び、発作性の高血圧症によって48歳の人を描写しました。示された臨床試験は、前縦隔、及び、perirenalな領域において腫瘍を石灰化させました。剖検の組織学的検査は、2つの部位の褐色細胞腫、及び、悪性末梢神経鞘腫瘍から成る合成された腫瘍を見せました:おそらく正しい副腎と一致する下大静脈を囲む左の副腎、及び、領域。更に、胃腸器官系は、神経原性の分化を示すmesenchymalな腫瘍に関連していました。

9において、カルチノイドによる神経線維腫症のケースは、Griffiths等によって研究しました。( 1987 ) 、全てのカルチノイドは、十二指腸にあり、histologicallyに特徴があり、そして、広範囲にわたるソマトスタチンimmunoreactivityを持ちました。更に、十二指腸は、カルチノイド、及び、神経線維腫症の20の公表されたケースの18における主要な部位でした。褐色細胞腫は、同じく神経線維腫症、及び、十二指腸のカルチノイドによって27のケースの6に存在しました。ケースにおいて、の、Hippel-Lindau症候群 ( 193300 ) ( 同じく褐色細胞腫が発生する ) 、Griffiths等出身の。( 1987 ) 発見されて、カルチノイド ( 役立った ) が褐色細胞腫に関連して膵島細胞腫を見い出しません。Swinburn等。( 1988 ) この関連のケースの総数を18に持って来る神経線維腫症、及び、十二指腸のカルチノイドによって2人の患者を報告しました。5つの他のものと同様に、それらの2つのケースは、全くsomatostatinomasであると確認されました。砂腫体の組織学的発見は、十二指腸のsomatostatinomasの診断において重要です。同じく1人の患者は、検死で発見された副甲状腺の腺腫にかかっていました。

Konishi等。( 1991 ) NF1、及び、典型的なhypophosphatemicな骨軟化症によって40歳の女性の場合を描写しました。骨苦痛、多発性の疑似‐骨折、骨生検による類骨における著しい増加、及び、腎臓のリン酸塩浪費しますことによる低リン酸血症は、特徴でした。口のリン酸塩、及び、ビタミンDによる処置は、効果的でした。それらは、34の同様のケースに関するレポートを発見し、そして、デント ( 1952年 ) によって集められた67人の患者のうちで2が神経線維腫症にかかっていることを指摘しました。

連鎖解析によって、Pulst等。背骨の神経線維腫症、及び、カフェオレ斑点を持つ異型家族がNF1座に突然変異をほとんど確かに持っていたことを ( 1991 ) 論証しました;162210を見ます。Poyhonen等。( 1997 ) 3世代の7人のメンバーが珍しい背骨の神経線維腫症にかかっていた家族を描写しました。冒された成人は、32歳で37、38、及び、全ての脊髄神経根に対称的に影響を及ぼす61 ( 各々 ) 多発性の背骨のneurofibromasを示しました。2人の患者は、histopathologicallyに証明された頚部の背骨のneurofibromasの手術をされました。全ての患者は、カフェオレ斑点を持っており、1は、腋生のエリアにいくらかのそばかすがあり、そして、2は、可能な皮膚のneurofibromasを持っていました、しかし、虹彩Lisch小結節は、存在しませんでした。神経線維腫症の他の徴候は、タイプします、私、及び、タイプIIは、不在でした。家族の連鎖研究は、近い連鎖をNF1座に示唆し、そして、NF2座によって連鎖を除外しました。2人の患者におけるhistopathologically証明された背骨のneurofibromasのDNA分析は、17q11.2で異型接合性 ( LOH ) の損失に関する証拠を示しませんでした。家族におけるそれらと共にこの家族における調査結果は、Pulst等によって報告しました。( 1991 ) 、Poyhonen等に提案されます。( 1997 ) 、臨床上明白な形の広い背骨の併発、及び、カフェ・オ・レ斑点 ( 古典的NF1に対立遺伝子のであるかもしれない ) を持つ神経線維腫症の存在、芸術等。( 1998 ) 3‐世代家族 ( 5つのメンバー、女性全てを背骨の神経線維腫症に入れた ) を描写しました。全ては、多発性の背骨のneurofibromas、及び、カフェオレ斑点によって現れました。標識による連鎖解析示された分離、以内に、そして、NF1遺伝子の側面に位置します。突然変異分析は、先端を切られたNF1蛋白質に帰着するために予測されたフレームシフト突然変異 ( 162200.0018 ) を確認しました。

2人の異なる女性による父、及び、3人の子供において、Schotland等。( 1992 ) NF1、及び、骨の線維性骨異形成の共同‐分離を示しました。NF1を持つ4人の個人において、カフェオレ斑点、及び、neurofibromataは、4全て、3におけるLisch小結節、及び、マクロ‐頭蓋、及び、側彎症、及び、2における長骨の屈曲に存在しました。Schotland等。( 1992 ) 少なくとも発見されて、8は、家族性の関連の前の記載なし以外の個人に随伴されるNF1、及び、骨の線維性骨異形成について報告します。骨性異形成は、大腿骨のシャフトの遠心端で、そして、腓骨のボーイングを持つ脛骨、及び、腓骨において多発性の病巣から成りました。

フリードマン等。( 1993 ) 世界中で16のセンタからNF1に関する情報を集めるように設計されている中央データベースを示しました。情報が集められつつあった異常の側面は、腎動脈狭窄、及び、大脳動脈狭窄を含みました。

Ragge等。( 1993 ) 異なる色のアイリスにおける色つきの写真を伴ったLisch小結節の包括的な討論をしました。それらは、虹彩小結節がLisch ( 1937年 ) による紙の前の十年のいくらかの労働者によって報告されることを指摘しました。特に、Sakurai ( 1935年 ) は、美しく例証された紙連結の特徴的虹彩を公表しました、小結節、に関して、Recklinghausen神経線維腫症出身の。それらは、それらの病巣が彼女の名誉においてSakurai-Lisch小結節と改名されることを提案しました。

Kurotaki等。( 1993 ) 13歳の日本の少年 ( 胸部X線撮影に関して肺における小さな小結節を持つことを発見された ) の場合を描写しました。彼は、無症候性でした。NF1の家族歴がなかったが、彼は、全ボディ上に多発性のカフェオレ斑点を持っていました ( 誕生、及び、前頭のソフトな皮下の腫瘍、及び、バックが7年の年齢から認められたので ) 。生検に関して、肺病巣は、タイプII pneumocytesの乳頭状腺腫であると考えられました。その患者は、それ以降6年の間無症候性状態を維持しました。

イーストン等。3の量的な形質 ( カフェ・オ・レ貼剤の数、皮膚のneurofibromasの数、及び、頭囲 ) 、及び、5 2元形質 ( 網状のneurofibromas、目の神経膠腫、側彎症、てんかん、及び、再教育のための紹介の存在、または、欠如 ) の表現における ( 1993 ) の考え抜かれた変化。カフェ・オ・レ貼剤、及び、neurofibromasのために、相互関係は、更に遠い親類の間でまだMZ双子の間で最も高くなく、第一級の親類の間であまり高くなかった、そして、更に低くありませんでした。MZ双子の間の更に高い相互関係は、表現の変化において強い遺伝成分を示唆しました。しかし、遠い親類の間の低い相互関係は、NF1座そのものの突然変異のタイプがマイナーな役割のみ果たすことを示唆しました。網状のneurofibromas、同じく示された有意の家族性の群がりますこと以外の全ての5 2元形質。これらの形質のための家族性の効果は、多遺伝子性の効果と一致していました。しかし、他のモデルを除外するために、不十分なデータがありました ( NF1突然変異の有意の効果を含んで ) 。冒された個人に異なる形質の間に関連に関する証拠が全くありませんでした。イーストン等。( 1993 ) 終わって、NF1の形質発現が座を`修正する'他のものの遺伝子型によって決定された大きな範囲に対するものであるということ、そして、これらが遺伝子を修正しているということが形質詳細です。

Parsa等。( 2001 ) それであると考えられて、大きな臨床上徴候を示す目の神経膠腫が自生の回帰を受けるかもしれません。回帰は、13人の患者において見られました、5、に関して、そして、NF1なしの8。全ての回帰は、続き物がneuroimagingして実証されました。回帰は、腫瘍サイズにおける全収縮として、もしくは、MRIでのシグナル変化として現われました。視覚機能における改善の変数程度は、回帰に付随しました。それらの著者は、目の神経膠腫の自生の回帰の可能性がこれらの腫瘍によって患者の処置を計画する際考慮されるべきであると結論を下しました。

NF1、親切なもの、及び、悪性腫瘍の全ての病巣、カフェオレ斑点、Lisch虹彩小結節等が、おそらく2つの突然変異、遺伝した突然変異、及び、正常な同族体上の第2の突然変異の結果です。は、同じ家族のメンバーにおける臨床の発現の広い変異性がどのような細胞が第2の突然変異によって包含されるかを決定する際のチャンスのエレメントと関係があることをコリンズ ( 1993年 ) 提案しました、そして、際、もの、発生のステージ。異常の進行性の性質は、同じく示されます。

Hofman等。NF1遺伝子の存在がIQの低下で測定されたグローバルな認識の欠損、もしくは、更に特効性の認識の欠損、または、学習障害に帰着するかどうかを決定するために、 ( 1994 ) 研究を行ないました。更に、それらは、学習障害が脳MRIスキャン調査結果と関連するであろうかどうかを立証しようと試みました。家族は、NFセンタ、及び、組織によって研究に関して通知されました。関心を表すそれらのうちで、適切な構造を持つ12人の家族は、選択されました。各々は、NF1、誠実な同胞、及び、双方の生みの親によって1人の子供を含みました。既知の頭蓋内問題を持つNF子供は、除外されました ( 既知の学習障害、及び、機能亢進異常を持つ家族メンバーがそうではなかった ) ( いくらかの結果を解釈しにくくして ) 。IQsが70からNF1を持つ子供の間の130まで、そして、99から139まで変動した現尺、誠実な同胞。NF1を持つ多くの親は、80 〜誠実な親における134と比べると85から114まで及びました。NF1を持つ子供は、数学ではなく同胞と比べると言語、及び、読書能力において有意の欠損を示しました。同じくそれらは、visuospatialな、そして、neuromotor技術を損ないました。誠実な同胞のうちの何もないのではあるが12 NF1子供の11において、T2‐重荷を負ったMRIスキャンイメージに基づく高い信号の強さの病巣は、観察されました。統計上有意の相互関係は、IQ、及び、visuospatialな欠損の低下、及び、スキャンに関して見られた病巣の数の間で発見されました。

Legius等。( 1994 ) NF1によって46人の子供の神経心理学的の縦断面図を観察しました。それらは、トータルのIQの減少を発見しました。しかし、年齢全てにおける人事考課より評価される著しく良い準動詞は、集まります。濃度問題は、更に高いIQを持つ子供においてとりわけ有意でした。Legius等。これらの子供がRitalinの使用で利益を得るかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました。

T2、`未確認の明るい目的'は、50 〜神経線維腫症タイプを持つ子供の75%で理解されます、私 ( 大部分が頻繁に基底核にある ) 内体小脳、及び、脳幹。Legius等。( 1995 ) そのような病巣を示さなかったそのような病巣、及び、10神経線維腫症子供によって18人の子供の下劣な知能における差異を発見しませんでした。

冬 ( 1991年 ) は、骨の浸食 ( 背骨の安定性を破壊するために十分に厳しかった ) を引き起こす神経線維腫症においてduralな拡張を記述しました。Eichhorn等。( 1995 ) バック、及び、下肢痛によって現れたNF1を持つ20歳の女性でduralな拡張を述べました。ますます激しい背中の痛みは、L2のボディに浸透するduralな拡張でL1 〜 L4の柄の多発性骨折を示した調査につながりました。duraの横径は、2度腰筋に達して、上げるそのレベルで椎体のそれでした。

Dugoff、及び、Sujansky ( 1996年 ) は、NF1によって105人の女性における247の妊娠の結果データを報告しました。247の妊娠は、最初に44に帰着しました、3か月間自然流産。帝王切開レート ( 36% ) は、一般住民 ( 9.1 〜 23.5% ) より大きかった。患者の7において、帝王切開が骨盤のneurofibromasを含むNF1の母体の複雑化、脊柱後側弯、褐色細胞腫、及び、せき髄神経線維腫を持つ、もしくは、脊柱後側弯、褐色細胞腫、及び、せき髄神経線維腫なしの骨盤の骨の異常のために必要とされました。Dugoff、及び、Sujansky ( 1996年 ) は、それらの研究における女性の80%が新しいneurofibromasの外観、現存するneurofibromasの成長或いはそのいずれもを経験すると報告しました。これらの女性の33パーセントは、出産後の期間にそれらのneurofibromasのサイズの減少に注目しました。女性の18パーセントは、妊娠の間にneurofibromasの変化、及び、新しいneurofibromasの外観なしを報告しませんでした。

ウー等。( 1997 ) 螢光in situハイブリダイゼーション ( FISH ) によって検出された全体のNF1遺伝子の欠失のためにNF1による父、及び、息子を描写しました。多数の皮膚のneurofibromas、顔の異常、大きな手、足、及び、ヘッド、及び、発達上の障害を含んで、双方共が、厳しいNF1を持っていました。15歳の息子のみが、急発作、及び、網状のneurofibromasを持っていました。

視神経交叉の腫瘍を持つ子供において、一般化として、NF1における性的早熟は、発生します。NF1を持つ219人の患者の縦の研究の報告によれば、臨床の性的早熟は、7人の子供 ( 全てが目のchiasmalな腫瘍 ( Listernick等、1994年、1995年 ) があった ) において発展しました。一方、Zacharin ( 1997年 ) は、視索、または、視神経交叉のあらゆる異常を示すために核磁気共鳴画像が2度失敗したNF1を持つ5歳の少女、及び、8歳の少年において性的早熟を示しました。前の研究は、その視索病巣を示しました、発展します、際、3.6年の年齢、及び、縦の研究が年齢の後で発生する徴候を示す視索腫瘍を示すことができなかったことを意味します、6年。Zacharin ( 1997年 ) の2人の患者は、レポートの時に老齢11、及び、14.7年でした。このように、これらの患者において発展する新しい病巣の可能性は、ありそうも。

褐色細胞腫は、NF1を持つ患者における高血圧症の唯一の原因ではありません;` `血管性の神経線維腫症'による腎動脈狭窄は、比較的一般の原因です。Salyer、及び、Salyer ( 1974年 ) は、ジョーンズ・ホプキンズHospitalの神経線維腫症の18剖検ケースの7で特殊な動脈の病巣を発見しました。それらは、動脈の病巣の病原が二次性の変性の変化を持つ動脈の中の神経線維鞘細胞の拡散であることを提案しました、<例>、様々な外観を持つ病巣に帰着する線維症。40人の小児の患者 ( 16人の少女、及び、24人の少年 ) 、年数を経た22ヶ月〜腎血管性高血圧症、スタンリーの手術を受ける17年、及び、発見されたフライ ( 1981年 ) の間で、その10は、腹の大動脈異常によって3を含む神経線維腫症にかかっていました。腹の大動脈縮窄症は、5人の他の子供に影響を及ぼしました。高血圧症の回復は、34人の患者 ( 85% ) において成し遂げられました;そのコンディションは、5で向上しました;そして、1つのケースは、治療不全として分類されました。神経線維腫症における腎血管性高血圧症の1つのケースは、アラン、及び、デイビーズ ( 1970年 ) 、フィンリー、及び、Dabbs ( 1988年 ) 、及び、他のものによって報告されました。Craddock等。( 1988 ) 24歳において神経線維腫症のケースであると報告されて、近位の腎動脈狭窄、及び、ポスト‐狭窄する動脈瘤の退行変性に起因する腎血管性高血圧症で女性を白くします。彼女の姉妹、年数を経た38年は、同様に神経線維腫症に関する臨床の証拠なしでではあるが現れました。頭蓋内の動脈の閉鎖性の疾患は、NF1 Tomsick等と共に同じく報告されました。( 1976 ) 。

Zochodne ( 1984年 ) の報告によれば、腎血管性高血圧症を悪化させる上腸間膜動脈の動脈瘤を持つ16歳の女性のケースは、下腸間膜動脈の起源以上までの腹腔動脈の上からの腹大動脈の縮窄症と結合する。その縮窄症は、腎臓の、腹の、そして上方の腸間膜動脈の狭窄と結合していました。その患者には、神経線維腫症の典型的な皮膚徴候があり、そして、年齢で正しい下の‐ひざ切断を受けました、5、のために、非組合の、脛骨の骨折のうちで。母、及び、2同胞は、影響を受けました。神経線維腫症vasculopathyを持つ非常に同様の患者、または、血管性の神経線維腫症は、Lehrnbecher等によって報告されました。( 1994 ) 。4歳の少年は、正しい脛骨 ( NF1のこの周知の複雑化の血管性の起源を提案すること ) 、多発性のカフェオレ斑点、短い身長、及び、穏やかな体系的な動脈の高血圧症の先天性偽関節によって現れました。母、及び、祖母は、NF1を持っていました。vasculopathyの後遺症は、高血圧症、三角筋における動脈瘤の腐敗性の感染、結腸の区分、多発性の動脈の動脈瘤の突然の外観、及び、静脈性血栓症の梗塞でした。腸標本の組織学的検査は、血管性のNF1の臨床診断を裏付けました。血管性の変化は、初めにマイルドな動脈の高血圧症の永続的な少なくとも4ヶ月以上にとって二次的でした。Reubi ( 1945年 ) は、最初に血管性のNF1を示しました。血管性の病巣の病原は、論争に支配されました。Lehrnbecher等の場合は。( 1994 ) 増殖している細胞は、筋芽細胞、または、myofibroblastsから発したように思われました、ではなく、〜同じくらい、持つ、です、推測しました、神経線維鞘細胞から。Brunner等。( 1974 ) 慢性的吸収不良、及び、慢性的な小さな腸の麻痺の30年間の病歴を持つ50歳の人における血管性神経線維腫症によって引き起こされた慢性的な腸間膜の動脈の不全の場合を描写しました。彼は、全身病、及び、カフェオレ斑点の徴候を持たないと言われていました。口周囲のエリアの色素沈着、及び、患者の唇は、長く続いた吸収不良症候群に起因しました。

neurofibrominが血管内皮性、そして、平滑筋小室で表されるので、ハミルトン、及び、フリードマン ( 2000年 ) は、NF1 vasculopathyがこれらの小室のneurofibromin機能の変化に起因するかもしれないことを提案しました。それらは、NF1病理学の記載を再検討しました。Riccardi ( 2000年 ) は、内皮性の損傷、及び、その修復 ( アテローム性動脈硬化症の病原において重要であるように思われる ) が同じくNF1 vasculopathyにおいて役割を果たすかもしれないという見解を支持しました。彼は、挿話的な或いは持続性体系的高血圧症が実証されるNF1によって子供の攻撃的な降圧剤処置の摂生を推薦しました。そのような外傷がNF1を持つ患者における血管疾患の進化と直接関係があるという仮定に基づいて、そのゴールは、脈管内の外傷を減少することでしょう。ハミルトン等。( 2001 ) 突然死んだNF1によって以前に健全な33歳の人を報告しました。NF1において発見された血管性の病理学のintramyocardialなvasculopathyな特性に関する証拠を含めて、剖検は、多発性の心臓の異常を明らかにしました。他の心臓の調査結果は、非特異的cardiomyopathicな変化、心筋線維症、及び、フロッピー僧帽弁を含みました。適切な経営者側が供給され得るように、それらの著者は、NF1によって患者における血管性病巣の認識の重要性を強調しました。

スティーブンソン等。( 1999 ) 大きな一連のNF1患者において脛骨の偽関節の記述的な分析を報告しました。男性の優勢は、著者を男性の性が感受性の因子であるかもしれないことを提案するよう導く偽関節を持つ患者の間で観察されました。偽関節の博物学の検査は、骨折をした患者の半分が年齢2年以前にそれを維持するということ、そして、偽関節患者の約16%が切断を受けるということを示しました。

