#160900筋緊張性ジストロフィー1
DM1
筋緊張性ジストロフィー;DM
筋緊張性異栄養症1
STEINERT疾患
テキスト
記載
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、1つの形の筋緊張性異栄養症は、筋緊張性ジストロフィータンパクキナーゼ遺伝子 ( DMPK ; 605377 ) における突然変異によって引き起こされることを発見されましたからだ。筋緊張性ジストロフィー‐myotonica-2 ( 602668 ) を同じく見ます。
筋緊張性異栄養症は、ミオトニー、筋ジストロフィ、白内障、性機能不全症、前頭、はげかかった、そして、ECG変化が特色である常染色体の優性の異常です。1つの形の異常における遺伝的欠陥が染色体19上のタンパクキナーゼ遺伝子の3‐首位の翻訳されない地域の増幅されたトリヌクレオチド反復であるという発見は、異常の多数の異常な特徴を説明します。厳しさは、反復の数によって異なります:正常な個人、持つ、5から30の反復コピーまで;50から80までのおだやかに影響を受けた人;そして、厳しく影響を受けた個人、2,000以上のコピー。増幅は、parent-to-child伝達の後で頻繁に観察されます。しかし、極端な増幅は、男系によって送られません。これは、冒された女性の子孫においてほとんど独占的に厳しい先天性のフォームの予想 ( 代々における厳しさの増加 ) 、及び、発生を説明します。
臨床の特徴
成人‐開始筋緊張性異栄養症
将軍
それらの特徴は、ミオトニー、筋の浪費しますこと、及び、弱さです、白内障、性機能不全症、前頭、はげかかった、そして、ECG変化。典型的に、症状は、中年において明白になります。しかし、徴候は、第2十年に検出可能であるかもしれません。Bundey等。( 1970 ) 発見されて、潜在性のケースを確認するその最も有益な方法が筋電図 ( 筋緊張性の放出のために ) によって、その後、免疫グロブリンの測定によって進められたスリット‐ランプ検査 ( レンズ変化のために ) です。
Caughey、及び、Myrianthopoulos ( 1963年 ) は、筋緊張性異栄養症の全ての側面をカバーするモノグラフを提供しました。Caughey、及び、Myrianthopoulos ( 1991年 ) は、個人的に第2の版を出版しました。その口絵は、王子Ypsilante、ギリシアの解放のヒーロー ( 兄弟と共に筋緊張性異栄養症になったという良い証拠に関して考えられた ) を記念するギリシアのスタンプです。ハーパー ( 1989年 ) は、規則正しくアップデートされた筋緊張性異栄養症に関してモノグラフを提供しました。
筋
もう一方の筋肉のdystrophiesと異なり、DMは、肢の末梢の筋を初めに包含し、そして、近位の筋肉組織に初めて後で影響を及ぼします。更に、ヘッド、及び、頸の筋の早期の併発があります。眼球外の筋の併発は、下垂、眼瞼閉鎖の弱さ、及び、眼球外の動きの制限を生産します。そしゃく筋、sternocleidomastoids、及び、側頭筋筋の萎縮は、特徴的なやつれた外観を生み出します。Bosma、及び、Brodie ( 1969年 ) は、嚥下、及び、スピーチ廃疾によってミオトニーと、患者における弱さの両方を示しました。ミオトニー ( 収縮の後に続く遅れた筋肉の弛緩 ) は、舌、前腕、及び、手において最も頻繁に明白です。ミオトニーは、めったに先天性ミオトニーと同じくらい厳しくなく、そして、弱さが前進するので、あまり明白ではない傾向があります。
生検特徴
