#161400ナルコレプシー

NARCOLEPTICな症候群
含まれるカタプレクシー

テキスト



記載
番号記号 ( # ) は、多発性の病因の見込みのためにこのエントリーによって使われます。特効性のHLAタイプによる連鎖、及び、関連は、示され、そして、hypocretin遺伝子 ( HCRT1 ; 602358 ) における突然変異は、1場合に示されました。しかしながら、動物におけるナルコレプシーと異なり、人間におけるナルコレプシーは、シンプルな遺伝的形質ではありません。いくらかは報告した。調査結果は、人間のナルコレプシー ( Mignot等、2001年 ) においてhypocretin‐含まれる細胞のimmunologically媒介された破壊と一致していますと。染色体4上のHLAに‐随伴したナルコレプシー座のために605841を見ます。
Adie ( 1926年 ) は、最初に個別の、そして特効性の実体としてナルコレプシーの輪郭を描きました。それは、不応性日中居眠り、及び、低い油断のなさの発病が特色である睡眠障害です。骨格筋麻痺、及び、無緊張症 ( カタプレクシー、及び、睡眠麻痺 ) の半分‐睡眠夢、及び、エピソードに帰着して、急速眼球運動 ( REM ) 睡眠の正常な生理的成分、夢を見ますこと、及び、筋緊張の損失は、分割され、更に、その主題が目が覚めているとき、発生します。正常な睡眠と異なり、ナルコレプシーのそれは、REM活動でしばしば始まり、そして、眠りこむために、とられた時間は、正常であるより短いです。




臨床の特徴
家族の3世代に、ダリー、及び、Yoss ( 1959年 ) は、12が一定であるのを発見しました、そして、3つの可能なケース。ナルコレプシー ( 眠っている発病 ) の全てのケースの約3分の2がカタプレクシー ( 特に強い感激と関連していた ( 眠っている発病 ) 弱さ、または、率直な麻痺の発作性発病 ) と結合しているのに対して、この家族における12人の冒された人のわずか3は、カタプレクシーを示しました。更に、この場合、その弱さは、穏やかでした。
後の出版物において、Yoss ( 1970年 ) は、ナルコレプシーが多遺伝子性であるという結論につながるナルコレプシー家族において赤外線の瞳孔記録による研究を報告しました、すなわち、冒された人がスペクトルの1つのエンドにいるということ。人が目が覚めている、そして、真暗に機敏であるとき、彼の瞳孔は、大きいです。睡眠の間、それらの瞳孔は、小さいです。その主題がこれらの2つの極端の間にあるとき、それらの瞳孔は、サイズで中間です。これは、目覚めていることのゲージとしての赤外線の瞳孔記録のベースです。その著者は、ナルコレプシーによって子孫を飼っていることがphilagrypnia ( 睡眠はほとんどなしで用心深い状態を維持する能力 ) を持つ2人の人にとって非常にまれであろうことを提案しました。瞳孔測定 ( Yoss等、1969年 ) に関する異常の調査結果に基づいて、ナルコレプシーにおける中央自律神経系の障害は、提案されました。Hublin等。( 1994 ) それであると証明されて、これが自律神経の機能の広範囲なテストによって22の薬の入っていないnarcolepticsのそれらの研究におけるケースではありませんでした ( それらの全てが正常であることを証明した ) 。

Thannickal等。( 2000 ) 4 narcolepticsのそれらを含む16の人間の脳の視床下部を研究しました。人間のnarcolepticsは、85 〜 HCRTニューロンの数の95%減少を持っていました。メラニン凝集ホルモン ( 176795 ) ニューロン ( 正常な頭脳におけるHCRT細胞と混ぜられる ) は、数の上で減少しませんでした ( 細胞損失がHCRTニューロンのために比較的特効性であったことを示して ) 。hypocretin細胞地域のグリオーシスの存在は、ナルコレプシーにおけるHCRT損失の原因である変性のプロセスと一致しています。

Dauvilliers等。モンペリエ、フランスからの明確なナルコレプシー‐カタプレクシーを持つ317人の患者における、そして、モントリオール、カナダからの202人の患者におけるナルコレプシーの開始、及び、厳しさの年齢に関する ( 2001 ) の集められたデータ。開始の下劣な年齢は、モンペリエの23.4年、及び、モントリオールの24.4年でした。しかしながら、開始の年齢は、これらの2つの独立した忍耐強い人口に複蜂性のでした:最初のピークは、14.7年で発生し、そして、1秒は、35年でピークになります。開始の時代は、ナルコレプシー ( 早期の開始 ) の陽性の家族歴を持つ患者を家族歴なしのそれらと明瞭に区別しました。他の臨床の、そしてポリ‐グラフィック調査結果は、開始の若い年齢がコンディション ( Multiple Sleep Latency Testでのカタプレクシー、そして、減少した下劣な睡眠潜在性の更に高い頻度 ) の厳しさの増加と関連していることを示唆しました。Dauvilliers等。( 2001 ) 提案されて、開始のその年齢が遺伝学上決定されます。