McGaughran等。( 1999 ) NF1を持つ304人の家族から523人の個人の研究を報告しました。6を超えるカフェ・オ・レ貼剤は、442 ( 86.7% ) の383で見られました;370 ( 83.8% ) の310は、腋生のそばかすができることを持っていました;357 ( 42.3% ) の151は、鼠径のそばかすができることを持っていました;そして、249 ( 63% ) の157は、Lisch小結節を持っていました。皮膚のneurofibromasは、365 ( 59.4% ) の217で見られ、そして、330 ( 45.5% ) の150は、皮下の腫瘍がありました。NF1の陽性の家族歴は、459 ( 71.2% ) の327で発見されました。厳しさを変えることの学習障害は、300 ( 62% ) の186で見られ、そして、患者の49 ( 9.4% ) は、CNS腫瘍、がありました。それらの25が目の神経膠腫であった ) 。側彎症は、11.7%で見られました;1.9%は、疑似‐関節を持っていました;4.3%は、てんかんを起こしました;そして、2.1%は、背骨のneurofibromasを持っていました。

大頭症、及び、短い身長は、NF1のいくらかの臨床試験において報告されました。Clementi等。( 1999 ) 528 NF1患者における考え抜かれた成長は、北東のイタリアにおける人口‐ベースの登記から通用しました。それらの研究において、大頭症は、NF1における一貫した、そして一般の調査結果でした。しかしながら、それらの著者は、以前に報告されたより、短い身長があまり顕著ではなく、あまり頻繁ではないということが分かりました。高さにおける差異は、少女における7歳、及び、少年における12歳までのNF1、及び、正常な主題の間で明白ではありませんでした。Clementi等。( 1999 ) 成長チャートを二次成長異常の効果の同定を援助するために、NF1患者に従う医者による使用、成長予後、そして、治療の効果の評価に提示しました。

Szudek等。( 2000 ) 提示された成長チャートは、NF1を持つ569人の白人の北米の子供の研究に由来しました。下のSDが意味する2、及び、24%、もしくは、下のSDが意味する2、及び、24%である子供の13%に関して、それらは、身長、及び、後頭前頭の円周 ( OFC ) 測定が変えられ、そして、ユニ‐様式であるということが分かりました、OFCを持ちます、際、〜もしくは、2を超えるSD、上で、意味する。

Mukonoweshuro等。( 1999 ) NF1において中枢神経系統発現、及び、neuroradiologicな調査結果を再検討しました。

DeBella等。NIH Diagnostic Criteriaに含まれる特徴が現れる年齢を決定するためのNational Neurofibromatosis Foundation International Databaseからの21歳以下の ( 2000 ) の考え抜かれた1,893 NF1患者。散発性NF1ケースの約46%は、1歳までにNIH Diagnostic Criteriaに会うことができなかった。ほぼ全ての ( 97% 95% CI : 94 〜 98 ) NF1患者は、8歳までに診断のために基準を満たし、そして、全ては、20歳までにそうします。NIH基準として記録された臨床の特徴の外観の通常のオーダは、カフェ・オ・レ斑点、腋生のそばかすができること、Lisch小結節、及び、neurofibromasです。徴候を示す目の神経膠腫は、3歳の人によって通常診断され、そして、特徴的な骨の病巣は、ライフの最初の年の内に通常明白です。

NF1と関連していた最も臨床上攻撃的な癌のうちの1つは、悪性末梢神経鞘腫瘍 ( MPNST ) です。NF1によって個人におけるこれらの腫瘍の発生率、及び、相対的危険を決定するために、キング等。( 2000 ) 患者の同齢集団からのNF1を持つ再検討された1,475人の個人は、1人の調査者、1977年、及び、1996年の間のVincent M. Riccardiによって調査しました。MPNSTは、34人の個人 ( 2% ) において確認されました。MPNSTの相対的な危険は、113の相対的な危険値と共に増大しました。病巣は、18人の患者 ( 53% ) における外肢において発生し、そして、外肢病変によるそれらは、それらより非外肢MPNSTsと共に更に長く生存しました。量と関連していた苦痛は、MPNST発生の最も強い提案でした。

御者等。( 2000 ) 第3の注意紹介センタで見られたNF1患者の回顧的な再調査を行ないました。NF1を持つ405 ( 16.8% ) 人の患者の68は、網状のneurofibromasを持っていました。網状のneurofibromasの約43%は、躯幹に位置しており、42%は、ヘッド、及び、頸領域にあり、そして、15%は、肢にありました。これらの腫瘍の約44%は、5歳によって検出されました。現れている症状は、最もしばしば腫瘍の増加しているサイズ、機能 ( 通常、弱さ ) の損失、または、苦痛と関係がありました。わずか2人の患者 ( 3% ) は、先在している網状のneurofibromasにおいて悪性末梢神経鞘腫瘍ができました。特効性のNF1特徴は、網状の腫瘍と関連していませんでした。

Yasunari等。( 2000 ) 連続17患者の考え抜かれた33の眼は、従来の検眼鏡検査による、そして、焦点を共有する走査レーザ検眼鏡検査 ( SLO ) を持つ非侵入性の赤外線の単色光によるNF1によって診断しました。39の年齢にマッチされたコントロールの76の目は、焦点を共有するSLOによって同様に調べられました。21ディジタルフルオレセイン、及び、インドシアニングリーン血管造影法は、11人の成人患者から獲得され、そして、77血管造影図は、年齢にマッチされたコントロールから獲得されました。焦点を共有するSLOによる赤外線の単色光検査は、NF1患者から調査された全ての33の眼の全体の後極で、そして、それの周辺で倍数が明るい斑状の領域であることを示しました。成人患者において見られた全ての明るい斑状の領域は、それらのインドシアニングリーン血管造影図に関するhypofluorescentエリアと一致しました;しかしながら、異常は、従来のophthalmoscopicな検査、及び、蛍光眼底血管造影法の下の一致するエリアの患者において全く注目に値されませんでした。コントロール患者、及び、それらの血管造影図は、絨毛膜様の異常を示しませんでした。虹彩小結節は、5人の患者 ( 29% ) における14人の患者 ( 82% ) 、及び、眼瞼神経線維腫の25の眼 ( 76% ) において注目に値されました。絨毛膜様のので、異常は、調査されたNF1患者、Yasunari等の100%で検出されました。この異常がNF1のための診断の基準に含まれることを ( 2000 ) 提案しました。

リン等。( 2000 ) National Neurofibromatosis Foundation International Databaseにおける2,322の忍耐強いレコードの間のNF1、及び、心臓血管の奇形の再検討されたケースは、1991年、及び、1998年の間に集まりました。心臓血管の奇形は、NF1患者、の54 ( 2.3% ) で報告されました。それらの4がワトソン症候群 ( 193520 ) 、もしくは、NF1-Noonan症候群 ( 601321 ) を持っていた ) 。54人の患者のうちで、25は、肺の狭窄を持っており、そして、5は、大動脈の縮窄症を持っていました ( 予想したより更に高い割合の全ての心臓血管の奇形を表して ) 。それらの著者は、NF1を持つ全ての個人が全てのNF‐関連の検査の一部としてモニターとして働く注意深い心臓の聴診、及び、血圧を持っていることを勧めました。

Singhal等。( 2002 ) 一連の北西の英国からの52人の患者において散発性、そしてNF1に‐随伴した目の神経膠腫の博物学を比較しました。提示の時代は、類似していました。しかし、NF1と関連していたそれらは、損なわれた視覚によって現れそうにありませんでした。NF1の目の神経膠腫があまり攻撃的ではなかったが、2つの腫瘍集団の間に5年、及び、10年間の死亡率における差異がほとんどありませんでした。NF1の目の神経膠腫ケースは、同じく第2の主要な中枢神経系統腫瘍のうちで危機にさらされていました;5つのケースの2において、病因論の輪を提案して、これは、放射線療法の後で発生しました。

Yamauchi等。( 2000 ) 表明されて、ケースを含んで、50を超えるNF1、及び、もやもや病 ( 607151 ) の関連の場合が描写されたことが、ウッディー等を報告しました。( 1992 ) 、そして、Barrall、及び、サマーズ ( 1996年 ) 。

体節の神経線維腫症
Nicolls ( 1969年 ) は、扇形の ( 〜もしくは体節の ) 神経線維腫症 ( 彼が体細胞突然変異を表すともっともらしく解釈した ) の2場合を描写しました。1つは、mediastinalな神経線維腫にかかっていました、そして、segmentallyに内部の病巣、5の小さなneurofibromasの部位に一致する皮膚エリアで。同じくミラー、及び、Sparkes ( 1977年 ) は、この現象について報告しました。神経線維腫症として体節のフォームに起因するRiccardi、及び、Eichner ( 1986年 ) は、V. Combemale等をタイプします。( 1994 ) 88のケースに関係する体節の、NF1、そして、再検討されたレポートの2の新しい場合を提示しました。それらの患者のうちの1人は、躯幹の左のサイド、及び、41年の年齢以来のプレゼントに制限された多発性の皮膚の腫瘍を持つ71歳の女性でした。

56,183の調査において、若者は、17、及び、18年、Ingordo等を古びさせました。( 1995 ) NF1の11のケース、及び、体節のNFの1つのケースを構築します。この集団において、相対度数は、NFのための0.02%、及び、体節のNFのための0.0018%でした。1988年11月から1995年8月まで、Wolkenstein等。( 1995 ) NFタイプで308人の患者を見ました、私、Riccardi ( 1982年 ) の分類に基づいた体節のNFを持つ国立衛生研究所Consensus Development Conference patients、及び、9人の患者の基準に従って。これらの調査結果、及び、Ingordoのそれら等。体節のNFがNFより約30倍あまり頻繁なタイプであることを ( 1995 ) 提案します、私。

Tinschert等。( 2000 ) 分子の確認を提供されて、その体節の神経線維腫症がポスト‐接合NF1遺伝子突然変異を表します。FISHを使って、それらは、患者におけるNF1マイクロ‐欠失が体節のNF ( カフェオレ斑点、及び、そばかすがシングルのボディ領域に制限された ) であると確認しました。突然変異体対立遺伝子は、カフェオレ斑点病巣から教養がある線維芽細胞におけるモザイク模様に存在しました。しかし、末梢血白血球になのと同様に、正常な皮膚からの線維芽細胞に不在でした。

神経線維腫症1において死亡率に関係する情報を獲得するために、Rasmussen等。1983-1997年の国立健康統計センターによって米国の死亡証明書から編集された ( 2001 ) の中古のMultiple-Cause Mortality Files。それらは、米国の32,722,122の死、8,700における1の頻度の間で3,770のケースを確認しました。それは、3分の1 〜概算の流行の2分の1である。NF1を持つ人のための死の平均、及び、年齢の中央値は、一般住民における70.1、及び、74年と比較すると54.4、及び、59年 ( 各々 ) でした。釣り合いがとれた死亡率 ( PMR ) 分析の結果は、NF1なしの人であるよりNF1を持つ人がそれらの死亡証明書にリストされた悪性の連結語、または、他の軟組織新生物を持つ可能性が34倍あることを示しました。それらの死亡証明書にリストされた悪性新生物にかかっている予定であったより総合的にNF1を持つ人が1.2倍有り得た。しかし、PMRは、10 〜 19歳で死に、そして、20 〜 29歳で死んだ人々のために4.93であった人のために6.07でした。同様に、血管疾患は、更に年上の人ではなく30歳の前に死んだNF1を持つ人の死亡証明書上で更にしばしば予想したより記録されました。




生化学の特徴
NF1遺伝子産物を研究するために、Gutmann等。( 1991 ) 融解蛋白質と、合成のペプチドの両方に抗して抗体を上昇させました。約250 kDの特効性の蛋白質は、免疫沈降と、免疫ブロット法の両方によって確認されました。その蛋白質は、全ての組織において発見され、そして、細胞系統は、調査し、そして、人間、ネズミ、及び、マウス組織において検出されました。GTPase‐活性化する蛋白質 ( GAP ; 139150 ) 上科のNF1遺伝子産物、及び、メンバーの間の相同に基づいて、名前NF1-GAP-related蛋白質 ( NF1GRP ) は、提案されました。DeClue等。( 1991 ) bacteriallyへの上げられたウサギ抗血清は、NF1 ( NF1-GRD ) のGAP‐関連の領域と一致するペプチドを合成しました。それらの血清は、明確にヒーラー細胞の溶解物において280-kD蛋白質を検出しました。いくらかの基準によって示されたように、この蛋白質は、NF1遺伝子産物と一致しました。NF1は、線維芽細胞において複合的な大きな分子の量、及び、Schwannoma細胞系統に存在し、そして、双方の細胞系統における非常に大きな ( 400-500 kD ) 蛋白質と結合するように思われました。
Basu等。( 1992 ) 上流でNF1が製品が動く腫瘍‐サプレッサー遺伝子であるという仮説をサポートする証拠を提示しました、RAS ( 190020 ) のうちで。それらは、NF1を持つ患者からの悪性腫瘍細胞系統におけるRAS蛋白質が中にあることを示しました、構成要素的に活性化されます、表明します、〜同じくらい、グアニンヌクレオチド限度対それらの比率で測定されます、すなわち、グアノシン三リン酸 ( 活性の ) 対グアノシン二リン酸 ( 無活動の ) の比率。グアノシン三リン酸、一方、wildtype p21 ( ras ) のp21 ( ras ) 結合多量の突然変異体を変えることは、ほとんど完全にグアノシン二リン酸‐縛られています。Daston等。( 1992 ) NF1相補的DNAの部分によってコード化されたペプチドに抗して抗体を上昇させました。人間のそしてまたネズミせき髄において、これらの抗体は、明確にneurofibrominと呼ばれる220-kD蛋白質を認識しました。Neurofibrominは、神経系が最も豊富でした。組織セクションのImmunostainingは、ニューロン、寡突起神経膠細胞、及び、nonmyelinatingしている神経線維鞘細胞がneurofibrominを含む、一方、星状細胞、そして、myelinatingしている神経線維鞘細胞がそうしないことを示しました。神経線維腫症の患者からの神経鞘腫細胞系統において、neurofibrominの損失は、グアノシン三リン酸/RASの損なわれた調節と関連しています。他の神経堤に得た腫瘍細胞ラインの分析は、いくらかの黒色腫をそれに示し、そして、腫瘍から確立された神経芽細胞腫細胞系統は、同じく物静かな神経線維腫症が減少しない状態で患者において発生しています、〜もしくは、undetectableなレベルのNF1座の付随する遺伝的異常を持つneurofibromin。神経鞘腫細胞系統と対照的に、しかしながら、HRASが過度の‐表された ( ジョンソン等、1993年 ) ときさえも、グアノシン三リン酸/RASは、neurofibrominが欠けていた黒色腫、及び、神経芽細胞腫ラインにおいて適切に調整されました。これらの結果は、神経線維腫症と関連していなかったいくらかの神経堤腫瘍がsomaticallyに不活発にされたNF1遺伝子を獲得し、そして、RAS GTPase活性化から独立しているneurofibrominのために腫瘍‐サプレッサー遺伝子機能を示唆したことを論証しました。

Nakafuku等。アンチ‐オンコジンであるので、働くことができるNF1遺伝子産物 ( NF1-GRD ) の蛋白質‐関連の領域を起動するRAS GTPaseで突然変異体を分離するために、 ( 1993 ) イーストRAS系を利用しました、oncogenicなRASのために特効性の。それらは、ほ乳類の小室で表されたとき、これらの突然変異体NF1-GRDsがRASに変えられたNIH 3T3細胞の形態論の復帰を引き起こすことができることを論証しました。




他の特徴
Schenkein等。( 1974 ) 患者の血清において増加した神経を成長の刺激的活動であると伝えました、に関して、Recklinghausen疾患出身の。Kanter等。( 1980 ) 神経成長の抗原性の活動においてのみ増加を示されて、中央神経線維腫症において、そして、周囲の神経線維腫症における機能的な活動においてのみ債券を買い取ります。このように、これらの異常は、NGF合成、かつ、または、調節において異なる欠陥を包含するかもしれません。
Fialkow等。( 1971 ) G6PD A-B異型接合体からのneurofibromasの分析から結論を下されます、に関して、Recklinghausen疾患 ( 各腫瘍が多くの小室で始めなければならない ) 出身の、おそらく、少なくとも、150。神経線維腫症の良性腫瘍が自然界にマルチ‐クローンのであるが、悪性の病巣 ( 神経線維肉腫 ) は、単一クローン性です ( フリードマン等、1982年 ) 。

NF1を持つ30人の無関係の女性の8において、Skuse等。( 1989 ) clonalityの検査を行うために使われるであろうPGK ( 311800 ) RFLPのための異型接合性を構築します。全ての8つのケースにおいて、neurofibromasは、起源に単一クローン性であるように思われました。これらの結果は、NF1における親切なneurofibromasが悪性腫瘍のそれと異なる機構によって起こるという提案を支持しました。NF1を持つ患者からの神経の線維肉腫において、Legius等。( 1993 ) 1つの染色体上のNF1遺伝子の体性の欠失、及び、染色体全て17多形のための異型接合性の損失を構築します。このように、NF1の同型接合の不活性化は、NF1ががん抑制遺伝子であるという見解に強いサポートを提供する、分子のレベルで示されました。

コールマン等。( 1995 ) 親切なneurofibromasに関する'2-hit'仮説にNF1の試験をしました。染色体17のflankingしている、そして更に末梢の領域から標識と同様に、双方のNF1の遺伝子内の多形を使って、それらは、5人の無関係のNF1患者から22 neurofibromasにおける異型接合性 ( LOH ) の損失を調査しました。これらの腫瘍のうちの8つは、NF1を包含する体性の欠失を明らかにしました ( NF1の不活性化が少なくともいくらかのneurofibromasと関連していることを示して ) 。一方、スターク等。( 1995 ) 神経線維腫神経線維鞘細胞上で1つの‐細胞PCRであると考えられる、そして、それであると考えられる、NF1遺伝子の双方の対立遺伝子は、存在しました;すなわち、非分離、大きな欠失、及び、体細胞組換えによって異型接合性の損失に関する証拠がありませんでした。それらは、野生の‐タイプの対立遺伝子を不活発にする小さな突然変異が除外されないであろうことを認めました。

National NF Foundation ( NNFF ) ( 分析の時のNF1によって冒された親類の1,479発端者、及び、249に関する情報を含んだ ) によって維持されるインターナショナルDatabaseに基づいて、フリードマン、及び、Birch ( 1997年 ) は、人口に関する臨床の情報を要約しました。NF1の診断の年齢は、冒された親類においてより発端者において8年更に若かった。NF1の多数の発現は、冒された親類においてより発端者において更に頻繁でした。NF1の大部分の発現の年齢‐特効性の有病率は、年齢によって増加しました。スペシャリスト診療所からの利便サンプルにつきものであるバイアスにもかかわらず、多数のシリーズにおけるNF1の発現の頻度は、2つの更に小さな人口‐ベースの研究においてそれらと類似していました。Lisch小結節は、発端者の57%、及び、冒された親類の69.9%に存在すると言われていました。




遺伝
ミラー、及び、ホール ( 1978年 ) は、冒された母から生まれた患者が冒された父から生まれたそれらより厳しい疾患を持っているということが分かりました。同様の母性効果が筋緊張性異栄養症 ( 160900 ) において発生するということが知られており、そして、続いて、厳しさに関する母性効果は、神経線維腫症、タイプIIにおいて注目に値されました ( NF2が101000を見る ) 50%の数字と対比してみると、62人の患者のそれらのシリーズにおいて、54人の家族から、わずか16は、新しい突然変異でした、着きました、際、クロウ等によって。( 1956 ) 。クロウ等。( 1956 ) 0.41、及び、0.75である冒された男性、及び、女性の相対増殖率を見積りました、各々。
Samuelsson、及び、Akesson ( 1988年 ) は、神経線維腫症ケースの相対増殖率が2.4そして4.3 x 10 ( -5 ) の間のどこかで78%、及び、突然変異率であると見積りました。Ritter、及び、Riccardi ( 1985年 ) は、NFと共に111人の3‐世代家族を研究し、そして、飛ばされた世代の場合を発見しませんでした。それらは、NFの表現率が完全であるということ、そして、それと反対の前の印象が異質性、最小のNF表現、及び、非父性を承認することができなかったということを提案しました。