多数の筋生検変化は、非特異的です。最も一般に、中心核があり、そして、繊維を告げます。壊死、再生、及び、コラーゲンの増加は、デュシェンヌ筋ジストロフィと同じくらい少しも厳しくありません。患者の70%において、タイプの発育不全があります、私、筋繊維;あまり一般に、著しく萎縮性の繊維 ( カサノバ、及び、エルサレム、1979年 ) がありません。多くの場合、神経原性の機能障害を提案するターゲット繊維があります。しかし、筋肉内の神経は、histologicallyに正常である ( Drachman、及び、Fambrough、1976年 ) ように思われます。超‐構造上の研究は、T系の細管、または、筋小胞体 ( その内容が非常に濃密であるかもしれない ( Fardeau等、1965年 ) ) の膨張を示します。いくらかのケースにおいて、基底板の倍加に関して、表面の膜は、不規則であるかもしれません。
眼
広く影響を受けたラブラドル半島家系の研究において、ウェッブ等。( 1978 ) 終わって、そのレンズ不透明が信頼できる診断の徴候ではありません。あまり多くの更に若い冒された人 ( 20代のものを含めて ) は、明瞭な筋肉の併発にもかかわらずレンズ不透明を持っていませんでした。一方、Ashizawa等。( 1992 ) 双方の、虹色の、そして後の皮質性のレンズ不透明がDMのために非常に特効性であり、そして、臨床診断を確立するのに有益であると結論を下しました。これらの2つの特徴の感受性は、それらのシリーズにおける46.7%、及び、50.0% ( 各々 ) であると考えられました、一方、特異性は、双方の場合に100%でした。
神経学特徴
筋緊張性異栄養症の24人の患者の一連のneurophysiologicな調査から、Jamal等。( 1986 ) それであると判断されて、広範囲にわたる神経系機能障害に関する明確な証拠がありました。多くの患者において、周辺に、かつ、または、中心に周囲の大きな直径運動、及び、知覚繊維の、そして、小さな直径知覚繊維の有意の併発がありました。それらの著者は、`純粋なミオパチーとしての筋緊張性異栄養症の概念がもはや維持されることができない'ことを表明しました、This結論は、Spaans等によって報告された家族における調査結果によってサポートされます。( 1986 ) 。大きな家族の13のメンバーは、優性系統パターンにおける遺伝性の運動、及び、知覚ニューロパチーによって現れました。冒された個人におけるメジアン、及び、腓骨筋の神経のための下劣な運動伝導速度は、誠実な親類のそれらの62%、及び、56% ( 各々 ) でした。同じく13の冒されたメンバーのうちの8つは、筋緊張性異栄養症の多少顕著な徴候を示しました。筋緊張性異栄養症だけのケースがありませんでした。
Turnpenny等。( 1994 ) 発見されて、筋緊張性異栄養症におけるそのIQが徴候開始の年齢、及び、減少した症状として、そして、増加したCTG拡大のサイズとして低下しました。その相互関係は、更に開始の年齢によって線であるように思われました。Censori等。( 1994 ) 脳の核磁気共鳴画像 ( MRI ) を使う筋緊張性異栄養症で25人の患者の将来のケースコントロールスタディを実行しました。それらは、筋緊張性異栄養症患者の84%が白質の過度の‐激しい病巣を示すということが分かりました ( コントロールの16%と比較すると ) 。大部分のこれらの病巣は、半球状の流行なしで全ての大脳の裂片を包含しました。しかし、同じく筋緊張性異栄養症患者の28%は、それらの大脳側頭極で特別な白質の過度の‐激しい病巣を示しました。同じく著しく更に皮質性なことを示された筋緊張性の患者は、コントロールより萎縮します。しかしながら、萎縮、及び、白質の過度の‐激しい病巣、及び、年齢、疾患期間、及び、神経心理学的の障害の間の関係がありませんでした。Damian等。( 1994 ) CTGのその増幅であると考えられて、拡大長さが少なくとも1,000トリヌクレオチドにまさったとき、白血球における反復が認識の試験欠損と強く関連がありました。MRI病巣は、損なわれたpsychometricなパフォーマンスと関連していました。しかし、皮質下の白質病巣のMRI調査結果は、分子の調査結果とほんの非常に弱く関連がありました。