遺伝
Gelardi、及び、ブラウン ( 1967年 ) は、4世代の11人の人がカタプレクシーを起こした家族を報告しました。3は、ナルコレプシーを持っていたかもしれません。male-to-male伝達の場合は、系統において発生しませんでした。
ナルコレプシー‐カタプレクシーを持つ50人の人の研究において、Baraitser、及び、Parkes ( 1978年 ) は、52%が冒された第1級を相対的なものである状態にするということ、そして、冒された親と一緒のそれらの発端者の同胞の41.9%が同様に影響を受けるということが分かりました。2同胞が影響を受けた場合の3分の1において、親は、影響を受けました。年齢のための修正の後で、子供の41.2%は、影響を受けました。

ミューラー‐Eckhardtの家系調査の結果等。( 1986 ) 仮説の疾患感受性の遺伝子の不完全浸透によって遺伝の基本モードと一致していました。

334人の無関係のnarcolepticな患者の診療所人口において、Guilleminault等。( 1989 ) 発見されて、発端者の40%には分離した日中眠け苦情、及び、6%と共に少なくとも1人の家族メンバーがいたことがナルコレプシーの陽性の家族歴を持ちました。わずか2において、家族は、冒された3以上の親類でした。家族メンバーは、発端者と同じHLA-DR2ハプロタイプをしばしば共有しました。しかし、ナルコレプシーを持ちませんでした。




分子遺伝学
Langdon等。( 1984 ) それであると考えられて、37人の患者の全てが200の正常なコントロールの21.5%と比べるとHLA-DR2でした。それらは、これが最も強いHLA‐疾患関連である、それにも拘らず、発見されることを指摘しました。DNAプローブによる研究は、大きい関心でしょう;DR2のsubtypeは、責任があるかもしれません。ナルコレプシーにおける分子の欠陥は、研究のこのラインによって解明されるかもしれません。従来の連鎖研究は、有益でしょう。
日本において、Juji等。( 1984 ) それであると考えられて、ナルコレプシーを持つ全ての患者がDR2陽性でした。Matsuki等。( 1985 ) 考え抜かれたHLA、及び、補体は、ナルコレプシーを持つ111人の日本の患者において、そして、6人の多発性ケース家族においてタイプします。それらは、これらが正常な人口においてまれであったのに対して、B35-DR2、B15-DR2、及び、B51-DR2が日本のnarcolepticsにおける最も頻繁なハプロタイプであるということが分かりました。日本語のHLA-DR2の最も頻繁なハプロタイプは、narcolepticsのみに頻度を持っていました、コントロールにおけるそれの3分の1。それは、異なるハプロタイプ、A3-Cw7-B7-DR2-DQw1 ( HLA-DQB1、604305を見る ) ( コーカサス地方のnarcolepticsにおいて最も頻繁に発見される ) です。

家系調査において、Matsuki等。( 1985 ) 不完全浸透を提案する疾患感受性のハプロタイプを持つ19の主題の間でナルコレプシーの徴候なしで4人の人を構築します。ミューラー‐Eckhardt等。( 1986 ) それであると考えられて、58のうち57無関係のドイツのnarcolepticsがDR2、及び、DQw1のために陽性でした。ナルコレプシーの典型的な徴候に対して忍耐強いものは、これらの2つの特異性のために陰性であることを発見されました。追加において、それらは、2つの他のものに対する注意をDR2‐陰性のナルコレプシーのケースと呼びました。イスラエルのユダヤ人の間のナルコレプシーの研究において、Wilner等。従来のHLAによって ( 1988 ) 発見されて、全ての7人のnarcolepticな患者が研究したタイピングは、HLA-DR2ハプロタイプを運びました。RFLPsの分析は、7全てがDR2、Dw2ハプロタイプにおいて見られたRFLPパターンを持っていることを示しました。健全なイスラエルの人口におけるこのハプロタイプの頻度は、3.2%です。家系調査は、この人口において行われませんでした。