Clementi等。( 1990 ) 129イタリアの同胞群のサンプルに予測されるmendelian分離レートからの逸脱があったかどうかを検査するために古典的分離比分析の方法を使いました。このアプローチに関して、それらは、散発性のケースの割合の最大公算見積りを獲得し、従って、それらは、突然変異率が世代につき6.5 x 10 ( -5 ) 配偶子であると算定しました。

Jadayel等。NF1において新しい突然変異の親の起源を発見する ( 1990 ) の中古の分子の方法。それらは、分析された14のうち12人の家族において新しい突然変異が父の起源であるということが分かりました。概算の突然変異率、10,000の配偶子における1は、人間の異常 ( Huson等、1989年 ) のために最も高いもののうちの1つであり、そして、NF1遺伝子が大きい、もしくは、他の構造上の特色を持つことを示唆します。新しい突然変異の父の起源に対する同じ先入観は、網膜芽腫 ( 180200 ) のために示されました。これらの異常の双方共において、しかしながら、突然変異の発生率で父の年齢効果に関する証拠がほとんどありません。( Riccardi等。( 1984 ) 増加した父の年齢を発見しました、 ) 、

NF1の高い突然変異率は、その遺伝子がジストロフィン ( 300377 ) のそれのように大きいということ、かつ、または、それが欠失、及び、他の突然変異に素地を作る異常な内部構造を持っているという事実を反映するかもしれません。優勢な父の派生は、女性の配偶子形成ではなく男性の配偶子形成において起こる有糸分裂において突然変異が発生するかもしれないことを示唆します。父の年齢効果によって反映される突然変異の蓄積に関する証拠がほとんどないので、突然変異は、細菌細胞銀行の補給の途中で包含されない小室で発生していかもしれません。

NF1突然変異を持つ10人の家族において、Stephens等。( 1992 ) その突然変異が父らしく得られた染色体17において発生したということが分かりました。偶然にこの結果を観察することの可能性は、0.001未満として見積られました ( 父の、そして母体のNF1の突然変異の等しい頻度を遺伝子であるとみなして ) 。それらは、genomicな刷り込み ( 父のNF1遺伝子の突然変異を高めるかもしれない、もしくは、突然変異から母体のNF1遺伝子までの保護を授与する ) のために役割を提案しました。

Lazaro等。( 1994 ) 完全に正常な親には臨床上厳しい形のNF1によって息子、及び、娘がいた家族を観察しました。それらの同胞は、NF1遺伝子のイントロン38において標識のための父の対立遺伝子の遺伝を示しませんでした、一方、それらは、他のNF1標識のための双方の親から対立遺伝子を受け取りました。冒された子孫において、NF1遺伝子のこの領域からのプローブによる分析は、エクソン32 〜 39を包含する12‐kb欠失を示しました。父の精子において、10%は、同じNF1欠失を運ぶことを発見されました。しかし、その異常は、彼のリンパ球からのDNAにおいて検出されませんでした。このように、これは、生殖腺のモザイク現象の例のように思われました。コールマン等。( 1996 ) NF1患者 ( somaticallyにNF1遺伝子地域の大きな母らしく得られた欠失のためのモザイクであった ) において新しい突然変異を確認しました。その欠失は、少なくとも遺伝子の5‐首位のエンドの近くのエクソン4 〜 3‐首位の終りの近くのイントロン39から伸びました。このように、遺伝子の100 kb以上は、失われました。コールマン等。その欠失が比較的早く発達上の時間ポイントで発生したことを ( 1996 ) 提案しました、 ( この患者におけるNF1の徴候が体節のではなく、そして、mesodermallyにそしてまたectodermallyに得られた細胞が影響を受けたので ) 。

シャノン等。( 1992 ) NF1において白血病の発生を再検討しました。家族性のNF1を持つ子供における年少者の慢性骨髄性白血病の21のケースの16において、遺伝子障害は、母から継承されました。21人の子供のうちで、17は、少年でした。骨髄性白血病は、母からNF1を継承した12人の少年、及び、4人の少女において、そして、父から病気を継承した5人の少年において生じました。Father-to-daughter伝達は、観察されませんでした。シャノン等。( 1992 ) 骨髄一染色体性7 ( Mo7 ) を持つ5人の子供の間でそれであると考えられて、3がNF1を持っており、そして、2つの他のものには、NF1に関する示唆する証拠がありました。悪性骨髄性の異常が発展したNF1を持つ11人の子供、シャノン等の骨髄から抽出された研究しているDNA。( 1994 ) 5からのサンプルにおいてそれであると考えられて、異型接合性の損失がありました。各ケースにおいて、NF1対立遺伝子は、NF1を持つ親から遺伝し、そして、正常な対立遺伝子は、削除されました。構成上の異型接合性の損失は、NF1と関連していた良性腫瘍においてレポートされず、そして、2、3の悪性神経堤腫瘍においてのみ、そして、いくらかの腫瘍に得られた細胞系統において検出されました。骨髄性の異常を持つ子供の研究からのデータは、NF1が悪性骨髄性の疾患における腫瘍‐サプレッサー遺伝子対立遺伝子として機能するかもしれないということ、そして、neurofibrominが早期の骨髄造血におけるRASの調節遺伝子であるという証拠を提供しました。




細胞遺伝学
クローネ、及び、Hogemann ( 1986年 ) は、一染色体性22のために`散発性の周囲のNF 'に苦しむことと同じくらい簡単に示された患者における周囲のneurofibromasから成長した培養細胞における優勢な数値異常を見つけました、Duncan等。環状染色体は、 ( 1987 ) 異型形の神経線維腫症の人において22のに気付きました。彼は、NF、カフェオレ斑点、及び、腋生のそばかすができますことの家族歴に欠けました。彼は、多発性神経線維腫、及び、叢状神経腫にかかっていました。in situハイブリダイゼーションによって、Duncan等。( 1987 ) それを示されて、正常な染色体22と、環状染色体22の両方がこの遺伝子を運びました。
Kaneko等。( 1989 ) 年少者の微視的に検出可能な染色体変更であると考えられないで、慢性骨髄性白血病が神経線維腫症と結合しました。しかしながら、全ての欠失、または、ある染色体の一部は、染色体6、または、7のように加速された芽球相の進化、または、患者におけるde novo急性白血病の発生への重要なステップであるかもしれません。NFにおける白血病の危険の増加は、著者によって`全く低い'ために考えられました。

Upadhyaya等。( 1996 ) 散発性の神経線維腫症、dysmorphicな特徴、及び、著しい発達上の遅延によって患者におけるNF1遺伝子を包含する最初の物理的cytogeneticな欠失を供給したと主張しました。分子の、そしてcytogeneticな技術に関する結合された証拠の予測によれば、その欠失は、約7 Mbでした。

Streubel等。( 1999 ) それらが何が全体のNF1遺伝子を覆う17q11.2における1グロス欠失のためのモザイク現象のためにNF1の第3のケースであると考えたかを示しました。その欠失は、Giemsa団結した染色体において疑われ、そして、NF1遺伝子の全体の350‐kb genomicなDNAを測るプローブを使う螢光in situハイブリダイゼーションによって裏付けられました。その欠失は、末梢血リンパ球の33%、及び、線維芽細胞の58%に存在しました。それらの6歳の男性の患者における臨床の発現は、とりわけ厳しく、そして、NF1の典型的な特徴を越えて拡張されました。同じく患者は、顔の異常、厳しい、そして、早期の‐開始精神運動遅延、急発作、痙攣性、及び、小頭症を示しました。これらの特徴は、他の大きい‐欠失NF1患者、非モザイクケースとさえも異なりました。Streubel等。このように17q11.2において接触している遺伝子症候群の存在をサポートして、複合的表現型がNF1遺伝子の側面に位置する配列をコード化することの併発によって説明されるであろうことを ( 1999 ) 提案しました。FISHで確認された全体のNF1遺伝子の欠失のための体性モザイク現象の他のケースは、Tonsgard等によって報告されました。( 1997 ) 、そして、ウー等。( 1997 ) 。

Gervasini等。( 2002 ) 高解像度FISHによって17q11.2において確認されたNF1遺伝子の直接的な縦列重複を報告しました。遺伝子座特異のプローブを持つ広げられた染色体上のFISHは、プロモーターから3‐首位の翻訳されない領域 ( UTR ) までNF1の重複が遺伝子であると明らかにしました ( しかし、少なくともエクソン22の欠如に関しては ) 。重複は、おそらくhuman-chimpanzee-gorilla共通の祖先に存在しました ( orthologousな染色体座の複写されたNF1遺伝子の発見によって示されたように ) 。それらの著者は、NF1の染色体内重複が遺伝子変換によって高い全ての‐遺伝子突然変異レートに貢献するかもしれないことを提案しました。NF1部の機能的な活動が調査されるまま残っていましたのだが。同じくそれらは、FISHが道を開くかもしれない高解像度によるNF1デュプリコンの検出がpericentromericな17q11.2領域の人間のgenomicな配列のギャップを満たしていることを提案しました。




マッピング
2 RFLPsを使うことは、ベータ‐神経成長因子遺伝子 ( 162030 ) 、Darby等に関係しました。( 1985 ) 古典的タイプの神経線維腫症の4人の家族における突然変異の部位として神経成長因子のために遺伝子を除外しました。ケースの約半分は、散発性です。
ダンによる家系調査等。( 1985 ) 除外されて、8標識 ( ABO、Rh、MNSs、GC、PGP、ACP、GPT、及び、HP ) によってNF1 ( -2.0未満のlodスコア ) の連鎖を閉じます。シータの全ての値の陰性のlodスコアは、双方のGC ( 4上で ) 、及び、Se ( 19上で ) ( 他のものがNFと連結されたことを提案した ) と共に獲得されました。Dietz等。( 1985 ) GCと共にNFの連鎖を除外しました。DiLibertiの調査結果等。( 1982 ) トータルのlodをもたらされて、少なくとも3.0を筋緊張性異栄養症のNFの連鎖に与えます。Huson等。( 1986 ) 染色体19標識による除外された連鎖は、筋緊張性異栄養症に連結しました。このように、DM、及び、NFの共同相続に関するレポートは、2座の近い連鎖によって説明されることができません。

レッドベター等。( 1989 ) 染色体17、及び、22の間のバランスのとれた転座が関連において発見された患者を描写しました、に関して、Recklinghausen神経線維腫症出身の。この患者における染色体17上のbreakpointは、17q11.2にありました。派生した17ではなく派生した染色体22を含む人間の‐マウス体細胞雑種の創造、〜もしくは、正常な、この患者からの17は、breakpoint、及び、breakpointに近位のHHH202 ( D17S33 ) 、及び、ベータクリスタリン ( CRYB1 ) から末端にかけてERBA1、ERBB1、及び、顆粒細胞コロニー刺激因子 ( CSF3 ) の急速な局在を許しました。15家系の連鎖解析によって、Barker等。NFの原因となる遺伝子が染色体17上の動原体の近くに位置していることを ( 1987 ) 論証しました。異質性に関する証拠は、発見されませんでした。

高い突然変異のために、NF、Barker等で評価されます。NF1遺伝子が非常に大きいかもしれないことを ( 1987 ) 提案しました、デュシェンヌ筋ジストロフィ ( 310200 ) を持つそれに匹敵する状況。Barkerの結果等。( 1987 ) NF1、及び、動原体の間で約4 cMの遺伝距離を提案しました。組換えが動原体の近くで減少するので、DNAの更に長い配列、1つが100万の通常の方程式から予測するであろうより、cMにつきベースは、この場合において2つの目印を分割するかもしれません。結果は、NF1の物理的場所のための動原体のどちらのサイドをでも少なくとも10メガ‐ベースの領域から離れます。alphoid DNAプローブを用いて、それは、染色体のcentromericな領域に17、Barker等をマップします。( 1987 ) 発見されて、NF1 ( シータ= 0.04 ; lod = 4.21 ) の連鎖を閉じます。Seizinger等。( 1987 ) NF遺伝子がそうである提示された証拠は、領域17q12-q22における神経成長因子レセプター ( NGFR ; 162010 ) のための座に連結しました。4.41のピークlodスコアは、0.14のシータで獲得されました。しかしながら、2座の間の交叉は、NGFRにおける突然変異が基本的欠陥 ( Seizinger等、1987年 ) ではないことを示唆しました。染色体17座の対立遺伝子の損失は、そこまではNF1腫瘍 ( Gusella、1987年 ) において発見されませんでした。

Fanconi ( 1933年 ) によって報告された家族における神経線維腫症、及び、ガラクトキナーゼ欠損の発生に基づいて、Stambolian、及び、Zackai ( 1988年 ) は、NF1座が密接にガラクトキナーゼ ( 230200 ) のそれと連結されるかもしれないことを提案しました。この家族における冒された同胞のうちの1つは、第1がenzymaticallyにガラクトキナーゼ欠損 ( Gitzelmann、1965年 ) のケースを確認したことでした。この同胞群の親は、従兄弟であり、そして、母は、NFを持っていました。

Vance等。( 1989 ) 報告された連鎖は、染色体17のpericentromericな地域で位置するということが知られている9標識を使うNF1を持つ6人のmultigenerationalな家族において研究します。最も近い標識は、シータ= 0で3.86のlodスコアを持つHHH202でした。NF1、対研究された全ての標識のための2ポイントlodスコアは、提示され、そして、最も有り得る遺伝子オーダは、決定しました。同様の研究は、Seizinger等によって報告されました。( 1989 ) 、密接に6を使うマルチ‐ポイント連鎖解析を行った人は、染色体17上で標識を連結しました。これにおいて、Vance等によって報告されたものと同様に、研究します。( 1989 ) 、3.83のlodスコアに関して、0のシータで組換えを示さない唯一のプローブは、HHH202でした。それらの著者は、連鎖データに基づいてそれを染色体17の短いアームよりむしろ長いアームへのNF1遺伝子地図であると判断しました。

染色体17上でNF1座、そして、pericentromericな標識を包含する更なる連鎖研究は、Diehl等によって報告されました。( 1989 ) 、マシュー等。( 1989 ) 、Upadhyaya等。( 1989 ) 、Kittur等。( 1989 ) 、Goldgar等。( 1989 ) 、そして、Stephens等。( 1989 ) 。Goldgar等。( 1989 ) NF1連鎖のために国際的コンソーシアムの結果を要約しました。研究者の8つのチームは、700を超える冒された人と共に142人の家族を研究しました ( 染色体17の挟動原体地域で31標識を使って ) 。これらの研究から得られた最も良い遺伝子オーダは、pter -- pA10-41 -- EW301 -- cen -- pHHH202 -- NF1 -- EW206 -- EW207 -- EW203 -- CRI-L581 -- CRI-L946 -- HOX2 -- NGFRでした――クォートもの。

染色体17上でNF1領域に関係する物理的マッピングデータは、O'Connell等によって報告されました。( 1989 ) 、Fountain等。( 1989 ) 、そして、Fain等。( 1989 ) 。Menon等。( 1989 ) 研究されて、シュミット等によって述べられた転座t ( 1 ; 17 ) を促進します。( 1987 ) 。派生した染色体1のみ含む体細胞雑種ラインにおいて、それらは、SRC2 ( 164940 ) 、及び、D1S57 ( 14 cMによって分離される ) の間でbreakpointが発生することを示しました。転座breakpointは、D17S33、及び、D17S58の間の染色体17に位置していました、標識、同じく4 cMの領域内の側面NF1。それらの調査結果は、転座出来事がこの家族におけるNF1の原因であったという可能性と一致していると考えられました。

Korenberg等。( 1989 ) 、そして、Pulst等。軟骨発育不全症で多様な家族におけるNF1座の側面に位置する ( 1990年、1991年 ) 考え抜かれた標識。連鎖解析によって、それらは、NF1の側面に位置する標識の2つのグループの間の領域から軟骨発育不全症座を除外しました。このように、軟骨発育不全症、及び、NF1の一致は、1人の患者がチャンスに関わる問題であったことです。

喜んで、等。( 1989 ) 、そして、Upadhyaya等。( 1989 ) 神経線維腫症タイプの周辺で標識の連鎖研究を示しました、私、座。




分子遺伝学
Skuse等。( 1989 ) NF1を持つ患者からの悪性腫瘍からのDNAにおける17qのNF1領域からDNA標識の損失を観察しました、同じ患者からの非腫瘍組織からのDNAと比較すると。更に、遺伝性のケースにおいて、それらは、腫瘍に残存するNF1対立遺伝子が冒された親から得られるということが分かりました。それらの調査結果は、NF1における悪性腫瘍が腫瘍‐サプレッサー遺伝子の同型接合の不足の結果起こることを示唆しました。しかしながら、これらの研究は、neurofibromasにおけるDNA標識のための異型接合性 ( LOH ) の損失、NF1の良性腫瘍を検出しませんでした。この発見は、neurofibromasが起源に多クローン性である或いは単一クローン性である、しかし、NF1悪性腫瘍のそれと異なる機構によって起こることを示唆しました。
NF1における17qの近位の地域の欠失の捜索において、Menon等。( 1990 ) NF1に得られた腫瘍標本において欠失を建設しません。しかしながら、NF1患者からの6 neurofibrosarcomasの`異型' NF、及び、5を持つ患者からの双方のneurofibrosarcomasは、NF1のマッピングのエリアの外の17p上の多形DNA標識のために対立遺伝子の損失を示しました。欠失の一般の領域がp53遺伝子 ( 191170 ) の部位を含んだので、それらは、PCRに増幅されたDNAの直接的な配列によってneurofibrosarcomasにおけるp53変化を捜しました。7 neurofibrosarcomasの2において、それらは、p53遺伝子のエクソン4において点突然変異を発見しました。

ウォレス等。( 1989 ) breakpointsを検出した人の染色体17q11.2からNotI破片を示しました、NF1を持つ2人の患者。泉等。( 1989 ) 一連の染色体17 NotI‐連結をマップしました、クローン化する、近位の17qまで、そして、2 NF1患者に存在する17q11.2バランスのとれた転座において包含されるbreakpointの領域を定義するために、パルス化されたフィールドゲル電気泳動によってそれらを研究しました。1つのクローン、D17S133は、2人の患者の1でbreakpointを確認しました。パルス化された野外調査図は、breakpointが10 〜 240クローン化された区分のkbの中にあることを示しました。同様に、O'Connell等。( 1989 ) 人間のコスミッドを分離しました、そして、NF1のすぐ近くにそれらをマップしました。1コスミッドプローブは、双方の患者 ( そして、おそらく、NF1遺伝子 ) におけるbreakpointが600‐kb NruI破片の中に含まれることを論証しました。

Yagle等。( 1989 ) 、そして、Xu等。( 1989 ) 急性前骨髄球性白血病の側面に位置するコスミッドクローンの、そして、染色体17上のRecklinghausen神経線維腫症座出身の単離を示しました。

Yagle等。( 1990 ) の分離した5コスミッド ( 2 NF1転座に近位であるとすぐに、位置する ) 、及び、直接それらから末端にかけて位置する11コスミッド。これらのうちで、各地域の2コスミッドは、疾患座と連結されることを発見され、そして、これらの4コスミッドの3は、組換えを示しませんでした。1の末梢のコスミッドは、パルス化されたフィールドゲル分析によって2 NF1転座を検出し、そして、Yagle等によって使われました。( 1990 ) それは、長期の制限酵素切断地図を生産するために、転座をカバーしました。ウォレス等。( 1990 ) 推定上のNF1遺伝子においてAlu挿入を確認しました。エドワード ( 1990年 ) は、突然変異のそのような機構が神経線維腫症のような突然変異の高いレートを持つ異常における因子であろうと論評しました。Alu‐挿入が使役動詞であると確認された別の異常は、ADA不足 ( 102700 ) です。しかしながら、大部分のADA突然変異は、1つのヌクレオチド代用でした。使用することは、フィールドゲル電気泳動、Upadhyaya等をパルス化しました。( 1990 ) NF1を持つ90人の無関係の患者の1における17qの近位の部分において90‐kb欠失を確認しました。ウォレス等。( 1990 ) NF1を持つ3人の患者において崩壊した17q11.2から大きな写しを確認しました。Viskochil等。( 1990 ) 190、40、及び、遺伝子における11 kbの検出された欠失は、NF1を持つ患者を3における転座breakpointに設置しました。