筋緊張性異栄養症の21人の患者の研究において、Akiguchi等。( 1999 ) そのMRIであると考えられて、結果は、進行性の脳が萎縮することを示しました。磁気共鳴分光学は、ニューロンの標識N-acetylasparteの有意の減少を示しました ( 構図研究がまだ二つの意味に取れた若い患者においてさえも ) 。
心臓の特徴
ホーリー等。筋緊張性異栄養症で心臓ブロック、または、不整脈を持つ傾向が家族性の特性であることを ( 1983 ) 提案しました。その含意は、2つの形の筋緊張性異栄養症があるかもしれないことでした。それらは、18人の家族を研究し、そして、4で心臓ブロックを発見しました。
1つの大きな家系において、Tokgozoglu等。( 1995 ) 25人の患者における心臓の調査結果を年齢にマッチされた普通の家族メンバーに関する筋緊張性異栄養症と比較しました。それらは、それらの患者が伝導異常 ( 52%、対9% ) 、僧帽弁逸脱症 ( 32%、対9% ) 、及び、壁運動異常 ( 25%、対0% ) を持つ可能性があるということが分かりました。左心室駆出分画率、及び、一回拍出量は、normalsと比較すると減少しました。多変量解析を使って、CTG反復 ( レンジ69 〜 1367 ; 38より少ない標準 ) の数は、壁運動、そして、EKG伝導における異常の最も強い予言者でした。更に広い神経学調査結果を持つ患者は、壁運動、かつ、または、EKG伝導異常の更に高い発生率を持っていました。同じく著者は、CTG反復のサイズまでの僧帽弁逸脱症の関係が国境線上の意味であるということが分かりました。
心臓の併発は、相当に筋緊張性異栄養症の成人において示されます。Bu'Lock等。( 1999 ) 137人の健全な子供、及び、若い成人から制御データを使う先天性の筋緊張性異栄養症を持つ12人の子供、及び、若い成人において詳細な心臓の評価に着手しました。全ての患者は、正常なP波軸を持つ洞調律にいました。3は、第一級の心臓ブロックを持っており、そして、4は、国境線上のP-R間隔 ( 200 ms ) を持っていました。4つの他のものには、更に複合的な伝導異常がありました。3人の患者は、僧帽弁逸脱症にかかっていました。12人の患者のうちの11人には、左心室の拡張期詰め物の1以上のパラメータの異常がありました。これらの患者のうちのだれも、徴候を示しませんでした。それらの著者は、これらの調査結果の予後の含意がはっきりしないと論評しました;しかしながら、それらは、左心室の拡張期機能のechocardiographicな評価が先天性の筋緊張性異栄養症の患者の心電計‐的なモニタリングの有益な付属物であるかもしれないと結論を下しました。
Antonini等。( 2000 ) 登録の時の既知の心臓病なしで50 DM1患者の将来の研究を行いました。19人の患者は、56ヶ月の研究の間にメジャーな心臓の異常を強めました。相互関係は、EKG異常のCTGの長さ、及び、頻度、及び、不整脈のタイプの間で発見されませんでした。CTGの長さは、EKG異常開始の年齢と逆に関連しました。
他の器官
真性糖尿病は、ケースの5%で発生します、頻繁に、インシュリン ( Barbosa等、1974年 ) の分泌過多で。敏感さは、性機能不全症 ( Sagel等、1975年 ) で濾胞刺激ホルモンに損なわれます、しばしば、副腎アンドロゲンの障害、及び、時折の甲状腺の機能障害、しかし、脳下垂体の機能は、通常完全です ( リー、及び、ヒューズ、1964年 ) 。Di Chiro、及び、Caughey ( 1960年 ) は、18場合に頭骨におけるX線撮影調査結果を再検討しました。17において、丸天井の` hyperostoticな'変更は、発見されました、等しい性の分布。性機能不全症の8つのケースにおいて、その過骨症は、最も進歩しました。