ナルコレプシーを持つ大部分の患者がDR2ハプロタイプを持っていたが、Guilleminault等。( 1989 ) 2の新しいDR2‐陰性のnarcolepticsであると考えられる、そして予測される、そのナルコレプシーを持つ無関係の北米の白人の患者の少なくとも9%は、DR2陰性でしょう。ナルコレプシーの陽性の家族歴の19の場合の間で、冒された父、及び、息子の1つの場合がありました。シン等。( 1990 ) 3人の家族の研究からこれにおけるDR2の役割に関連した提示されたデータの調子が狂います。Kuwata等。それらが1984年の ( Juji等、1984年 ) それらの最初のレポート以来のナルコレプシーによって264人の患者のためのHLA抗原を検出したことを ( 1991 ) 示しました。全ての患者は、HLA-DR2、及び、DQw6のDRw15 subtypeのために陽性でした、サブ‐タイプの、DQw1のうちで。ヌクレオチド配列、そして、パルス化されたフィールドゲル電気泳動は、この感受性を説明するであろうDR/DQ地域での完全に特効性の変更を明らかにしませんでした。Mignot等。( 1991 ) 示されて、MHCハプロタイプHLA-DRw15 ( DR2 ) 、Dw2、DQw6 ( DQw1 ) ( 90 〜白色人種の95%と比較すると白色人種の32.8%、及び、アジアの正常なコントロール ( 各々 ) の7.7%に存在する ) 、及び、アジアのnarcolepticな患者の100%とそのナルコレプシーが結合しています。免疫病理学のテストは、narcolepticな患者において異常であるのを発見されませんでした。DNA研究は、narcolepticsのDRw15、及び、DQw6遺伝子、及び、normalsのそれらの間の差異を明らかにしませんでした。

Matsuki等。( 1992 ) 簡潔に振り返られます、DQw6の特効性の対立遺伝子、すなわちDQB1*0602が発見されたことを示す証拠、全体で、narcolepticな患者は、テストを行いました、ナルコレプシーのための疾患感受性の遺伝子がこれ、または、位置した遺伝子であることを論証します、約、DRw15 ( DR2 ) よりむしろそれ。このように、DRよりむしろDQは、ナルコレプシーの診断において捜すためのマーカー遺伝子です。HLAと連結されなかったナルコレプシーを持つ多様な家族は、報告されました ( Guilleminault等、1989年;シン等、1990年 ) 。

Mignot等。( 1997 ) HLAにタイプされた509人の患者は、薬剤modafinilの臨床試験に入会し、そして、カタプレクシーに関する結果、情動によって始動された筋弱さが特色であるナルコレプシーの徴候を分析しました。結果は、HLA関連 ( DQB1*0602と共に ) が以前にいつカタプレクシーが臨床上典型的であるか、もしくは、重いかを報告した ( 85 〜 95% ) のと同じくらいタイトであることを示しました。同じくそれらは、マイルドと共にその患者を発見しました、異型、〜もしくは、カタプレクシーは、民族上マッチされたコントロール ( 24% ) と比較すると著しく増加したDQB1*0602頻度 ( 40 〜 60% ) を持っていませんでした。

Siegel ( 1999年 ) は、ナルコレプシー、及び、hypocretin ( HCRT ; 602358 ) 系の性質を再検討しました。hypocretins ( 同じくorexinsと呼ばれる ) は、シングルの先駆物質蛋白質 ( de Lecea等、1998年 ) から作られた一組の神経ペプチドです。Nishino等。ナルコレプシー、及び、8つの年齢にマッチされたコントロールを持つ9人の患者の脳脊髄液における ( 2000 ) の測定された免疫反応性のHCRT。全ての患者は、HLA-DR2/DQB1*0602のために陽性でした。HCRT1は、全てのコントロールに検出可能でした;9人の患者の7において、HCRT集中は、分析の検出限界を下回っていました。それらの著者は、外側視床下部におけるHCRT‐含まれるニューロンのHLAに‐随伴した自己免疫に調停された破壊がこれらの患者においてナルコレプシーを生産するであろうことを提案しました。

Peyron等。( 2000 ) 早期の‐開始ナルコレプシー ( 602358.0001 ) の1つの場合のHCRT遺伝子の優性おそらくde novo突然変異を確認しました。

動物モデルと対照的に、人間のナルコレプシーは、シンプルな遺伝子障害ではなく、そして、ほとんどの場合hypocretin遺伝子 ( Peyron等、2000年 ) の貫通刺胞突然変異を非常に包含しません。ナルコレプシーの最も人間のケースは、散発性であり、そして、特効性のHLAハプロタイプを運びます。家族性のケースは、規則よりむしろ例外であり、そして、一卵性双生児は、部分的双生児間一致 ( 25 〜 31% ) ( Mignot、1998年 ) のみ示します。