Xu等。( 1990 ) の既知のものを提供されて、相補的DNA歩行、及び、配列によってNF1遺伝子の読み枠を開きます。新しい配列は、NF1ペプチドの2,485のアミノ酸を予測しました。360‐残基領域は、有意の類似を人間のそしてまたウシのGAPの触媒の領域に示しました。Xu等。( 1990 ) 同じく鋭い、離れたところを、イーストIra1製品への類似。それらの調査結果は、細胞質のGAP‐ライクな蛋白質 ( RAS遺伝子産物のような蛋白質と相互に作用することによって細胞成長に支配されて包含されるかもしれない ) をNF1がコード化することを示唆します。相補的DNAクローンのマッピングは、NF1がt ( 1 ; 17 ) 転座においてbreakpointを測ることを裏付けました。更に、OMGP、EVI2B、及び、EVI2Aと呼ばれる3つの活性の遺伝子は、反対のオリエンテーションにではあるがNF1のイントロンの中にあります。Xu等。( 1992 ) NF1遺伝子のイントロンにおいてアデニル酸キナーゼ‐3遺伝子 ( 103030 ) の偽遺伝子を構築します。それがイントロンに欠け、そして、ポリアデニル酸路を含んだので、それは、処理された偽遺伝子のように思われました;それは、それでもなおコーディングポテンシャルを保持しました。なぜなら、オープンリーディングフレームは、観察された塩基置換によって全く損なわれませんでしたからだ。

Marchuk等。( 1991 ) 広い相補的DNAであると報告されて、NF1写しの完全なコーディング領域のクローニングにおいて生じますことを歩きます。配列の分析は、2,818のアミノ酸のオープンリーディングフレームを明らかにしました、 ( 〜のだが、代りに生成物を接合しました、異なる蛋白質isoformsのためのコード ) 。CpG‐豊かな島のそのプロモーターに関して、その遺伝子は、染色体17上で約300 kbを占有します。Heim等。( 1994 ) NF1遺伝子が約350 genomicなDNAのkbを測るという引用された証拠は、11 〜 13 kbの伝令RNAをコード化し、そして、少なくとも56のエクソンを含みます。

Legius等。( 1992 ) 染色体15上でNF1-related座の特性を示しました。処理されなくNF1偽遺伝子 ( NF1P1 ) は、サザンブロット、パルス化されたフィールドゲル、及び、約NF1相補的DNAプローブ、または、オリゴヌクレオチドのPCR実験において追加の破片を産出し得ます。更に、NF1遺伝子のある領域は、染色体14上の座とクロス‐交雑します。これらの座は、NF1によって患者の突然変異分析における混乱を引き起こすことができます。

エクソンのサザンブロット、そして、PCR増幅を用いて、NF1の3‐首位の領域において、遺伝子が一本鎖適合多形 ( SSCP ) 分析、Weiming等によって後続しました。( 1992 ) わずか2つの明確な突然変異を構築します:571-bp欠失 ( エクソン6を除去し、そして、エクソン7におけるフレームシフト突然変異、及び、エクソン1における2-bp欠失に帰着した ) 。それらは、突然変異を検出しました、で、分析における主題 ( 問題の病理学的意味の第3の突然変異があった ) の大部分の3%で、SSCPによるコーディング配列、及び、サザンブロットのそばの更に大きな領域のそのおおいのある17%。この経験は、他のもののそれと一致しました。結果は、大部分のNF1突然変異がコーディング配列、もしくは、それどこか別の場所であることを示唆しました。

DeClue等。( 1992 ) がん抑制遺伝子製品 ( p21 ( ras ) を否定的に調整し、そして、NF1悪性腫瘍においてRAS活動のためのプラス成長役割を定義した ) としてNF1蛋白質を巻き込む証拠を提示しました。Li等。( 1992 ) NF1遺伝子産物をneurofibrominと言いました。Neurofibrominは、GAP‐関連の領域 ( その内因性のGTPaseを刺激することによってdownregulate p21 ( ras ) を缶詰めにする ) を含みます。Li等。( 1992 ) 論じられて、p21 ( ras ) ‐グアノシン三リン酸以来のそれが成長、及び、分化のメジャーな調節遺伝子、NF1遺伝子における体細胞突然変異に起因する突然変異体neurofibrominsが経路を合図するRASを妨害し、そして、腫瘍の進行に貢献するであろうことです。この仮説を支持して、それらは、結腸腺癌においてlys1423 ( gluかglnのいずれかに ) を変更するNF1-GRDにおける、形成手術の星状細胞腫における、そして、myelodysplasticな症候群におけるアミノ酸置換を発見しました。lys1423-to-glu突然変異は、NF1を持つ患者、及び、彼の家族の冒されたメンバーにおいて発見されました。

コリンズ ( 1993年 ) は、遺伝子における大きな欠失を検出するために、FISH技術を開発しました。

カエス等。( 1994 ) の接触している或いはマイルドな顔の不具、精神薄弱、かつ、または、NF1領域のDNA再構成のための学習障害によって6 NF1患者をスクリーニングすることによるNF1遺伝子の中で物静かな遺伝子によるNF1の臨床の表現型において変異性への貢献を調査しました。6人の患者のうちの5人は、700を超えるkbの欠失を1つの染色体17に運びました。Minimally、各々の欠失は、全体の350‐kb NF1遺伝子、NF1イントロンの中に含まれる3つの遺伝子 ( EVI2A、EVI2B、及び、OMG ) 、及び、かなりのflankingしているDNAを包含しました。患者の4において、その欠失は、同じ間隔まで位置しました;双方の方向において更に伸びて、第5の患者における欠失は、更に大きかった。残っているNF1対立遺伝子は、機能的neurofibrominを産出しているように思われました。データは、NF1がneurofibrominの単相不十分に起因するという注目すべき証拠を提供しました。3つの実証されたde novo欠失ケースの、2は、父のNF1対立遺伝子、及び、1を包含しました、母体の対立遺伝子。全ての5人の患者は、それらの年齢にしてはneurofibromasの多い数の点で注目に値しました ( NF1地域における未知の遺伝子の欠失が腫瘍イニシエーション、または、発生に影響を及ぼすかもしれないことを提案して ) 。全ては、網状のneurofibromasを持っていました。4は、臓器間離間症を持っており、4は、下垂を持っており、そして、全ては、小顎症にかかっていました。Cnossen等。( 1997 ) 、NF1欠失によって特別な表現型の問題を同じく調査しました。それらは、遺伝子内の多形反復標識を持つ欠失を遮る臨床の特徴、または、厳しさのために選択されなかったNF1を持つ84人の無関係の患者、及び、相補的DNAプローブによるサザン解析からDNAを研究しました。全体の遺伝子の欠失は、4人の無関係の家族からの5人の患者において検出されました。知的な障害、及び、dysmorphicな特徴を含んで、それらの表現型は、欠失によって5人の以前に報告された患者のそれと類似しました。しかし、それらは、皮膚のneurofibromasの過度の数の存在を確認しないでしょう。ウィーバー症候群 ( 277590 ) を提案する出生後繁茂、及び、幾分Noonan症候群のような発現は、論評されました。上顎骨のわずかな小顎症、及び、極端なオーバーバイトは、個々の場合に注目に値されました。

Jenne等。breakpointsの特性を示すための ( 2001 ) の中古の分子の技術、及び、NF1、そして、17q11.2マイクロ‐欠損症候群の8人の患者における削除された遺伝子。間隙の17q11.2マイクロ‐欠失は、約1.5 Mbによって分離された2非常に相同の60‐kbデュプリコンの間の同等でない交叉から生じます。それらの著者の表明によれば、13の遺伝子は、削除された領域に位置していた。

遺伝子内のプローブ、ウー等によってFISHを使います。( 1995 ) NF1を持つ13人の無関係の個人における欠失を捜しました。厳しい発現を持つ6の間で、4は、全体の遺伝子の欠失を持つことを発見されました。4全ては、厳しい発達上の遅延、マイナーで、メジャーな異常 ( 1を双方の虹彩欠損に入れること ) 、及び、年齢5年以前に存在した多発性の皮膚のneurofibromas、または、網状のneurofibromasを持っていました。

勾配の変成させることによって、電気泳動 ( DGGE ) 、Valero等をゼリー状にします。( 1994 ) エクソン29、及び、31における突然変異のために70人の無関係のNF1患者をスクリーニングしました。確認された4つの突然変異のうちで、3は、ナンセンス突然変異に帰着するC-to-T推移、エクソン29 ( C5242T、及び、C5260T ) における2、及び、エクソン31 ( C5839T ) における1から成りました。第4の突然変異は、エクソン31における2-bp欠失、未熟停止コドンに帰着する5843delAAから成りました。C5839T突然変異は、3つの独立した研究において以前に報告されました ( このポジションがNF1遺伝子の中の突然変異‐的なホットスポットであることを提案して ) 。それは、CpG残基において発生します。

Heim等。突然変異が求められたが、 ( 1994 ) それを表明しました、数百患者、わずか70の突然変異は、1994年8月によって計78人の個人において報告されました;R1947X突然変異のみが、少なくとも6人無関係の患者において見られました。確認されたNF1突然変異は、14の大きな ( 25を超えるbp ) 欠失、3つの大きな挿入、18の小さな ( 25未満のbp ) 欠失、8つの小さな挿入、6ナンセンス突然変異、14ミスセンス変異、及び、7つのイントロン‐的な突然変異を含みました。少なくとも、70 ( 80% ) の56は、未熟翻訳終了のために先端を切られた蛋白質を潜在的にコード化します。従って、Heim等。( 1994 ) 分析されたポリペプチドは、RT-PCR生成物からin vitroを合成しました ( 首尾よくジストロフィン、及び、APC遺伝子における突然変異検出に適用されたアプローチを使って ) 。

Li等。NF1遺伝子の5‐首位のエンドがNotI制限部位を含むCpG島に留められるということ、そして、遺伝子の残りが隣接の35‐kb NotIにあるということを ( 1995 ) 示されて、ばらばらになります。NF1突然変異のために包括的スクリーンを開発するそれらの努力において、それらは、全体のNF1相補的DNA配列を共に含むゲノムDNAクローンを分離しました。それらは、コーディング領域の全てのイントロン‐エクソン境界を確認し、そして、それが59のエクソンから成ることを立証しました。NF1遺伝子の3‐首位の翻訳されない領域は、約3.5 kbを測り、そして、停止コドンによって連続的であるために、発見されました。

Heim等。( 1995 ) 領域をコード化する全体のNF1を表した5 RT-PCR生成物から異常なポリペプチド合成されたin vitroを確認するために蛋白質トランケーション分析を使いました。先端を切られたポリペプチドは、臨床上診断された家族性、もしくは、散発性のNF1を持つ20人の患者の14で、そして、カフェオレ斑点のみ、及び、他の診断の基準なしに対して忍耐強い1で観察されました。異常なポリペプチドの世代の原因となる突然変異は、DNA配列が特色でした;13以前に、14人の個人において公にされていない突然変異は、特色でした。突然変異2027insCは、2人の無関係の個人において観察されました;他の12の突然変異は、特別でした。このように、突然変異は、蛋白質トランケーション分析を用いて研究された患者の3分の2で確認されました。領域をコード化する全体のNF1が各個人において測られたので、突然変異を短縮するNF1の分布は、初めて識別されました。それらの突然変異は、コーディング領域の至る所で比較的均等に分配されました。

Upadhyaya等。( 1995 ) 表明されて、最大90突然変異がこれらの突然変異のわずか76のNF1突然変異分析コンソーシアム、及び、詳細に報告されたことが公表されました。それらは、以前に14の突然変異の同定を報告し、そして、SSCP分析、及び、ヘテロ二本鎖分析によって確認された5つの新しい突然変異を示しました。3の遺伝子内の欠失は、イントロン‐特効性のマイクロ‐衛星標識によってそれらの家族を分析することによって同じく確認されました。

Vogel等。neurofibrominの役割に胎児のニューロンにおけるneurotrophin依存の獲得の試験をするために、 ( 1995 ) マウスにおいてNF1遺伝子のターゲットにされた混乱を使いました。それらは、神経の隆線‐と、NF1 -/-胚から分離した肥厚板に得られた感覚ニューロンの両方が成長し、神経突起を拡張し、そして、neurotrophinsがない時は残存することを示しました、一方、それらの野生の‐タイプの相対物は、急速に死にます ( 神経成長因子 ( 162030 ) 、または、脳に得られた神経栄養の因子 ( 113505 ) が培養基に加えられない限り ) 。更に、NF1 -/-の交感神経のニューロンは、長期間生存し、そして、NGF‐阻止抗体のある所で成熟した形態学を獲得します。これらの結果は、Vogel等によって考慮されました。胎児の周囲のニューロンの生存のためのneurotrophinに調停された合図することの陰性の調節遺伝子と同じくらい ( 1995 ) neurofibrominが行動するモデルと一致している。

Shen等。( 1996 ) 次のとおりにNF1の分子遺伝学を要約しました:その遺伝子は、少なくとも350 genomicなDNAのkbを測り、そして、少なくとも59のエクソンを含む11 〜 13 kbの伝令RNAをコード化します。それは、広く様々なヒト組織において表されます。4つの代りに接合されたNF1写しは、確認されました。これらの写しisoforms ( 余分のエクソン: 9br、23a、及び、48aを持つ各々、各々 ) のうちの3つは、ある程度様々な組織において差別的に見えます、一方、第4のisoform ( 長さにおける2.9 kb ) が調査されるまま残っています。NF1、neurofibrominによってコード化された蛋白質は、蛋白質家族を動かすGTPaseに相同の領域、及び、downregulates RAS活動を持っています。生殖系突然変異の少なくとも80%は、neurofibrominの厳しいトランケーションを予測するように思われます。NF1が関連している腫瘍化の現実の機構は、知られていないままでありました。LOHに関する証拠は、neurofibromasにおいて観察されませんでした。Shen等。( 1996 ) それが別の遺伝子における第2の突然変異がneurofibromasの起源のために必要とされることであるかもしれないということ、もしくは、それらが1対立遺伝子の損失のために起こるかもしれないということを推測しました。別の可能性は、NF1遺伝子における第2の突然変異が必要とされることです。NF2 ( 101000 ) において、野生の‐タイプの対立遺伝子の損失は、がん抑制遺伝子の古典的なKnudson理論と一致している腫瘍において論証できます。一方、APCの効果、結腸のポリープの形成における遺伝子 ( 175100 ) は、明らかに損失に野生の‐タイプの対立遺伝子を依存していません。

いくらかの観測がNF1遺伝子産物がRASシグナル変換経路に関連している腫瘍サプレッサー遺伝子であるという主張をサポートするが、突然変異は、Sawadaによるレポート等まで皮膚のneurofibromasにおける双方のNF1対立遺伝子において確認されましたわけではありません。( 1996 ) 。それらの患者は、以前に体細胞雑種分析 ( カエス等、1994年 ) と、lymphoblastoid細胞 ( Leppig等、1996年 ) のFISHの両方によってNF1座の大きな超顕微鏡的欠失を持つと示されました。その欠失は、NF1にtelomericな少なくとも125 kb centromeric、及び、135 kbを拡張しました。彼女の医療の一部として、その患者は、選挙的に外科的に除去された頭皮神経線維腫にかかっていました。Sawada等。腫瘍DNAがもう一方の対立遺伝子においてNF1エクソン4bで4-bp欠失を避難させたことを ( 1996 ) 示しました。それらの著者の表明によれば、これは、構成上のNF1突然変異が知られていたNF1個人からの親切な神経線維腫におけるNF1座に制限された体細胞突然変異の最初に報告された決定的な同定であった。

NF1遺伝子産物、neurofibrominは、部分的相同をGAPに示します。エクソン20-27aによってコード化されたGAP‐関連の領域は、生物学的機能が帰因したneurofibrominの唯一の領域です。Upadhyaya等。( 1997 ) NF1遺伝子のGRD‐エンコーディング地域の突然変異のために320人の無関係のNF1患者をスクリーニングしました。NF1-GRD地域の16の異なる病巣は、計20人の患者において確認されました。これらの病巣のうちで、14は、新奇で、そして、3ミスセンス、2つのナンセンス、及び、1そして4 bpの間の3スプライス部位突然変異、プラス、6欠失を共に含みました。

概して、NF1腫瘍サプレッサー遺伝子は、そのGRDとRASプロトオンコジーンの製品との相互作用を働きます。Skuse等。伝令RNAは、 ( 1996 ) NF1伝令RNAの中で部位を編集しているのを発見しました。不フレーム翻訳停止コドンを造って、この部位の編集は、ヌクレオチド2914のシチジンをウリジンに変えます。翻訳されたならば、編集された写しは、GRDのN‐ターミナル地域で先端を切られた蛋白質を生産するでしょう ( それによってNF1腫瘍‐サプレッサー遺伝子機能を不活発にして ) 。様々な細胞系統からのRNAの分析、腫瘍、及び、末梢血細胞は、研究された全ての細胞タイプにおいて異なる程度までNF1伝令RNAが編集を受けることを明らかにしました。それらの研究の一部、星状細胞腫、神経線維腫、及び、神経線維肉腫として分析された3つの腫瘍は、末梢血白血球より大幅に高くNF1伝令RNA編集のレベルをそれぞれ持っていました。役割を調査することは、NF1腫瘍化、Cappione等における編集によってプレイしました。( 1997 ) 19 NF1、及び、4非‐NF1腫瘍からRNAを分析しました。( それらの著者は、編集部位をヌクレオチド3916と言いました。 ) それらは、良性腫瘍 ( 皮膚のneurofibromas ) と比べると更に多くの悪性腫瘍 ( 例えば、neurofibrosarcomas ) における編集の更に高いレンジを持つ異なる腫瘍においてNF1における変化しているレベルが伝令RNA編集のに気付きました。網状のneurofibromasは、NF1伝令RNA編集のレベルの中間領域を持っていました。構成上のレベルのNF1伝令RNA編集は、僅かにNF1個人において変化しました。しかし、非‐NF1個人において観察されたレベルと一致していました。全てのケースにおいて、同じ患者からの非腫瘍組織により腫瘍に更に大きいレベルのNF1伝令RNA編集がありました。Cappioneに提案されたこれらの結果等。( 1997 ) 不適当に高いレベルのNF1伝令RNA編集が実にNF1腫瘍化、及び、その編集において役割を果たすことは、NF1腫瘍サプレッサー遺伝子の2‐対立遺伝子の不活性化の機能的な等価物に帰着するかもしれません。

Mukhopadhyay等。NF1を持つ34人の患者からの末梢神経鞘腫瘍サンプル ( PNSTs ) における ( 2002 ) の考え抜かれたC-to-U RNA編集。ところが、低いレベルのRNA編集を最も示されて、34の腫瘍の8が3 〜 NF1 RNAの12% C-to-U編集を示しました。これらの腫瘍は、2つの特徴を示しました。最初に、これらのPNSTsは、APOBEC1 ( 600130 ) 伝令RNA、APOB ( 107730 ) RNAを編集するホロ酵素の触媒の脱アミノ酵素を表しました。第二に、これらのPNSTsからのRNAが含んだNF1は、代りに接合されたエクソンの割合、23Aを増加しました、下流で、編集が優先的に発生する編集されたベースのうちで。これらの調査結果、結果と共に、の、双方共、in vivo、そして、強く提案されたAPOBEC1による試験管内実験、NF1 RNAスプライシングの間の重要な力学の連鎖、及び、C-to-U編集、そして、理解のベースにNF1表現のポスト‐転写調節の異質性を供給しました。