IgGの過度の異化作用は、低く循環しているレベルのIgG ( Wochner等、1966年 ) に貢献します。
Schwindt等。( 1969 ) 患者の50%までその25であると主張されて、胆石症のために腹の症状を経験します。Brunner等。( 1992 ) 再発性の腸の疑似‐閉塞によって4 DM患者を描写しました。1人の患者において、それは、15年有意の筋弱さに先行しました。保守党の施策は、通常効果的でした。改良された腸の機能は、プロ‐動力学的な薬剤cisaprideで処理された1人の患者において注目に値されました。部分的S字形の切除は、dolichomegacolonを持つ3人の患者において行われました。患者のうちの2人は、同胞でした。Brunner等。( 1992 ) 指摘されて、多くがあることは、DMの特効性の複雑化の家族性の発生について報告します:心臓の伝導障害、巣状の心筋炎、僧帽弁逸脱症、pilomatrixomas、多発神経障害、正常圧水頭、及び、尿路の膨張。( 家族性特発性の腸の疑似‐閉塞が腸のミオパチー ( 155310 ) として、もしくは、ニューロンのフォーム ( 243180 ) において発生する ) それは、デュシェンヌ筋ジストロフィ ( 310200 ) において同じく発生します。
先天性の筋緊張性異栄養症
ハーパー ( 1975年 ) は、小さな割合のケースにおいて筋緊張性異栄養症が新生児筋緊張低下、運動、及び、精神薄弱、及び、顔面両側麻痺によって先天性であるかもしれないことに気付きました。珍しい例外に関して、疾患を送る人は、母です。浪費する筋が明白ではないかもしれないので、家族歴が知られていないならば、診断は、難しいかもしれなく、そして、白内障、及び、臨床のミオトニーは、不在です。後者は、筋電図によって時折検出可能ですのだが。フリート等。( 1975 ) 新生児筋緊張性異栄養症 ( ほとんど常に母が影響を受ける ) でその乳児のに気付かれて、薄い肋骨を持ちます。誕生の彎曲足は、妊娠の間の羊水過多、及び、減少した胎動と共に頻繁です。呼吸性の困難は、頻繁で、そして、しばしば致命的です。初めに新生児期間を耐え抜くものは、静的なコースをたどります ( 60 〜ケースの70%における有意の精神薄弱を伴ってはいるが歩くことを結局学んで ) 。年齢10によって、それらは、ミオトニーを開発します、そして、成年期に、成人‐開始疾患のために示された追加の合併症を開発します。Roig等。( 1994 ) 18人の患者の報告された長期の追跡調査は、先天性の筋緊張性異栄養症で診断しました。18の3つは、死に、そして、5は、追跡調査に失われました。残っている10は、65未満のIQsを持っていました。ユニバーサルな調査結果は、言語遅延、筋緊張低下であり、そして、運動発生を遅らせました。また一定の免疫化における困難がありませんでした、そこにありました、麻酔の合併症は、観察しました、で、〜のうちのどれでも、手術を受けた7人の患者。
Rudnik-Schoneborn等。( 1998 ) 計妊娠を冒された、そして、誠実な胎児と比較する67の妊娠を持った筋緊張性異栄養症で26人の女性の産科の歴史を再調査しました。タームに運ばれた56人の乳児の、される、もしくは多分される29は、冒された母からDMのための遺伝子を継承しました;29 ( 61% ) の18は、先天性形のDMによって影響を受けました。分娩前後損失レートは、11%であり、そして、先天性のDMと結合しました。羊水過多 ( 21%、対何も ) と同様に、早産の陣痛は、DM‐胎児 ( 55、対20% ) に関する妊娠におけるメジャーな問題でした。鉗子分娩、または、減圧排気がDM‐胎児に関する出産の21%、及び、誠実な胎児のわずか5%で必要とされた、と同時に、帝王切開の頻度、2つの集団において類似していました。産科の問題は、母体のDMの開始の年齢と逆に関連しました、一方、妊娠‐的結果への出産、及び、出産順位の年齢の影響は、見られませんでした。