Mignot等。( 2001 ) ナルコレプシーに対する感受性に関するHLA-DQB1*0602に加えたHLAクラスII対立遺伝子の影響を調査しました。アフリカ系アメリカ人、白い米国人、及び、日本語において、DQB1*0602同型接合性の強い効果は、観察されました。それらは、DQB1*0602を持つtransに運ばれた9 HLAクラスII対立遺伝子が疾患素因に影響を与えるということが分かりました。2 DQ、及び、4 DR対立遺伝子は、著しく高い相対的危険と関連していました;3 DQ対立遺伝子は、防御性があると考えられました。それらは、結果がもし、追加の感受性の座が多分同じく包含されるということがなければ、複合的HLA-DR、及び、-DQ相互作用が人間のナルコレプシーに遺伝子的疾病素質に貢献することを示すと解釈しました。ナルコレプシーにおいてhypocretinの役割に関係する発見と共に、それらの調査結果は、この異常においてhypocretin‐含まれる細胞のimmunologically媒介された破壊と一致していると考えられました。




集団遺伝学
米国の頻度は、0.050%、及び、0.067%の間にあると算定されます。



動物モデル
遺伝性のナルコレプシーは、いくらかの動物種で述べられました。Motoyama等。( 1989 ) 主要組織適合性複合体への、及び、イヌの疾患における特効性のMHC‐関連のRFLPへの連鎖を確立しないでしょう。Mignot等。( 1991 ) その異常がどちらと共に常染色体の劣性形質として送られるかにおいてnarcolepticな犬のコロニーにおける研究に関して報告されて、十分な表現率がcanarc-1を示しました。同じ遺伝子は、Dobermanと、ラブラドル半島品種 ( Foutz等、1979年;ベーカー等、1982年 ) の両方において発見されました。人間の異常と同様に、冒された動物は、非常に眠く、その日の間に短い睡眠潜在性を持ち、そして、夜の間に睡眠をばらばらに壊し、そして、疾患品質証明、カタプレクシー ( 情動によって引き起こされた筋弱さのエピソード ) を表示します。Mignot等。canarc-1遺伝子が犬MHC集まりの中に位置していない、しかし、きつくミュー免疫グロブリンH鎖遺伝子の人間のスイッチ領域を持つ強い相同を持つ多形バンドと連結されることを ( 1991 ) 論証しました。
Faraco等。犬歯においてcanarc-1標識、及び、変数H鎖免疫グロブリン領域を包囲する ( 1999 ) の分離したゲノミッククローン。それらは、mu-switch-like標識がイヌの免疫グロブリン機械の一部ではないことを示すデータを提示しました。

Ostrander、及び、Giniger ( 1999年 ) は、犬、及び、マウスにおいてナルコレプシーについて論じました。それらは、ナルコレプシーが常染色体の劣性遺伝形質であったドーベルマン犬家族、及び、十分にリン等によって公表された貫通刺胞の部分的系統を公表しました。( 1999 ) 。リン等。( 1999 ) 責任を伴う遺伝子を染色体上に置いて、クローン化しました。canarc-1座がマップされたイヌの染色体12の領域は、人間の6p21の良く‐地図を作られた領域によってorthologousなシンテニーを持つために、発見されました。これは、領域を横断するBAC共同‐鬼ごっこの発生、及び、尤もらしい候補者としてhypocretinタイプ2レセプター ( HCRTR2 ; 602393 ) をコード化する遺伝子の同定を非常に容易にしました。narcolepticなDobermanのHcrtr2遺伝子のgenomicな配列によって、リン等。( 1999 ) 異常スプライシング、及び、先端を切られた写しに帰着した挿入を確認しました。それらは、narcolepticなラブラドル半島でHcrtr2写しにおける異なる欠失を確認しました。リン等。( 1999 ) これらの変化が適切な膜局在、または、導入を崩壊させると推測しました、このレセプターの機能。Chemelli等。( 1999 ) 同じ遺伝的経路を独立して巻き込んだナルコレプシーのマウスモデルを設計しました。ドーベルマン犬の生理的、そして薬理学的研究は、canarc-1表現型、及び、人間のナルコレプシー ( Nishino、及び、Mignot、1997年 ) の間で近い類似を示唆しました。




病歴
Westphal ( 1877 ) が冒された母、及び、息子を描写したので、家族性のナルコレプシーは、知られていました。