NF1腫瘍サプレッサー遺伝子蛋白質は、Ras‐特効性のグアノシンtriphosphatase‐活性化する蛋白質として機能することによって細胞増殖を制限すると考えられています。しかしながら、等。( 1997 ) NF1同族体の無効の突然変異のために同型接合のそのショウジョウバエであると考えられて、不安にさせられたRAS1に調停された合図しますことの明白な徴候を示しません。NF1の損失は、幼生、さなぎ、及び、成人の寸法縮小に帰着しました。このサイズ欠陥は、RAS1の合図することを操作することによって修正されませんでした。しかし、活性化されたアデノシン3‐全盛期、5-prime-monophosphate-dependentプロテインキナーゼの表現によって回復しました ( PKAが176911を見る ) 。このように、NF1、及び、PKAは、ショウジョウバエの全体の成長をコントロールする経路において相互に作用するように思われます。Guo等。( 1997 ) 示されて、ショウジョウバエNF1突然変異体の研究から、そのNF1が神経筋接合部の神経ペプチドPACAP38 ( ポリペプチドを活性化する脳下垂体のアデニリルシクラーゼ‐アデノシン ) に対する細胞の反応に不可欠です。そのペプチドは、3‐首位の5-prime-monophosphate ( cAMP ) 経路を引き起こしました。この反応は、NF1突然変異体において除去されました。NF1は、RAS-RAF経路よりむしろカブハボタンにコード化されたアデニリルシクラーゼを調整するように思われました。更に、NF1欠陥は、細胞の被曝によってcAMPの集中を増加した薬理学的処置に救助されました。

NF1を持つ幼児における悪性骨髄性の異常の危険は、正常な危険の200 〜 500倍です。Neurofibromin、NF1遺伝子によってコード化された蛋白質は、Ras蛋白質によってtransducedされるシグナルを否定的に調整します。遺伝的、そして生化学のデータは、NF1が未熟な骨髄性細胞における腫瘍‐サプレッサー遺伝子として機能するという仮説をサポートします。この仮説は、Side等によるデモンストレーションによって更にサポートされました。( 1997 ) 双方のNF1対立遺伝子がNF1を持つ子供からの骨髄細胞において不活発にされたことは、悪性骨髄性の異常によって合併しました。in vitro転写、及び、翻訳系を使って、それらは、先端を切られた蛋白質をもたらすNF1突然変異のためのそのような18人の子供から骨髄サンプルを保護しました。突然変異は、患者からの、そして、家族性のNF1の場合の冒された親からのgenomicなDNAの直接的な配列によって裏付けられました。サイド等。( 1997 ) 正常なNF1対立遺伝子がNF1遺伝子の先端を切っている突然変異を持った8人の子供の5からの骨髄サンプルになかったということが分かりました。

Abernathy等。そのNF1ケースの約半分は、新しい突然変異を表し、そして、最大100構成上の突然変異は、その時間まで報告され、そして、 ( 1997 ) 表明されて、結合されたヘテロ二本鎖/SSCPアプローチを使う突然変異のためにNF1遺伝子を分析しました。67人の無関係のNF1患者のセットにおいて、それらは、26の突然変異を確認しました、かつ、または、59のエクソンの45における変異株は、テストを行いました。病気‐させる突然変異は、研究されたケースの19% ( 67の13 ) で発見されました。それらの突然変異は、接続突然変異、挿入、欠失、及び、ポイント変化を含みました。

メイナード等。( 1997 ) 465人の無関係のNF1患者においてNF1遺伝子のエクソン16をスクリーニングしました。9つの新奇な突然変異は、確認されました:3つのナンセンス、2単独ベース欠失、1 7-bp重複、2ミスセンス、及び、1つの再発性スプライス部位突然変異。以前に突然変異は、エクソン16において報告されませんでした。それは、NF1の最も大きなエクソン ( 441 bp ) である。エクソン16における突然変異同定の前の欠如は、この地域のコドンが変化する更に低い傾向を持っているかもしれないことを著者に提案しました。

早くに振り返られたように、NF1患者において発生するサブ‐悪性腫瘍は、Knudsonの2-hit仮説と一致している異型接合性の損失を示すことを発見されました ( 体質的に不活発にされた1対立遺伝子、及び、somaticallyに変化させられた他方に関して ) 。親切なneurofibromasにおける体性NF1欠失は、コールマン等によって述べられました。( 1995 ) 、そして、皮膚の神経線維腫におけるNF1遺伝子の双方のコピーにおける突然変異は、Sawada等によって報告されました。( 1996 ) 。Serra等。( 1997 ) 17人の患者 ( 9が疾患、及び、8の家族歴を持っていた ) から得られた60 neurofibromas上の行われたLOH分析は、散発性のケースを表しました。LOHは、neurofibromas ( 患者の53%と一致すること ) の25%で発見されました。更に、それらは、家族性のケースからの患者のneurofibromasにおいてそれらの欠失が疾患によって送られなかった対立遺伝子において発生するということが分かりました ( NF1遺伝子の双方のコピーがこれらの腫瘍において不活発にされたことを示して ) 。このように、それらの著者は、親切なneurofibromasにおけるNF1遺伝子の不活性化の2倍があるように思われると結論を下しました。

Eisenbarth等。( 2000 ) neurofibromasにおけるNF1遺伝子の体性不活性化を探ることの組織的なアプローチを示しました。これらの研究の過程で、それらは、2つの新奇な遺伝子内の多形を確認しました:テトラヌクレオチド反復、及び、21-bp複写。4人の異なるNF1患者からの7 neurofibromasの間で、それらは、3の腫瘍‐特効性の点突然変異、及び、2 LOH出来事を検出しました。結果は、小さな微かな突然変異がLOHのそれと類似した親切なneurofibromasにおける頻度によって発生することを示唆し、そして、NF1遺伝子のその体性の不活性化は、これらの腫瘍における一般的な出来事です。Eisenbarth等。( 2000 ) 終わって、体細胞突然変異のスペクトルが個々のNF1患者からの様々な腫瘍において発生していることが、NF1表現型の変数表現度の理解に貢献するかもしれません。

Riva等。( 1996 ) 散発性のNF1、不具、精神薄弱、及び、骨格異常 ( 162200.0017 ) によって12歳の男性の患者の特性を示しました。患者のKaryotypingは、17q11.2でcytogeneticallyに可視の欠失を明らかにしました。マイクロ‐衛星標識の分析は、その患者がNF1の3‐首位の終りから末端にかけて父の対立遺伝子の損失による、NF1遺伝子の中のいくらかの部位の、そして、エクストラ‐遺伝子の標識の半接合であることを論証しました。D17S841、及び、D17S250の間の間隔の9-cM欠失は、元来cytogeneticallyに検出されたそれと一致していました。親の核型は、正常でした。その患者は、neurofibromasを持っていませんでした;それらの著者は、遺伝子を修正することの影響に、この事実を彼の遺伝的背景、i. e.に帰しました。

Skuse、及び、Cappione ( 1997年 ) は、同じ家族 ( Huson等、1989年 ) の冒されたメンバーの間でさえも観察されたNF1において広く臨床の変異性の可能な分子のベースを再検討しました。代替スプライシング、及び、RNA編集の複雑さは、包含されるかもしれません。Skuse、及び、Cappione ( 1997年 ) は、腫瘍サプレッサー遺伝子不活性化の古典的な2-hitモデルがNF1遺伝子発現を調整するポスト‐transcriptional機構を含むためにNF1腫瘍化が拡大され得る、と説明したものだったことを提案しました。これらの機構における異常は、観察された臨床の変異性において役割を果たすかもしれません。

止まる、さもないと、ナンセンス、突然変異は、いくつかの効果を持つことができます。いくらかの遺伝子の場合は、それらは、伝令RNA代謝に影響を及ぼし、そして、検出可能な伝令RNAの量を減少させます。同じく、NF1遺伝子において、高い割合の停止突然変異、及び、2対立遺伝子の同等でない表現の間の相互関係は、論証できます。第2のあまり一般の結果は、ナンセンス突然変異を含む伝令RNAが変えられることであり、そして、先端を切られた蛋白質に帰着します。第3の可能な結果は、飛ばされたエクソンにおける未熟‐終止コドン ( PTC ) によって引き起こされた異常に接合された伝令RNAです。これは、いくらかの疾患遺伝子において示されました。CFTR遺伝子 ( ハル等、1994年 ) 、及び、fibrillin遺伝子 ( Dietz等、1993年 ) を含んで。Hoffmeyer等。( 1998 ) 特色です、いくらかの、止まります、NF1遺伝子のエクソン7、及び、37における2、3のbasepairsの中で局限され、そして認められた突然変異は、いくらかの場合にどちらのエクソンのでものスキッピングを完了します。エクソン7、及び、37のスキッピングがフレームシフト突然変異につながらないので、未熟終止コドン ( PTCs ) は、回避されます。Hoffmeyer等。( 1998 ) 発見されて、ある他のものが突然変異を同じ一般的地域に止めることは、スキップへ先導しませんでした。それぞれの領域の最小の‐自由エネルギー構造の計算は、伝令RNA、及び、創造の二次構造、または、スプライシングプロセスのために関連したエクソン‐的な配列の混乱の双方の変化が実際NF1遺伝子において観察されたこれらの異なる接続現象を引き起こすかもしれないことを示唆しました。

小説を用いて、スクリーニング戦略、Upadhyaya等をマルチ‐追跡します。第一世代の生殖系におけるde novo突然変異を持つ ( 1998 ) の考え抜かれた67 NF1家族 ( 54 2‐世代、13 3‐世代 ) ;2のエクストラ‐遺伝子の、そして、11の遺伝子内の標識は、使われました。病理学的病巣は、31場合に確認されました。冒された個人における異型接合性の損失は、2‐世代家族の15で1グロス遺伝子欠失を明らかにしました;それらの12 ( 80% ) において、その欠失は、母らしく得られました。1グロス欠失を持つ11人の患者は、発達上の遅延を示し、10には、dysmorphicな特徴があり、そして、6は、学習障害を明らかにしました。全体の欠失は、13人の3‐世代家族のうちの少しもにおいて明白ではありませんでした ( そのような病巣が更に激しい選択に支配されることを提案して ) 。これらの13人の家族において、新しい突然変異は、11における父の起源であり、そして、それらの3で内在する突然変異‐的出来事は、特色でしょう。

Rasmussen等。NF1、及び、それらの両親のある ( 1998 ) の考え抜かれた67人の患者。NF1遺伝子欠失を提案して、5人の患者は、異型接合性の損失を示しました。これらの患者は、厳しいNF1発現、精神薄弱、及び、dysmorphicな特徴を持っていませんでした。全ての5欠失は、de novoであり、そして、母体の染色体上で発生しました。2人の患者は、NF1欠失のために体性のモザイク現象と一致している異型接合性の分損を示しました。

年少者の骨髄性単球性白血病 ( JMML ) は、小児のmyelodysplasticな症候群 ( 神経線維腫症タイプI. The NF1遺伝子と関連している ) がRAS蛋白質上でグアノシン三リン酸加水分解を加速することによって未熟な骨髄性細胞の成長を調整することです。サイド等。NF1遺伝子がNF1の臨床診断なしの子供におけるJMMLの病原に関連しているかどうかを決定するために、 ( 1998 ) 研究に着手しました。in vitro、転写、そして、翻訳系は、先端を切られた蛋白質に帰着したNF1突然変異のための20人の子供からJMML髄を保護するために使われました。SSCP分析は、これらのサンプルにおいてRAS点突然変異を検出するために使われました。サイド等。JMMLの3場合 ( 1が正常なNF1対立遺伝子の損失を同じく示した ) のNF1の ( 1998 ) の確認された突然変異。NF1突然変異は、テストされた唯一の患者からの正常な組織において検出されました ( JMMLがいくらかの子供におけるNF1の現れている特徴であるかもしれないことを提案して ) 。活性化しているRAS突然変異は、4人の患者において発見されました;予期されたように、これらのサンプルのうちの何も、NF1突然変異を抱きませんでした。10 〜 JMMLを持つ子供の14%がNF1の臨床診断を持っていたので、これらのデータは、JMMLケースの約30%でNF1突然変異の存在と一致していました。

Ricciardone等。( 1999 ) 、そして、ワング等。( 1999 ) 典型的な遺伝性非ポリープ症結腸癌 ( 120436 ) ( MLH1の有害な突然変異のための異型接合体の間の交配がde novo NF1の臨床の特徴、及び、エクストラ‐結腸の癌の早期の開始において帰着した ) を持つ家族、特にhematologicな悪性腫瘍を描写しました。120436.0010、及び、120436.0011を見ます。

NF1の基礎となる大部分の突然変異は、DNA、伝令RNA、または、蛋白質レベルの1対立遺伝子の損失、そして、遺伝子産物neurofibrominのあらゆる機能の損失に帰着します。いくらかの異なるneurofibromin機能の同時の損失は、損失の多面効果を説明すると仮定されました。しかしながら、Klose等。( 1998 ) 悪性の神経鞘腫を含む古典的なマルチ‐徴候を示すNF1表現型を持つ家族において新奇なミスセンス変異を確認しました。その突然変異は、明確にneurofibrominのRas-GTPase-activating機能を廃止しました。この家族におけるarg1276-to-pro突然変異 ( R127P ; 162200.0022 ) は、neurofibrominのGAP‐関連の領域 ( Ras-GAP活動のための最も本質的な触媒のエレメントである ) のアルギニン指を包含すると示されました。Klose等。( 1998 ) R1276P突然変異がGRD領域の以前に報告されたミスセンス変異と異なり二次性の、そして第3のたん白質の立体構造を損なわなかったことを論証するデータを提示しました。それは、細胞のneurofibrominのレベルを減少させたことも大幅にRasに束縛に影響を与えましたことも。しかし、それは、GAP活動を完全に無能にしました。それらの調査結果は、neurofibromin GAP活動の失敗がNF1病原において重要なエレメントである直接証拠を提供しました。このように、神経堤に得た小室のRas‐グアノシン三リン酸レベルの減少を意図した治療アプローチは、大部分のNF1症状を軽減すると予測され得ます。

Kluwe等。( 1999 ) 表明されて、その叢状神経線維腫がNF1患者、しばしば引き起こしている深刻な臨床の症状の約30%において発見され得ます。それらは、4の遺伝子内の多形標識を使うNF1遺伝子の異型接合性の損失のための10 NF1患者からそのような14の腫瘍を調査しました。LOHは、5人の患者からの8つの腫瘍において発見され、そして、別の患者からの1つの追加の腫瘍において疑われました。それらは、第2の対立遺伝子の損失、そして、NF1遺伝子の双方の対立遺伝子の不活性化が網状のneurofibromasの発生と関連していることを提案するとしてこれらの調査結果を解釈しました。14の網状のneurofibromasは、TP53遺伝子における突然変異のために同じく調査されました;突然変異は、発見されませんでした。

NF1遺伝子を測る超顕微鏡的欠失を持つNF1患者は、皮膚のneurofibromasの開始で若い頃の点で注目に値します ( neurofibromagenesisを増強する追加の座の欠失を提案して ) 。Dorschner等。( 2000 ) 17q11.2で3.5-Mb BAC/PAC/YAC共同‐鬼ごっこを組み立てました。マイクロ‐欠失患者からの体細胞雑種の分析は、17のケースの14が1.5 Mbの欠失を持っていることを示しました。欠失は、全体の350 kb NF1遺伝子、3つの追加の遺伝子、1偽遺伝子、及び、16 ESTsを包囲しました。この場合、近位のそしてまた末梢のbreakpointsは、高い同一性 ( それらの著者がNF1REPsと称した ) の染色体領域で位置しました。これらのREPs、または、paralogousな座の集まりは、100 kbに15であり、そして、少なくとも4 ESTs、及び、SH3GL偽遺伝子を避難させます。残っている3人の患者は、NF1REPエレメントの外に少なくとも1 breakpointを持っていました;それによって推定上の座 ( 神経線維腫発生を1 Mbに悪化させる ) を抱く臨界領域を狭くして、1は、更に小さな欠失を持っていました。これらのデータは、NF1マイクロ‐欠失の有り得る機構が姉妹染色分体上のNF1REPsの間の相同的組み換えであることを示しました。NF1マイクロ‐欠失は、最初のREPに調停された再編成ががん抑制遺伝子の損失においてその結果を確認したことです。従って、生殖系再編成に加えて、そのDorschner等。( 2000 ) 確認されたNF1REPに調停された体細胞組換えは、NF1患者の腫瘍におけるNF1座の異型接合性の損失のための重要な機構であるかもしれません。

わずか5 〜 NF1のケースの10%において、NF1遺伝子を含むマイクロ‐欠失は、発見されます。Correa等。( 2000 ) 一群のde novo NF1マイクロ‐欠失を持つ7人の無関係の家族に染色体17にマイクロ‐欠失の側面に位置する多形dinucleotide‐反復標識のセットを分析しました。7マイクロ‐欠失のうちの6つは、母体の起源でした。母体の起源のマイクロ‐欠失のbreakpointsは、NF1REPsと称されるparalogousな配列の側面に位置する際局限されました。父の起源の1つの欠失は、更に短く、そして、交叉は、伝達の間に父の染色体17上で発生しませんでした。母体の起源の6つのケースのうちの5つは、有益で、そして、5全ては、母体の伝達の後で交叉 ( flankingしている標識の間で ) を示しました。NF1領域の側面に位置する観察された交叉は、これらのNF1マイクロ‐欠失が同等でない交叉に起因した著者に母体の減数分裂において私がflankingしているNF1-REPsの心狂いによって介在することを示唆しました。

NF1における突然変異分析は、遺伝子 ( 60のエクソンを持つ350 kb ) の大きなサイズ、新しい突然変異の高いレート、突然変異‐的群がりますことの欠如、及び、多数の相同の座の存在によって邪魔されました。遺伝子のRNA写しの直接分析に基づく突然変異検出方法は、大きなmultiexonicな遺伝子の急速なスクリーニングを許可します。しかしながら、フレームシフト突然変異の検出、または、ナンセンス突然変異は、ナンセンスに調停された腐敗による突然変異体伝令RNA種の不安定性によって制限され得ます。この対立遺伝子排除の頻度を決定するために、分析されたOsborn、及び、Upadhyaya ( 1999年 ) は、既知のトランケーション突然変異、及び、未知の突然変異を持つ40 NF1患者のパネルによって15 NF1患者からのリンパ球RNAに及びます。突然変異体メッセージの表現のレベルは、15のサンプル ( 13% ) の2で、そして、40のパネルからの18の有益なサンプルの3で非常に減少しました。連結されたRT-PCR、及び、蛋白質トランケーション検査法は、続いて40人の無関係のNF1患者のパネルからのスクリーンRNAに適用されました。異常ポリペプチドバンドは、21のサンプル ( 53% ) において確認されて、特徴付けられました;これらの各々は、異なる突然変異を持っていました。それらの突然変異は、遺伝子を横断して一様に分配され、そして、14は、新奇な変化を表しました ( NF1遺伝子の生殖系突然変異‐的なスペクトルに関する更なる情報を提供して ) 。

Neurofibromasは、おそらくS100+神経線維鞘細胞におけるNF1不活性化から生じます。Rutkowski等。neurofibromasから分離されたその線維芽細胞は、少なくとも1の正常なNF1対立遺伝子を運び、そして、NF1伝令RNAと、蛋白質の両方を表しました、一方、 ( 2000 ) 示されて、まさにこれらの腫瘍の7の4からのS100+細胞が完全にNF1写しに欠けました。それらの著者は、腫瘍からS100+細胞系統における文書第2 NF1突然変異までできなく、そして、神経線維鞘細胞、かつ、または、他の神経堤誘導体におけるNF1不活性化からの追加の分子の出来事を抜きにしてが神経線維腫形成に貢献すると推測しました。