Stratton、及び、Patterson ( 1993年 ) は、30週間の妊娠の超音波検査によって双方の滲出、及び、頭皮、及び、上躯幹浮腫を持つために、示された胎児において筋緊張性異栄養症の分子の診断を確立しました。羊水過多は、同じく存在しました。このように、非免疫性の胎児水腫は、先天性の筋緊張性異栄養症の発現です。母は、以前に疑われていない筋緊張性異栄養症にかかっていました。しかし、彼女は、把握ミオトニーを示しました。彼女の兄弟には、確認された診断がありました。DM遺伝子は、彼女の胎児において著しい拡大を示しました。Stratton、及び、Patterson ( 1993年 ) は、先天性の筋緊張性異栄養症と関連していた非免疫性の胎児水腫の15の他のケースに関するレポートを発見しました。( ロビン等。( 1994 ) その胎児のhypomobilityを考えへのサポートに与える厳しく損なわれた胎動と共同した示された非免疫性の胎児水腫は、この異常の原因です。水腫の乳児は、出産の8週間前に動くのを止め、そして、出生後的に動きませんでした。剖検は、広いCNSが未知の原因の破壊であると明らかにしました、 ) 、
他の特徴
教養がある皮膚線維芽細胞の細胞質において、スウィフト、及び、Finegold ( 1969年 ) は、酸性のムコ多糖の染色特質によって異常に大きな量の材料を発見しました。筋のそれへの血小板アクトミオシン ( トロンボステニン ) の類似のために、Bousser等。筋緊張性異栄養症における ( 1975 ) の考え抜かれた血小板。それらがアデニシン二リン酸、及び、コラーゲンに答えて集合の正常なパターンを発見したが、集合は、非常に低いレベルのアドレナリンによって発生しました。証拠の増大するボディは、筋緊張性異栄養症 ( Butterfield等、1974年;ローズ等、1975年 ) において細胞膜の一般化された欠陥を示すと解釈されました。
抗血清を使うことは、生化学の、そしてhistochemicalな研究、バンder Ven等のための合成のDM-PKペプチド反‐情報に対して発展しました。( 1993 ) 発見されて、正常なコントロールにおけるよりDM患者の骨格、そして、心筋抽出における53 kDの免疫反応性DM‐キナーゼ蛋白質のレベルを下げます。Immunohistochemical染色は、DM-PKが人間の、そして、齧歯類骨格筋の神経筋の、そしてmyotendinousな接合の部位で主として局限されることを明らかにしました。構造上の組織の全体の変更なしで、その蛋白質は、成人の筋組織の神経筋接合部、及び、DMの先天性ケースにおいて同じく示されるでしょう。
遺伝
非常に変わりやすい表現率を持つ常染色体の優性としてのこの異常分裂系。多くの絶対遺伝子保因者は、無症候性です。珍しい例外だけで、先天性の筋緊張性異栄養症の場合に疾患を送る人は、母です。冒された母から生まれた患者は、冒された父 ( ハーパー、及び、Dyken、1972年 ) から生まれたそれらより更に厳しく影響を受けます。日本において、Tanaka等。( 1981 ) 同じく有名な、開始、及び、厳しさの年齢における母性効果、及び、化学因子、デオキシコール酸が効果の原因となるという考え。