新奇な突然変異によって現れる全てのNF1患者の約50%に関して、NF1遺伝子における突然変異率は、人間において最も高い既知のうちの1つです ( Huson、及び、ヒューズ、1994年によって振り返られる ) 。全ての人口におけるこの異常の高周波にもかかわらず、比較的突然変異は、分子のレベルでほとんど確認されませんでした ( 大部分を1人の家族に特有の状態にして ) 。突然変異‐的`ホットスポット'の限られた数は、確認されました:エクソン31 ( 162200.0012 ) におけるR1947X、及び、エクソン37におけるヌクレオチド6789、及び、6792の間の4-bp領域、NF1患者、の約2%に巻き込まれた双方共、Upadhyaya、及び、クーパー、1998、によって振り返られる ) 。Messiaen等。( 1999 ) エクソン10bで別の突然変異‐的ホットスポットを確認しました。232人の無関係のNF1患者を分析することによって、それらは、エクソン10bで9つの突然変異を確認しました ( このエクソンがNF1患者のほとんど4%で変化させられることを示して ) 。2つの突然変異、Y489C ( 162200.0023 ) 、及び、L508P ( 162200.0024 ) は、再発性でした、一方、その他は、特別でした。それらの著者は、10bが60 NF1エクソンのうちのどれのでも最も高い突然変異率を示すので、それが突然変異分析において先取権を与えられるべきであることを提案しました。

Fahsold等。( 2000 ) NF1を持つ500を超える無関係の患者においてNF1遺伝子の突然変異スクリーンを遂行しました。各忍耐強い全暗号づけのために、配列、及び、全てのスプライス部位は、異常のために研究されました、蛋白質トランケーションによるどちらでも、テストを行います ( PTT ) 、genomicなPCR生成物の温度‐勾配ゲル電気泳動 ( TGGE ) 、〜もしくは、最もしばしば、全ての個々のエクソンの直接的なgenomicな配列によって。発見された変異株のうちで、それらは、161の異なるものが新奇であると結論を下しました。様々な選別法の突然変異‐検出効率は、類似していました:PTTのための47.1%、TGGEのための53.7%、及び、直接的配列のための54.9%。全ての配列変異株の、発見された20%未満は、CpG 2‐ヌクレオチド、及び、同じくわずか6つの異なる突然変異の中でC-to-T、または、G-to-A推移を表しました、CpGで典型的なC-to-T推移である5を持つNF1偽遺伝子において発生しました。このように、5‐メチルシトシンの頻繁な脱アミノも染色体間遺伝子変換も、NF1遺伝子の高い突然変異率を占め得ません。先端を切っている突然変異と対照して、確認された28 ( 10.1% ) ミスセンス、または、single-amino-acid-deletion突然変異は、エクソン11 〜 17を含む2つの明白な領域、GAP‐関連の領域、及び、上流の遺伝子区分に群がりました。後者は、3システインペアを義務的なアデノシン三リン酸を示唆する状態にしていわゆるcysteine/serine‐豊かな領域を形成します ( PKAによって明らかにphosphorylatedされる3の潜在的なcAMP‐依存のプロテインキナーゼ認識部位と同様に ) 。変化させられたアミノ酸、及び、強く人間、及び、ショウジョウバエの間に保存されるそれらの併発は、エクソン12a、及び、15によってプレイされたメジャーな役割を持つこの領域の有意の機能的な関連、及び、エクソン16の一部を示唆しました。

Faravelli等。( 1999 ) 7つのメンバーが発展した家族であると報告されて、4で神経膠腫として確認された腫瘍の頭を打ち砕きます。これらの個人のうちの3人は、NF1を強く示唆する臨床の経歴を持っていました。フレームシフトの、そして未熟蛋白質終了を造って、会の診断の基準に不十分なNF1の非常に穏やかな特徴を持つ2人の個人は、NF1遺伝子のイントロン29にスプライス部位突然変異を持ちました。Faravelli等。( 1999 ) NF1表現型を持つこの家族において脳腫瘍の非常に高い発生率に注目しました、そして、それを提案しました、約、家族性の神経膠腫のケースは、NF1遺伝子における突然変異によって説明されるかもしれません。

芸術等。( 2000 ) 全てのNF1相補的DNAスクリーニング方法論を80人の無関係のNF1患者、及び、確認された44の異なる突然変異の研究、患者の52における小説である32に適用しました。突然変異は、家族性のケースの87%で、そして、散発性のものの51%で検出されました。80 NF1患者 ( 19% ) の少なくとも15には、以前に観察された突然変異の再発がありました。その研究は、それらの突然変異が確認された患者の50%においてこれらが変化を接合することに帰着することを示しました。大部分のスプライシング突然変異は、ドナー、及び、アクセプタースプライス部位の保存されたAG/GT 2‐ヌクレオチドを包含しませんでした。1つのフレームシフト突然変異、2つのナンセンス、及び、2ミスセンス変異は、同じく伝令RNAスプライシングにおいて変化に関して責任がありました。NF1遺伝子、及び、蛋白質レベルにおけるその推定上の効果の中の突然変異の場所、及び、タイプは、NF1の特効性の臨床の特徴との全く関係を全く示しませんでした。高い割合のNF1患者において検出された異常接合された写しは、genomicなそしてまたRNAレベルで突然変異を研究することの重要性を強調しました。芸術等。( 2000 ) NF1における臨床の変異性の一部が伝令RNAスプライシング ( NF1における最も一般の分子の欠陥である ) に影響を及ぼす突然変異と関係があるという可能性を高めました。

Messiaen等。( 2000 ) NIHの診断の基準 ( Stumpf等、1988年; Gutmann等、1997年 ) を成し遂げる67人の無関係のNF1患者を研究しました、29、家族性、そして、補足的技術のカスケードを使う38の散発性のケース。それらは、ピューロマイシンに扱われたEBV細胞系統からスタートする蛋白質トランケーションテストを行いました、そして、ヘテロ二本鎖、FISH、サザーンブロット、及び、cytogeneticな分析によって続けられて、突然変異が発見されなかったかどうか。それらの著者は、67人の患者の64で生殖系突然変異を確認し、そして、突然変異の32は、新奇でした。突然変異スペクトルは、25のナンセンス、12のフレームシフト突然変異、19の接続突然変異、6ミスセンス、かつ、または、小さな不フレーム欠失、全体のNF1遺伝子の1欠失、及び、転座t ( 14 ; 17 ) ( q32 ; q11.2 ) から成りました。それらのデータは、エクソン10a-10c、及び、37が突然変異‐豊かな領域であるということ、そして、いくらかの反復突然変異と共にそれらが古典的なNF1患者において突然変異のほとんど30%を占めるかもしれないということを示唆しました。Messiaen等。( 2000 ) AG/GTの外の異常な接続突然変異の高周波であると考えられて、スプライス部位の5‐下準備をして、3‐下準備をします。いくらかのこれらの突然変異が安定した写しを形成したので、先端を切られたneurofibrominが形成されたことは、可能な状態を維持しました。

線維形成性の神経親和性の黒色腫 ( DNM ) は、神経鞘腫瘍によって形態論の特性を共有する普通でない黒色腫subtypeです。その理由のために、Gutzmer等。( 2000 ) NF1座、そして、flankingしている地域のLOHのための結合組織形成、または、神経様の分化 ( すなわち、一般の黒色腫 ) の形態論の特徴なしで15 DNMs、及び、20の黒色腫を分析しました。対立遺伝子の損失は、20 ( 5% ) の一般の黒色腫のわずか1におけるではあるが15 ( 67% ) DNMsの10で検出されました。LOHは、標識IVS38で最も頻繁に観察されました ( NF1のイントロン38に位置して ) 。これらのデータは、DNMの病原においてNF1のために役割を示唆し、そして、エクソン37が機能的領域をコード化するかもしれないという仮説をサポートしました。

腫瘍化に対しNF1、ジョン等に関して責任がある体細胞突然変異を確認するために。82の腫瘍からの ( 2000 ) の考え抜かれたDNA、及び、NF1を持つ45人の患者からの血。異型接合性 ( LOH ) の損失は、研究された82 ( 12% ) の腫瘍の10で発見され、そして、SSCP/ヘテロ二本鎖分析は、2体細胞突然変異、及び、5つの新奇な生殖系突然変異を確認しました。ジョン等。体細胞突然変異の低い検出レートがメチル化のような代替機構がNF1における腫瘍形成に関連していることを示すであろうことを ( 2000 ) 提案しました。しかしながら、同じくそれらは、突然変異が存在するであろうことを認めました、ではなく、サイズ、場所、または、選別法の感受性のために確認されます。

Serra等。( 2000 ) 神経線維鞘細胞 ( SCs ) 、及び、線維芽細胞の教養がある純粋な人口は、特徴付けられたNF1突然変異による10 neurofibromasに由来し、そして、線維芽細胞ではなく全ての考え抜かれた腫瘍におけるNF1座でSCsが体細胞突然変異を抱くということが分かりました。異なるin vitroコンディションの下で神経線維腫に得られたSCsを培養することによって、2遺伝学上明白なSC分集団は、獲得されました:NF1 -/-、及び、NF1 +/-。それらの著者は、SCs ( しかし線維芽細胞にない ) におけるそのNF1突然変異、神経線維腫形成による相関物、及び、それという仮説を立てました。neurofibromasにおけるSCsの部分が双方のNF1対立遺伝子に突然変異を持っているということさえなければ。

Serra等。neurofibromasの多細胞の組成と共にNF1遺伝子の大きなサイズが第2のヒットの特徴付け、これらの腫瘍における体性NF1突然変異を非常に邪魔することを ( 2001 ) 指摘しました。それらは、集団によって研究されたneurofibromasの全セットの体性NF1突然変異分析を提示し、そして、126の腫瘍にあることは、32 NF1患者に由来しました。それらは、45の独立した体性NF1突然変異を確認しました ( それらの20が初めて報告された ) 。点突然変異の間で、生殖系NF1突然変異に関して報告された結果と同時に起こって、NF1遺伝子の正しいスプライシングに影響を及ぼすそれらは、一般的でした。ほとんどの場合、それらは、NF1遺伝子の双方のコピーが不活発にされたことを確認することができました。それらは、同じ患者から得られた1を超える腫瘍の研究が生殖系突然変異の同定にとって有益であるということが分かりました。線維芽細胞の清算によるneurofibromasの培養は、他の場合は決定しにくかった場合にLOH検出を促進しました。

ポリクロナール抗体をNF1蛋白質に使うこと、Koivunen等。高いカルシウム中脈において分化するよう導かれたとき、 ( 2000 ) 教養がある人間のケラチノサイトにおいてNF1蛋白質の表現の増加を構築します。NF1蛋白質は、中間径フィラメント細胞骨格と関連しているように思われ、そして、接着斑形成の期間の間の最も高いレベルで表されました。NF1を持つ患者からの教養があるケラチノサイトは、コントロールケラチノサイトと比較すると細胞サイズ、及び、形態学における変異性の増加を示しました ( NF1突然変異が細胞骨格の組織を変更するかもしれないことを提案して ) 。それらの著者は、NF1がん抑制遺伝子が一部細胞の接触の形成の間に細胞骨格の組織を規制することによってその効果を及ぼすことを提案しました。

各々、Gutmann ( 2001年 ) は、腫瘍抑圧、そして、細胞‐細胞合図しますことにおいてneurofibromin、及び、コチョウゲンボウの機能を再検討しました。

多数のNF1偽遺伝子は、ヒトゲノムにおいて確認されました。2q21、14q11、及び、22q11におけるそれらは、同様のgenomicな組織、及び、高い配列相同によってサブセットを形成します。PCR、及び、螢光in situハイブリダイゼーションによって、Luijten等。( 2001 ) これらのNF1偽遺伝子を囲む領域の相同の範囲を研究しました。それらは、少なくとも640 kbの破片が3つの領域の間に相同のであるということが分かりました。前の研究、及び、これらの新しい調査結果に基づいて、それらは、NF1偽遺伝子‐含まれる領域の伸展のモデルを提案しました。約640 kbの破片は、染色体部位2q21において複写され、そして置き換えられる第1 〜 14q11でした。続いて、この破片は、14q11において複写され、そして、22q11に置き換えられました。14q11における640‐kb破片の一部は、更に約430 kbの長さによって14q11における変数程度まで複写されました。更に、Luijten等。( 2001 ) 重複を促進するかもしれない確認された配列、及び、640‐kb、及び、430‐kbの転位は、ばらばらになります。

ロペス‐Correa等。( 2001 ) 54 NF1患者にマイクロ‐欠失breakpointsをマップして、sequencedしました。そのような25人の患者において、組換え出来事は、flankingしているNF1REPsの各々の中の別個の2‐kb組換えホットスポットにおいて発生しました。2組換え出来事は、明白な遺伝子変換を伴いました。組換え‐うつ伏せになったモチーフの捜索は、キー‐ライクな配列を明らかにしました。

家族において、脊髄麻酔に関して、神経線維腫症は、Ars等によって報告しました。( 1998 ) それらの患者は、誰がNF1遺伝子においてフレームシフト突然変異 ( 162200.0018 ) を発見したかことを示しました、多発性の背骨の腫瘍と同様に、カフェ・オ・レ斑点。Kaufmann等。( 2001 ) カフェ・オ・レ斑点なし以外の背骨のneurofibromasと共に2人の家族を描写しました。患者のうちの2人は、2、3の皮膚の腫瘍を示しました ( histologicallyに神経線維腫、または、神経鞘腫であると確認されて ) 。NF1、または、NF2の他の徴候は、双方の家族においてミスしていました。2人の家族の冒されたメンバーは、NF1の無効の突然変異を導きました。最初の家族は、NF1遺伝子のエクソン33にミスセンス変異 ( 賛成論; 162200.0028へのleu2067 ) を持っており、そして、第2は、5‐首位の終りでエクソン32掛ける4 bpを拡大するスプライス部位突然変異 ( IVS31-5A-G ; 162200.0029 ) を持っていました。細胞に存在する先端を切られた蛋白質なしで、双方のNF1突然変異は、約50%のneurofibrominの減少を引き起こしました。多発性の背骨の腫瘍のようなNF1症状の小さなスペクトルのみ示して、これは、典型的なNF1の無効の突然変異が古典的NF1と異なる表現型に帰着し得ることを論証しました ( 背骨のNFのために現在の臨床の基準に完全に合わないが ) 。Kaufmann等。( 2001 ) 全てではなくいくらかを補償する未知の修飾遺伝子によってこの表現型が引き起こされると推測しました、neurofibromin不足によって引き起こされた効果のうちで。




診断
ジョンソン、及び、Charneco ( 1970年 ) は、神経線維腫症のカフェオレ斑点が潔白なスポット ( 正常な人において発生する ) から、そして、多数のDOPA‐陽性のメラニン形成細胞 ( 細胞質に巨大な色素果粒を持つ ) の存在によるオルブライト疾患の色素沈着のエリアから顕著であるかもしれないことを提案しました。叢状神経腫は、特効性です、に、Recklinghausen疾患出身の。この缶上でのみ、histopathologistは、決定的診断をします。
ウォード等。( 1990 ) きつく連結されたそれであると見積られて、それらに利用可能なDNA標識の側面に位置することが、98%を超える精度によって子供におけるNF1の予測を許可しました。それらは予測した。NF1遺伝子がクローン化される後でさえ、連鎖テストは、おそらく重要な状態を維持するでしょうと。これは、第8因子不足、及び、21‐水酸化酵素不足 ( 連鎖する標識が直接的な遺伝的プローブの使用を補足する ) による経験でした。連鎖する標識は、多数の可能な突然変異 ( 特別な家族においてNF1に関して責任があるであろう ) の間で1つの遺伝的出来事を遮るより更に費用効果が高い状態を維持するかもしれません。

Gutmann等。( 1997 ) NF1と、NF2の両方の診断的評価、及び、学際的管理にガイドラインを提供しました。

Cnossen等。( 1998 ) NF1を持つことの嫌疑をかけられた209人の子供の10年間の将来の追跡調査を報告しました ( それらの150が究極的にこの診断書を与えられた ) 。マイナーな疾患特徴大頭症、短い身長、臓器間離間症、及び、胸部異常は、非常にNF1によって子供に普及しており、そして、6歳のNF1の診断と著しく関連していました。更に、3以上のマイナーな疾患特徴を持つ子供は、6年の年齢の下でNF1と全て診断されました。Cnossen等。( 1998 ) 不十分な診断の基準を持つ6年よりあまり老いた子供においてそれであると判断されないで、マイナーな疾患特徴の文書がNF1の診断を予測する際役に立つかもしれません。

パーク、及び、Pivnick ( 1998年 ) は、15 NF1患者における突然変異を遮るために蛋白質トランケーション分析を使い、そして、それらの11 ( 73% ) で陽性の結果を獲得しました。相補的DNA、及び、genomicなDNAの配列は、10の異なる突然変異の同定をもたらしました。遺伝子型、及び、表現型の間の相互関係は、明白ではありませんでした。

Ablon ( 2000年 ) は、子供のNF1の診断書を受け取るという経験を実証するために、冒された子供の18人の誠実な親にインタビューしました。露見の方法がしばしば`凶報'を伝えるために近年作られた提案と矛盾しているということがその著者が分かったということが、Sheは、同じく分かりました、そのある因子は、支援します、受け取る際の親等々は、明らかに適応しています ( それらの子供の診断に ) 。適切な、そして陽性の情報を伝えて、これらの因子は、露見のセッティング、及び、スタイルに対する医者の注意を含みます ( 注意深い説明の追加の時間を充てている、そして、フォローアップ約束をスケジュールしている ) 。

Bahuau等。( 2001 ) 2人の女性の子供が腸のニューロンの異形成のために先天性巨大結腸症にかかっていた神経線維腫症タイプ1と共に家族であると報告されて、B ( 601223 ) をタイプします。冒された乳児は、発見されました、NF1遺伝子に、そして、GDNF遺伝子 ( 600837 ) に突然変異のために2倍に異型接合です。




集団遺伝学
次の結果に関して、Littler、及び、モートン ( 1990年 ) は、4つの研究からデータを再検討しました:誕生の保因者発生率は、0.0004です;遺伝子頻度は、0.0002です;そして、新しい突然変異によるケースの割合は、0.56です。Lazaro等。( 1994 ) 与えました、3,500における約1としてのNF1の発生率、そして、表明されます、ケースの約半分が新しい突然変異の結果であるということ。
Garty等。( 1994 ) 若いイスラエルの成人においてNF1の非常に高い頻度を構築します。それらは、兵役のために374,440人の17歳のユダヤ人の新入生を調査し、そして、それらの390がNF1を持っていると結論を下しました。その流行は、1.04/1,000 ( 男性のための0.94/1,000、及び、女性のための1.19/1,000 ) でした。この値は、以前に報告された流行より2 〜 5回更に大きいです。NF1は、親が北、アフリカの、そしてアジアの起源 ( 1.81/1,000、及び、0.95/1,000、各々 ) であった若い成人には更に一般的ではなく、ヨーロッパの、そして北米の起源 ( 0.64/1,000 ) のそれらではあまり一般的ではありませんでした。全てのこれらの差異は、統計上有意でした;Garty等。それらがNF集団 ( 北、アフリカの、そしてアジアの家族における子供の更に多い数によって示唆されたように ) の更に進んだ親の年齢までに、もしくは、創立者効果或いはそのいずれもによって部分的に説明されるかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました。

Poyhonen等。( 2000 ) 北のフィンランドでNF1の疫学を研究しました。NF1の観察された全体の流行は、4,436における1、及び、3,647における発生率1でした。NF1の地理的な群がることに関する証拠がありません、そしてまた、DNA研究に連鎖不平衡の徴候が全くありませんでした。




動物モデル
Hinrichs等。( 1987 ) 人間のT-lymphotropicウイルスのTAT遺伝子がその自身の制御下にある1 ( HTLV-1 ) をタイプすることを示されて、長い末端反復配列がトンスジェニックマウスにおいて腫瘍を引き起こすことが可能です。これらの腫瘍の形態論の、そして生物学的な特質は、酷似をNF1に示しました。多発性の腫瘍は、約生後3ヶ月で移植遺伝子の軽打マウスにおける同時に生じ、そして、その表現型は、3世代を首尾よく通過しました。それらの腫瘍は、末梢神経の神経鞘から生じ、そして、神経周囲の細胞、及び、線維芽細胞から成りました。神経の、そして他の軟組織腫瘍を持つ患者におけるHTLV-1感染に関する証拠は、この人間のレトロウイルスによる感染の間の、そして、Recklinghausen疾患出身の輪を設置するために、必要とされます。
Buchberg等。( 1990 ) マウスのNF1遺伝子の部分をsequencedしました、そして、予測されたアミノ酸配列が一致する領域と人間のNF1遺伝子産物の点でほぼ同じであることを示しました。コンピュータ捜索は、マウスNF1遺伝子、及び、サッカロミセス属cerevisiae ( RAS‐サイクリックAMP経路を否定的に調整する ) において確認されたIra-1、及び、Ira-2遺伝子の間で相同を確認しました。RAS蛋白質は、ほ乳類の細胞における増殖、及び、分化に支配されて包含されます。それらの活動は、グアニンヌクレオチドを結び付けて、加水分解する能力によって調節されます。GTP-bindingは、RASを活性化します、一方、グアノシン三リン酸加水分解は、RASを不活発にします。人間の腫瘍において発見されたRASの突然変異体フォームは、GTPase活動を非常に減少しました ( グアノシン三リン酸‐縛られた活性のフォームにおけるRASの蓄積に帰着して ) 。

高木林等。( 1997 ) 表明されて、その学習障害が30 〜あらゆる明白な神経病理学がない時は均一なNF1を持つ患者の45%で発生すると言われています。学習障害は、下劣なIQスコア、visuoperceptualな問題における抑制、及び、空間の認識の能力における障害を含むかもしれません。それらは、脳の機能においてneurofibrominの役割を示唆したいくらかの研究を引用しました。NF1遺伝子の表現は、主として成人におけるニューロンの組織に制限されます。このGTPase‐活性化する蛋白質は、neurotrophinに調停された合図しますことの陰性の調節遺伝子として働くかもしれません。同じくそれらは、immunohistochemicalな研究 ( 星状細胞の活性化がNF1患者の頭脳では一般的であるかもしれないことを示唆した ) に注目しました。高木林等。( 1997 ) NF1と関連していた学習、及び、記憶欠損のためにマウスモデル ( Nf1+/- ) を示しました。重大にこれらの観測に関係します、Nf1ノックアウトのために異型接合マウスが学習、及び、記憶の欠損を示すことの論証です。人間においてNf1+/‐マウスの学習、及び、記憶欠損が特効性のタイプの学ぶに制限されるので、それらは、十分に貫通刺胞であり、それらは、拡張トレーニングによって補償され得て、そして、それらは、シンプルな連合学習において欠損を包含しません。

Vogel等。( 1999 ) 確認されて、軟組織肉腫が3、及び、生後7ヶ月の間にできるために無効のNf1を抱くマウス、及び、cisにおけるp53 ( 191170 ) 対立遺伝子のその100%がsynergizeします。それらの肉腫は、双方の遺伝子座で異型接合性 ( LOH ) の損失を示し、そして、神経堤誘導体に特有の表現型の形質、及び、人間のNF1悪性腫瘍を表しました。Vogel等。( 1999 ) それをそれらのデータ、及び、Cichowski等のそれらであると判断しました。p53がん抑制遺伝子における追加の突然変異がNf1+/‐マウス神経堤に得た細胞に悪性形質転換の素因を与えるのに必要とされることを ( 1999 ) 示しました。Vogel等。NF1に‐随伴したrhabdomyosarcomas、及び、平滑筋肉腫が神経堤起源であるかもしれず、そして、悪性Triton腫瘍の発生、または、MTTsに考えられる解釈を提供したという証拠をそれらの分析が提供したことを ( 1999 ) 表明しました。しばしば同じ腫瘍細胞において、MTTsから分離された細胞系統は、神経線維鞘細胞と、平滑筋標識の両方を表します。これらの腫瘍の表現型は、多分化能神経堤幹細胞 ( 正常な情況の下でグリアの平滑筋を採用する ) の不滅化、または、ニューロンの運命と一致しています。人間と異なり、Nf1に突然変異のために異型接合であるマウスは、neurofibromasを発展させません。Cichowski等。( 1999 ) 示されて、一部Nf1-/-細胞から成るそのキメラマウスがneurofibromas ( 野生の‐タイプのNF1対立遺伝子の損失が腫瘍形成にレートを‐制限することを論証した ) を発展させます。更に、Cichowski等。( 1999 ) 運ぶそのマウスを示されて、Nf1、及び、p53における連鎖する生殖系突然変異が悪性末梢神経鞘腫瘍 ( 悪性末梢神経鞘腫瘍発生においてp53突然変異のための協力的な、そして原因の役割をサポートした ) を発展させます。Cichowski等。( 1999 ) 2つのマウスモデル、Nf1の全損のためにキメラどちらでも、または、輸送Nf1、及び、p53 LOHが疾患発生の住所の基本的な側面への、そして、試験の治療戦略への方法を提供すると結論を下しました。

NF1を持つ子供は、JMMLの素因を与えられます。いくらかの異型接合Nf1突然変異体マウスは、同様の骨髄増殖性障害 ( MPD ) になり、そして、Nf1‐欠陥のある胎児の肝細胞の養子関係の移動は、このMPDを一貫して引き起こします。人間のJMML、及び、マウスのNf1‐欠陥のある細胞は、メチルセルロース培養において顆粒細胞‐マクロファージコロニー刺激因子 ( GMCSF ; 138960 ) に敏感すぎます。Birnbaum等。GMCSFがNf1‐欠陥のある細胞の過度の拡散をin vivo状態にする必要があるかどうかを検査するために、 ( 2000 ) Nf1と、Gmcsfの両方が欠けた造血薬細胞を発生させました。それらは、Nf1‐によって接ぎ木されたMPD、及び、そのレシピエントを落ち着かせて、維持する際GMCSFが中央役割を果たし、そして、Gmcsf‐欠陥のある造血薬細胞が外因性のGMCSFに敏感すぎることを示しました。

Astrocytomasは、人間における脳腫瘍の主要な原因です。これらの腫瘍が非常に浸潤性であるので、腫瘍量をターゲットにすることに頼る現在の処置は、しばしば効果がありません。星状細胞腫のマウスモデルは、腫瘍進歩を解剖し、そして、治療学をテストするための強力なツールでしょう。Reilly等。( 2000 ) 2腫瘍‐サプレッサー遺伝子、NF1、及び、Trp53 ( TP53 ; 191170 ) の突然変異を包含する星状細胞腫のマウスモデルを提示しました。( マウスにおけるp53遺伝子の従来のシンボルは、Trp53です;人間において、それは、TP53です、 ) 、私が持つ神経線維腫症タイプを持つ人間、目の神経膠腫、astrocytomas、及び、glioblastomasの危険の増加。TP53腫瘍サプレッサー遺伝子は、若い年齢で発展し、そして、神経膠芽細胞腫にゆっくりと前進するastrocytomasのサブセットにおいてしばしば変化させられます ( 急速に発展する主要なglioblastomasと対照的な二次性のglioblastomasをde novoであると称した ) 。ローグレード星状細胞腫から多形性膠芽腫まで、このマウスモデルは、星状細胞腫ステージのレンジを示し、そして、TP53損失を包含する人間の二次性のglioblastomasを正確にモデル化するかもしれません。これは、移植遺伝子のオンコジンの過度の‐表現よりむしろ腫瘍サプレッサー遺伝子の損失によって開始された星状細胞腫の最初に報告されたマウスモデルでした。

前線脈等。( 2001 ) 代りに接合されたエクソン23a ( NF1のGTPase‐活性化する蛋白質 ( GAP ) 領域を修正する ) を欠く発生したマウスは、混乱をターゲットにしました。Nf1 ( 23a ) -/-マウスは、生存可能で、物理的に正常で、そして、腫瘍傾向を増加しませんでした。しかし、特効性の学習障害を示しました。これらのマウスは、明確にneurofibrominタイプII isoformに欠けました。前線脈等。( 2001 ) 発見されて、その空間の学習がNf1 ( 23a ) -/-マウスにおいて損なわれます。しかしながら、追加のトレーニングは、学習欠損を緩和します。Nf1 ( 23a ) -/-マウスは、文脈上の識別において損なわれ、そして、運動技能の獲得を延期しました。前線脈等。( 2001 ) それであると判断されて、これらのマウスの学習欠損が一般化された神経学問題によって引き起こされた、もしくは、スピードを泳ぐとしての貧しい運動パフォーマンス、凍結する能力、救急車、探査行動、筋肉の力、及び、体重が突然変異によって影響を受けなかったことは、ありそうも。Nf1 ( 23a ) -/-突然変異は、全ての形の学習に影響を及ぼしましたわけではありません。前線脈等。neurofibrominのタイプII isoformが脳の機能にとって重要であることを ( 2001 ) 論証しました ( しかし発生学の発生、及び、腫瘍抑圧のためのものではない ) 。それらのデータは、マウス、及び、人間においてNF1を不活発にする突然変異によって引き起こされた学習欠損が発達上の欠損、及び、見つけられない腫瘍の結果ではないことを示しました。その代りに、それらは、NF1を持つ個人における学習欠損が成人頭脳におけるneurofibromin機能の混乱、NF1と関連していた学習障害の処置に対する重要な影響による調査結果によって引き起こされることを提案しました。エクソン23aは、NF1のGAP領域を修正します ( RAS経路の変調が学習、及び、記憶にとって重要であることを示して ) 。

Nf1 +/-マウスの約10%がJMMLの発生の傾向があるが、それらは、顔料の異常を明らかにしない、及び、neurofibromasを開発しません。Neurofibrominは、キット ( 164920 ) レセプターチロシン・キナーゼ ( ( W ) 座を汚す優性の白によってコード化される ) を経てマウスの造血の小室でRas活動を否定的に調整します。イングラム等。( 2000 ) 双方のWの突然変異によってマウスを発生させました、座 ( val831、に、満たされます、W41 ( 異常なまだらにされた白いコートカラーに帰着する ) と称されます ) 、及び、Nf1遺伝子。W41突然変異のために同型接合の、そしてNf1に異型接合マウスは、60 〜コートカラーの70%回復を持っていました。しかしながら、Nf1 haploinsufficiencyは、野生の‐タイプの、そして、W41マウスにおいて腹膜の、そして皮膚のマスト細胞数を増加し、そして、それは、スティール因子 ( 184745 ) 、マウスキット配位子、及び、マスト細胞分裂促進因子を含む生体外培養において野生の‐タイプの、そして、W41/W41骨髄マスト細胞を増加しました。イングラム等。( 2000 ) 提案されて、Ras活動のためにneurofibromin‐特効性のGAPを増加するそれがNF1の複雑化を妨げる、もしくは扱うための戦略でしょう。

Gutmann等。( 1999 ) Nf1遺伝子 ( Nf1 +/-星状細胞 ) におけるターゲットにされた突然変異のために異型接合マウスからその星状細胞であると報告されて、増加したRAS経路活性化と関連していた細胞自律性成長利点を示します。更に、Gutmann等。( 2001 ) 示されて、Nf1星状細胞が展示することが、細胞の取り付け、細胞伸展の初期の段階の間のアクチンcytoskeletalな異常、及び、増加した細胞運動性を減少しました。ところが、これらのcytoskeletalな異常は、Nf1 -/-星状細胞において同じく守られました。構成要素的に活性のRAS分子を表す星状細胞は、細胞伸展の間に増加した細胞運動性、及び、異常なアクチン細胞骨格組織を示しました。しかし、正常細胞アタッチメントを示しました。細胞アタッチメントに巻き込まれた2つの蛋白質の表現の増加、伸展、及び、運動性は、Nf1 +/-、及び、Nf1 -/-星状細胞において見られました:GAP43 ( 162060 ) 、及び、T‐カドヘリン ( CDH13 ; 601364 ) 。それらの著者は、そのがん抑制遺伝子異型接合性という仮説を立てました、細胞機能 ( NF1における非腫瘍表現型の病原に貢献するかもしれない ) における異常に帰着するかもしれません。

前線脈等。( 2002 ) クラス遺伝子 ( 190070 ) における無効の突然変異のために異型接合マウスと共にNf1異型接合体マウスを交配しました、そして、Nf1子孫をテストしました。それらは、減少したRas機能を持つ二重の異型接合体がNf1異型接合体マウスと比較して学問を向上させたということが分かりました。前線脈等。( 2002 ) Nf1 +/-マウスが長期の増強においてGABAに調停された抑制、及び、特効性の欠損を増加したことを同じく示されます ( 双方共がRas関数を減少することによって逆転され得る ) 。前線脈等。( 2002 ) それであると判断されて、Nf1と関連していた学習欠損が過度のRas活動 ( 増加したGABAに調停された抑制によって引き起こされた長期の増強における障害につながる ) によって引き起こされるかもしれません。

条件付の ( cre/液体酸素 ) 対立遺伝子、Zhu等の直通の使用。( 2002 ) 示されて、神経線維鞘細胞系列におけるNF1のその損失が腫瘍を発生させるのに十分です。更に、完全なNF1に調停されたtumorigenicityは、双方共必要とします、非新生細胞における異型接合性、特にマスト細胞と同様に悪性腫瘍性状態になる運命にある小室のNF1の損失。Zhu等。( 2002 ) 許容haploinsufficient環境が腫瘍化を許す要求がNF1、及び、他の家族性癌に対する治療影響を持っているかもしれないと結論を下しました。Zhu等。( 2002 ) NF1における腫瘍の発生のためにnon-cell-autonomous役割を確認しました。細胞の環境が双方の機能的なNF1対立遺伝子を保持したとき、開始、成長ポテンシャル、及び、NF1 -/- neurofibromasの多細胞の性質は、抑制されました。Zhu等。( 2002 ) 腫瘍発生率における観察された差異のためにささいな説明を除外しました、それ、Cre導入遺伝子の潜在的な相対的な非能率に関係します。NF1 +/-マスト細胞が新生物発生前の神経に侵入し、そして、腫瘍の発生の至る所に存在する状態を維持するという事実は、率直なneurofibromasを形成することができないNF1 flox/flox ; Krox20-cre過形成におけるNF1 +/+マスト細胞の欠如とのはっきりしたコントラストにあります。Zhu等。( 2002 ) 提案されて、末梢神経におけるnullizygousなNF1神経線維鞘細胞へのその感作された異型接合マスト細胞帰巣性が腫瘍成長のために明らかに許容であるサイトカイン‐豊かな微小環境を造るでしょう。




病歴
Elephant Man ( Howell、及び、フォード、1980年 ) がしばしば持ったための思考であったが、Recklinghausen疾患出身の、Proteus症候群 ( 176920 ) が有り得る診断であるということが提案されました ( Pyeritz、1987年 ) 。いくらかの診断の可能性を考慮した後で、同じくコーエン ( 1988年 ) は、Joseph Merrickにおける骨格調査結果がProteus症候群と最も一致していると結論を下しました。彼は、足の`モカシン'病巣が特にその異常に特有であることを指摘しました。グラハム、及び、Oehlschlaeger ( 1992年 ) によってJoseph Merrickのケースの研究を見ます。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001神経線維腫症、タイプI [ NF1、ALU INS ]
ウォレス等。( 1991 ) de novo Alu反復要素挿入をNF1遺伝子 ( スプライシングの間の下流のエクソンの欠失に帰着し、従って読み枠を変えた ) のイントロンに示しました。突然変異のこの以前に示されない機構は、Alu retrotranspositionが人間の生殖系における進行中のプロセスであることを示しました。その患者は、彼の家族における他に類のないケースでした。挿入、300-500 bpは、44 bpを始めました、上流で、エクソン6のうちで。これは、de novo Alu挿入から成る病気‐させる突然変異に関する最初のレポートであったように思われます。Aluエレメントは、組換え ( 例えば、家族性高コレステロール血症 ( 143890 ) 、そして、ADA不足において ) 、または、点突然変異 ( 例えば、オルニチンアミノトランスフェラーゼ不足[ 258870 ]において ) による疾患突然変異の世代に関連していました ( 新しいエレメントではなく ) 。
.0002神経線維腫症、タイプI [ NF1、5-BPデラウェア]
2 NF1患者、35歳の人、及び、彼の娘において、スターク等。( 1991 ) 下流に、それがNF1遺伝子産物の機能的な領域のためにコード化する領域から500 bpの回りに設置された5-bp欠失 ( CCACC、または、CACCT ) 、及び、隣接の転換を示しました。その突然変異は、ヘテロ二本鎖分析によって論証できました。その欠失は、小さな潜在的なステム‐ループの近位の半分を除去し、そして、エクソン1において読み枠を中断しました。配列の3分の1を欠く大いに変更されたcarboxyな末端を持つ厳しく先端を切られた蛋白質は、予測された結果でした。荒れた、等。( 1992 ) それであると考えられて、双方の対立遺伝子が発端者のカフェ・オ・レ斑点からの神経線維腫細胞、及び、メラニン形成細胞の初代培養において表されました。このように、異型接合性の損失は、除外されました。更に、それらは、発端者の生後18ヶ月の三男の前‐徴候を示す診断のために5-bp欠失を使いました。
.0003神経線維腫症、タイプI [ NF1、LEU?PRO ]
Cawthon等。( 1990 ) 転座breakpointの遺伝子の写しの4‐kb配列における確認された点突然変異は、NF1と結合しました。1突然変異体対立遺伝子は、leucine-to-proline代用を引き起こしたT-to-C推移を含み、そして、第2は、アルギニンを停止コドン ( 162200.0004 ) に変えたC-to-T挿入を抱きました。
.0004神経線維腫症、タイプI [ NF1、ARG365TER ]
独立して、Cawthon等。( 1990 ) 、そして、Estivill等。( 1991 ) NF1遺伝子のエクソン4において新しい突然変異を確認しました;アルギニンをアミノ酸ポジション365の停止コドンに変える相補的DNA ( Cawthon等のナンバリング、1990年 ) のヌクレオチド1087のC-to-T推移。異なるナンバリング系が使われたが、これは、それは、Valeroによって発見しましたのと同じ突然変異等です。( 1994 ) 、そして、エクソン29においてC5242Tを示しました。それらは、この部位がCpG残基においてNF1遺伝子における突然変異のためのホットスポットであることを提案しました。
.0005神経線維腫症、タイプI [ NF1、LYS1423GLU ]
Li等。( 1992 ) コドン1423でAAG-to-GAG推移を構築します ( NF1を持つ患者におけるリジンのためのグルタミン酸の代用、及び、彼の家族の冒されたメンバーに帰着して ) 。同じ突然変異、または、A-to-C転換によってリジンのためのグルタミンの代用に通じる同じコドンにおける突然変異は、Li等によって同じく観察されました。( 1992 ) 、結腸、myelodysplasticな症候群、及び、形成手術の星状細胞腫の腺癌における体細胞突然変異として。
.0006神経線維腫症、タイプI [ NF1、1-BP INS、FS1841TER ]
タイプを持つ2人の無関係の患者において、私、神経線維腫症、Upadhyaya等。( 1992 ) 読み枠を変え、そして、23に帰着したコドン1818の中のシトシンの発見された挿入は、アミノ酸1841の停止コドンの不適当な導入の前にアミノ酸を変更しました。その挿入は、酵素MnlIのために認識部位を造りました。( それらの著者は不正確に表明した。それらのアブストラクト、及び、それらの図3の伝説において、そこのそれは、`コドン5662 'のヌクレオチド挿入であると、残基5662のTheヌクレオチド挿入は、それらの相補的DNAにおいてコドン1818の中で発生します、クローン化する、NF1のうちで、正しくそれらの図3において示された配列において表されたように。 )
.0007神経線維腫症、タイプI [ NF1、1-BP INS、FS1841TER ]
神経線維腫症タイプを持つ患者において、私、Upadhyaya等。( 1992 ) 読み枠のシフト、正常な蛋白質のそれらと異なる18のアミノ酸の世代、及び、遺伝子産物に帰着するコドン1823においてチミジンの挿入であると考えられて、それが1841の停止コドンの創造によってアミノ酸1840で早すぎて終結しました。
.0008神経線維腫症、タイプI [ NF1、LEU2143MET ]
神経線維腫症タイプを持つ患者において、私、Upadhyaya等。( 1992 ) ロイシンからメチオニンまでアミノ酸2143を変えるヌクレオチド6639でC-to-A転換を構築します。
.0009神経線維腫症、タイプI [ NF1、TYR2213ASN ]
神経線維腫症タイプを持つ患者において、私、Upadhyaya等。( 1992 ) アミノ酸2213のチロシンのためのアスパラギンの代用に帰着するヌクレオチド6724でT-to-G転換を構築します。
.0010ワトソン症候群[ NF1、42-BP DUP ]
どちらのワトソン症候群 ( 193520 ) が3で発生したかにおける家族において、世代、Tassabehji等。( 1993 ) NF1遺伝子のエクソン28において42のベースのほとんど完璧な不フレーム縦列重複を示しました。無効の対立遺伝子に主として帰着する古典的なNF1において以前に示された突然変異と異なり、この家族における突然変異は、突然変異体neurofibromin製品に帰着すると予測されるでしょう。腋羽、及び、鼠径、低く‐セットしたposteriorly回転した耳、斜視、及び、56のIQにおいてそばかすができて、冒された母は、多発性カフェ・オ・レ貼剤を持っていました。彼女は、Lisch小結節、または、neurofibromataを持っていませんでした。娘、年数を経た3.5年は、多発性のカフェオレ斑点、穏やかな鳩胸、epicanthicな折り目を持つ臓器間離間症、斜視、低く‐セットしたposteriorly回転した耳、及び、穏やかなグローバルな発達上の遅延を持っていました。彼女の双子の兄弟は、下垂、穏やかな外反肘、双方の下られない精巣、及び、心エコー検査による穏やかな肺の弁の狭窄を持っていました。子供のいずれも、Lisch小結節、及び、neurofibromataを持っていませんでした。
.0011ワトソン症候群[ NF1、80‐kbデラウェア]
Upadhyaya等。( 1992 ) ワトソン症候群 ( 193520 ) を持つ患者におけるNF1座で80‐kb欠失を建設します。
.0012神経線維腫症、タイプI [ NF1、ARG1947TER ]
アルギニン‐1947年を停止コドンに変えるC-to-T推移は、このコドン、CGAが突然変異のためのホットスポットであることを提案する多発性、コーカサス地方の、そして日本の家族で述べられました、おそらく、それがCpG 2‐ヌクレオチドを含むので。( コドンのナンバリングは、Marchuk等に基づいています。( 1991年 ) ) その突然変異は、3人の無関係の白色人種 ( Ainsworth等、1993年; Cawthon等、1990年; Estivill等、1991年 ) において示されました;これらのケースの少なくとも2は、散発性でした。Horiuchi等。( 1994 ) NF1の2の無関係の家族性の場合に同じ突然変異を報告しました。これらが独立した突然変異を表したということが2人の家族において冒された個人がNF1遺伝子の中に設置された多形に関して異なったという事実によって示されました。arg1947-to-ter突然変異の頻度は、日本語の8%、及び、白色人種における少なくとも1%と同じくらい高いかもしれません。arg1947-to-ter突然変異、Horiuchi等を持つ患者の研究しているもの。( 1994 ) それを示されて、標準と、突然変異体対立遺伝子の両方がlymphoblastoid細胞系統において書き写されました。
Heim等。( 1994 ) NF1を持つ6人の無関係の患者において確認されたとしてarg1947-to-ter突然変異に起因します。

Lazaro等。( 1995 ) NF1遺伝子においてarg1947-to-ter突然変異の2の更なる場合を提示しました。それらの表明によれば、計R1947X突然変異の9つのケースは、報告された ( 約2%の頻度を示して ) 。その突然変異は、CpG 2‐ヌクレオチドの中で発生します。それらは、この比較的一般の反復突然変異のための多数のサンプルの効率的なスクリーニングのために対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチド雑種形成分析を発展させました。

NF1を持つ56人の無関係の韓国の患者のサンプルにおいて、パーク等。( 2000 ) 1をR1947X突然変異と同一視しました。

.0013神経線維腫症、タイプI [ NF1、IVS18DS、G-A、+1 ]
Purandare等。( 1995 ) 神経線維腫症の診断が誰のために彼女が病院に入れられたとき、28年の年齢で作られる第1であったかにおける41歳のコーカサス地方の女性におけるNF1遺伝子のイントロン18のポジション+1でG-to-A推移を確認しました、てんかん大発作。息子は、同じく影響を受けました。その突然変異は、読み枠においてシフトを引き起こさなかった、しかし、伝令RNAからの123 nt、及び、蛋白質からの一致する41のアミノ酸の不フレーム損失に帰着したエクソン18のスキッピングに帰着しました。Purandare等。( 1995 ) 以前に報告される3に起因して、NF1遺伝子においてドナー部位突然変異を接合します。
.0014神経線維腫症、タイプI [ NF1、2-BPデラウェア]
arg1947-to-ter突然変異 ( 162200.0012 ) は、NF1において発見されたわずかの反復突然変異のうちの1つです。しかし、頻繁な再発ではありません ( 363人の患者のわずか6で見い出されて ) 。ロビンソン等。( 1996 ) 2人の無関係の患者におけるNF1遺伝子のエクソン10cで再発性2-bp欠失を述べました:1つ、散発性、そして、別の家族性のケース。その突然変異は、著者によって1541delAGと称されました。
.0015神経線維腫症、タイプI [ NF1、MET1035ARG ]
ウー等。( 1996 ) 提案されて、いくらかの患者がLEOPARD症候群で診断したことがNF1遺伝子に突然変異を持っているかもしれません。一方、他のものは、異なる遺伝子に突然変異を持っているかもしれません。それらは、de novo M1035Rミスセンス変異がLEOPARD症候群の前の診断を持つ32歳の女性におけるNF1遺伝子のエクソン18におけるT-to-G転換に起因しているのを発見しました。誕生で、心雑音は、弁下の筋肉の大動脈弁狭窄症、及び、弁の大動脈弁狭窄症からの検出された生じることでした。その皮膚は、2、3の更に大きなカフェ・オ・レ貼剤と共に多発性の暗いほくろを示しました。同じほくろは、腋の下、及び、鼠径に存在し、そして、上げられませんでした。その患者は、おだやかに精神的に遅らせられた子供のために専修学校に出席しました。21年の年齢で、僧帽弁閉鎖不全症は、二重のオリフィス僧帽弁からの示された生じることでした。その患者は、マクロ‐頭蓋 ( 頭囲58 cm ) 、明白な臓器間離間症、及び、広い頸を持つ粗い顔面を持っていました。Neurofibromasは、32の年齢で存在せず、そして、Lisch小結節は、スリット‐ランプ検査によって見られませんでした。その突然変異は、親 ( 臨床上正常であった ) になかった。
.0016神経線維腫症、タイプI [ NF1、ARG1391SER ]
Upadhyaya等。( 1997 ) NF1を持つ患者におけるneurofibrominのGAP‐関連の領域において14の新奇な突然変異を確認しました。これらの突然変異のうちの1つは、AからTまでヌクレオチド4173の変更でした。AGA ( arg ) からAGT ( ser ) までコドン1391を変えて。このR1391Sミスセンス変異の効果は、場所に向けられた突然変異体のin vitro表現によって、そして、GAP活動分析によって研究されました。突然変異体蛋白質は、いくらかの300倍の、野生の‐タイプのよりあまり活性のNF1蛋白質であると考えられました。
.0017神経線維腫症、タイプI [ NF1、250‐kbデラウェア]
散発性のNF1、不具、精神薄弱、及び、neurofibromasなし以外の深刻な骨格異常に対して忍耐強い12歳の男性において、Riva等。( 1996 ) 少なくとも250 kbのNF1遺伝子において欠失を建設します ( 接触しているエクストラ‐遺伝子の領域と同様に、NF1遺伝子の大きな5‐首位の部分の欠如を示して ) 。cytogeneticallyに可視の17q11.2欠失は、患者の核型において見えました;マイクロ‐衛星標識LOH分析によって、その欠失は、D17S250間隔までD17S841の中に横たわることを発見されました。その患者は、カフェオレ斑点、そして、鼠径のそばかすができますことに基づいて診断されました。それらの著者は、遺伝子を修正することの影響に患者のneurofibromasの欠如を帰しました。Riva等。( 1996 ) 下流で遺伝子の同定において患者を恐らくは重要な資源であると考えました、エクストラ‐NF1の臨床の徴候に貢献するかもしれないNF1のうちで。
.0018神経線維腫症、家族性の脊髄麻酔[ NF1、1-BP INS、8042A ]
背骨の神経線維腫症の家族の5つの冒されたメンバーにおいて、Ars等。( 1998 ) ヌクレオチド8042の後でAの挿入を確認しました。家族の冒されたメンバー ( NF1において異常である ) 、及び、表現型の特別さの間の疾患の厳しさにおける臨床の等質性は、このNF1突然変異の特別な特質、密接に表現型を修正するNF1、または、posttranscriptionalな出来事と連結された遺伝子を示唆しました。最も古い冒されたメンバーは、彼女が45歳であったとき、彼女の脚、及び、右のアームの進行性不全対麻痺になる58歳の女性でした。彼女は、多発性、カフェオレ斑点、しかし、少しも皮膚のneurofibromasを持っていました。彼女の冒された娘は、mediastinalな神経線維腫を取り除くために16歳で手術を受けた34歳の女性でした。彼女は、多発性のカフェオレ斑点、及び、3の皮膚のneurofibromasを持っていました。彼女は、23年の年齢で進行性の痙攣性の不全対麻痺の徴候を現わしました。別の娘は、多発性のカフェオレ斑点を持つ24歳の女性、及び、右のアーム上の叢状神経線維腫の外科の切除の病歴でした。多発性、髄腔内の、そしてエクストラ‐背骨のneurofibromasは、示されました。第二世代における第3の女性は、21歳であり、そして、背骨の腫瘍によって多発性のカフェオレ斑点、及び、Lisch小結節を持ちました。第三世代の冒されたメンバーは、多発性のカフェオレ斑点、及び、Lisch小結節を持つ12歳の少女でした。背骨のMRIは、C2からD4、及び、2つの脊柱傍の量まで多発性の双方の腫瘍を示しました。
.0019の白血病、年少者のMYELOMONOCYTIC [ NF1、TRP1538TER ]
年少者の骨髄性単球性白血病 ( JMML ) の20人の子供の間で、Side等。( 1998 ) NF1の突然変異を短縮することによって3を創設します。それらのうちの1つ、JMMLを持つ3歳の少年には、ヌクレオチド4614でG-to-A過渡期がありました。それは、エクソン27aで止まるためにトリプトファンからコドン1538を変えた。
.0020の白血病、年少者のMYELOMONOCYTIC [ NF1、IVS34、G-A、+18 ]
年少者の骨髄性単球性白血病 ( JMML/Mo7 ) の生後19ヶ月の少年において、Side等。( 1998 ) 読み枠におけるシフトに帰着するクローン化された相補的DNA異常スプライシングにおいて発見されます。Genomic DNAは、エクソン34の側面に位置する接続ドナーコンセンサス配列において変化 ( 6579、G-A、+18 ) を示しました。この突然変異は、患者の相補的DNAに新奇なBglI制限酵素部位を含む追加の17のヌクレオチドを紹介しました。サイド等。( 1998 ) この突然変異が生殖系に存在したということをこのように確認する、患者のEBV細胞系統RNAから得られた増幅された相補的DNAにおいてこの制限部位の出席を示すことができました。更に、別のNF1対立遺伝子の不活性化を示して、異型接合性の損失は、示されました。
.0021の白血病、年少者のMYELOMONOCYTIC [ NF1、IVS11、A-G、-8 ]
JMMLを持つ生後6ヶ月の少年において、Side等。( 1998 ) 接続突然変異を示しました。クローン化された相補的DNAは、エクソン10c、及び、11の間に7つのヌクレオチドの異常なスプライシングを示しました。それらは、家族性のNF1、及び、脊髄形成異常症症候群 ( サイド等 ( 1997 ) ) によって子供における同じ突然変異を以前に発見しました;genomicなDNA塩基配列は、異常な接続アクセプター配列を示しました、上流で、コドン555の隠性のスプライス部位、及び、当然の、フレームシフトの、そして未熟停止コドンを造るエクソン11 ( 1642、A-G、-8 ) のうちで。
.0022神経線維腫症、タイプI [ NF1、ARG1276PRO ]
悪性の神経鞘腫を含む古典的なマルチ‐徴候を示すNF1表現型を持つ家族において、Klose等。( 1998 ) arg1276-to-pro ( R1276P ) 突然変異を構築します。RAS、Klose等の前でのp120GAPのGTPase‐活性化する蛋白質 ( GAP ) 領域の結晶構造の分析と同様に、複合的な生化学の研究に基づきます。( 1998 ) 、変化させられたアミノ酸は、neurofibrominのGAP‐関連の領域 ( GRD ) ( Ras-GAP活動のための最も本質的な触媒のエレメントである ) のアルギニン指であると明確に確認しました。その発端者は、誠実な非血族の親の最初の子供でした。彼女は、ライフの最初の年の内に多発性のカフェオレ斑点を開発しました。彼女の言語、及び、運動発生は、おだやかに遅らせられ、そして、彼女は、一生を通じた協調不能について不平を言いました。春機発動期頃に、多発性の皮膚のneurofibromasは、発展しました、彼女の3つの妊娠の各々の時に悪化した。31年の年齢で、脳の一定のMRIは、中脳、及び、小さな目の神経膠腫において増加したT2の多発性のエリアが信号の強さであると明らかにしました。彼女の左の脚における再発性paresthesiasのために、脊柱のMRIスキャンは、2年後に行われました ( 脊椎骨の孔の中で多発性の神経鞘腫を明らかにした ) 。腰部における最も大きな腫瘍は、約8ミリリットルの量によって外科的に除去されました。Histologically、〜ことができなかった、その時の悪性腫瘍に関する証拠。8ヶ月後に、その患者は、急速な腫瘍成長によって逆戻りを経験しました。再‐手術の時に、後腹膜腫瘍は、800ミリリットルの量に達し、そして、増殖速度を持つ多数の、壊死的、そして形成手術のエリアを60%に浮き彫りにしました。その患者は、34年の年齢の広範囲にわたる転移性の疾患で死にました。彼女の3人の男性の子供、年齢4、8、及び、12年、全ては、NF1の診断の基準を成し遂げました。2人の年上の息子は、大頭蓋症のでした。全ての子供の言語、及び、運動発生は、同様の程度まで、そして、それらの母と同じ時間的尺度に関して知恵が遅れていました。2人の兄における頭部MRIスキャンは、それらの母におけるそれらと類似した増加したT2信号の強さを示しました。
.0023神経線維腫症、タイプI [ NF1、TYR489CYS ]
Messiaenで確認された9 NF1エクソン10b突然変異等の間で。( 1999 ) 232人の無関係の患者において、2は、再発性でした:tyr489-to-cys代用 ( Y489C ) に帰着するヌクレオチド1466のA-to-G推移、及び、leu508-to-pro代用 ( L508P ; 162200.0024 ) に帰着する、ヌクレオチド1523のT-to-C推移。Y489C突然変異は、エクソン10bの最後の62のヌクレオチドのスキッピングを引き起こしました。一方、L508P突然変異は、蛋白質トランケーション試験によってundetectableでした。
.0024神経線維腫症、タイプI [ NF1、LEU508PRO ]
162200.0023、及び、Messiaen等を見ます。( 1999 ) 。
.0025神経線維腫症、タイプI [ NF1、IVS9DS、G-A、+1 ]
タイプを持つ患者において、私、神経線維腫症、Eisenbarth等。( 2000 ) ヌクレオチド1260+1の生殖系G-to-A推移、NF1メッセンジャーに介在している配列の13 bpの含有物に通じる、NF1遺伝子のイントロン9の接続ドナー部位を確認しました。突然変異体対立遺伝子は、テストされた全ての組織に存在しました。この患者からの神経線維腫において、ヌクレオチド4021 ( 162200.0026 ) の追加のC-to-T推移、仮定された` 2番目にぶつけられた'体細胞突然変異は、確認されました。同じ患者からの別の神経線維腫は、ヌクレオチド4084 ( 162200.0027 ) のC-to-T推移、仮定された更なる` 2番目にぶつけられた'体細胞突然変異を示しました。双方の体細胞突然変異は、NF1メッセージにおける未熟停止コドンに通じました。
.0026神経線維腫症、タイプI [ NF1、GLN1341TER ]
162200.0025、及び、Eisenbarth等を見ます。( 2000 ) 。
.0027神経線維腫症、タイプI [ NF1、ARG1362TER ]
162200.0025、及び、Eisenbarth等を見ます。( 2000 ) 。
.0028神経線維腫症、カフェ・オ・レ斑点[ NF1、LEU2067PRO ]なしの家族性脊髄麻酔
Kaufmann等。( 2001 ) カフェ・オ・レ斑点 ( 162210 ) なし以外の背骨の神経線維腫症の患者におけるNF1遺伝子のエクソン33においてleu2067-to-pro ( L2067P ) ミスセンス変異を発見しました。思いがけなく、彼女の父、臨床上誠実な、そして歳の61年は、血球において同じNF1突然変異を示しました。モザイク現象を除外するための追加の分子の調査は、実行可能ではなく、そして、MRIスキャンによる追加の臨床試験は、行われないでしょう。proposita、年数を経た32年において、胸内の腫瘍は、年齢17年における彼女の上の隔膜において検出されました。更に、頚部の、そして腰椎の脊柱の、そして、腰筋筋の多発性腫瘍は、MRIによって検出されました。年齢23、及び、27年で、2つの腫瘍は、頚部の、そして腰椎のエリアから削除されました。各々、これらは、神経鞘腫、及び、神経線維腫であると確認されました。年齢29、及び、32年で、皮下の神経線維腫、及び、皮下の神経鞘腫は、削除されました。NF2の典型であるCNSにおける腫瘍は、発見されませんでした。その患者は、カフェ・オ・レが斑点、intertrigenousなそばかすができること、及び、Lisch小結節であることを示しませんでした。その患者は、精神薄弱、及び、側彎症の徴候を示しませんでした。約50%のneurofibrominの減少に関して、その突然変異は、この場合不安定な製品を生産しました。このように、機能的haploinsufficiencyを提案して、それは、蛋白質レベルで無効の突然変異を表します。
.0029神経線維腫症、カフェ・オ・レ斑点[ NF1、IVS31、A-G、-5 ]なしの家族性脊髄麻酔
Kaufmann等。( 2001 ) カフェ・オ・レ斑点 ( 162210 ) なしの背骨の神経線維腫症の家族の冒されたメンバーにおけるNF1遺伝子においてスプライス部位突然変異を構築します。31年を経たpropositaは、17年の年齢で肢、及び、躯幹の多発性の痛い皮内の腫瘍を観察しました。これらのうちの1つは、神経線維腫であると確認されました。別の腫瘍は、年齢29年の胸椎から削除され、そして、histologicallyに神経鞘腫であると確認されました。特にC5/C6において、多発性の背骨の腫瘍は、脊柱の全ての区分におけるMRIスキャンによって確認されました。カフェ・オ・レ斑点、そばかす、Lisch小結節、側彎症、及び、CNSの腫瘍のようなNF1の典型である他の症状は、発見されませんでした。母は、2の腰椎の色素沈着過度を示し、そして、急性の腰痛によって現れました。MRIスキャンは、脊柱の全ての区分において肥大した脊髄神経を示しました。突然変異分析は、エクソン31のNF1接続アクセプター部位で基地売店を示しました:IVS31-5A-G .新しい接続アクセプター部位のために、4つのベースは、エクソン32に加えられ、そして、続いて、アミノ酸1995年の未熟終止コドンは、生じました。蛋白質レベルで、このNF1突然変異は、変化させられたneurofibrominの不安定性に帰着しました。