Ott等。( 1990 ) 冒された母、及び、3人の子供と一緒の家族でDNA標識‐ベースの遺伝的カウンセリングを述べました ( 各々が異なるパートナーによるものである ) 。子供たちのうちの2人は、影響を受けました。第3の子供において、筋緊張性異栄養症は、前‐徴候を示す期間に除外されるでしょう。遺伝的カウンセリングにおいて、筋緊張性異栄養症のあらゆる異型接合女性には生まれつき影響を受けた子供がいるであろうという推薦された危険見積りは、3 〜 9%です。しかしながら、そのような子孫を飼っていた後で、DM母の危険は、増大して20 〜 37% ( Koch等、1991年 ) になります。Koch等。( 1991 ) 妊娠、及び、出産の時の母の臨床の状態が乳児に結果に対する重要な影響力を持ったと結論を下しました。異常のマルチシステム効果を持つ女性のみには、生まれつき影響を受けた子供がいました。唯一の発見が生まれつき影響を受けた子供を持ったので、多染性のレンズを持つ異型接合女性は、変わりません。体系的発現を持つ古典的に冒された女性のために、危険数字 ( 以前に生まれた生まれつき影響を受けた子供と一緒の母に与えられた発生危険にアプローチする ) は、適切なように思われました。この研究の調査結果は、異型接合子孫の上で行動する母体の代謝産物が先天性の併発の原因となるという初期の提案を支持しました。genomicな刷り込みもミトコンドリア遺伝も、異型接合母の臨床の状態、及び、子供のそれの間の相互関係を説明しないでしょう。
調査結果への正反対、及び、Koch等の結論。( 1991 ) 、Goodship等。( 1992 ) 53歳の女性には筋緊張性異栄養症、正常な筋電図の徴候がなかった家族、及び、スリット‐ランプ検査に関するドットの多染性レンズ不透明についてのみ述べました。しかしながら、彼女は、30年前の誕生を先天性の筋緊張性異栄養症の子供に与えました。更に、彼女には、正常な発達上のマイルストーンの後で症状の早期の成人開始を持った、そして、先天性の筋緊張性異栄養症で子孫を生んだ筋緊張性異栄養症、及び、別の娘の徴候の成人開始を持つ息子、及び、娘がいました。
Ives等。( 1989 ) DM遺伝子のために可能な同型接合性を示しました。可能な同型接合体は、異型接合体より更に厳しく影響を受けました。様々な理由のために、それらの著者は、同型接合性の分子の証拠を獲得することが難しいのを発見しました。一方、Cobo等。( 1993 ) 2人の姉妹がどちらの間同型接合のであったかにおいて血族のフランスの‐カナダ人家族を研究しました、`危機に陥って'、ハプロタイプ、しかし、無症候性でした、そして、DMに関する証拠を広い臨床の検査に示しませんでした。双方の姉妹は、最小的に冒された患者において通常見られた反復サイズによって2対立遺伝子を所有しました。双方の親は、影響を受けました。Martorell等。( 1996 ) 3人の無関係の同型接合の筋緊張性異栄養症患者を描写しました。1人の患者は、古典的な形の筋緊張性異栄養症にかかっており、そして、他の2は、おだやかに影響を受けました。注目すべき特徴は、同型接合の患者における表現型の温和でした;例えば、1つは、唯一の発現として遅れる‐開始白内障にかかっていました。Cobo等の観測に関して。( 1993 ) 、これは、筋緊張性異栄養症において同型接合体が異型接合体と異ならないということ、そして、Huntington疾患 ( HD ; 143100 ) のようにDMが真の`優性'であるということを結論を下すために、 ( 1997 ) Zlotogoraを導きました。
可能性に関して、そのミトコンドリア遺伝的修飾因子は、DM、Thyagarajan等の原因となるでしょう。( 1991 ) 完全にsequenc‐された、先天性のDMを持つ2人の患者におけるミトコンドリアゲノム。2配列と制御データとの比較は、あらゆる特効性のヌクレオチド、または、長さ変異株を見せることができなかった。筋緊張性異栄養症における遺伝子突然変異体の後の単離、及び、セリン‐トレオニンキナーゼ、Jansen等としての遺伝子産物の同定。( 1993 ) 父のものか人間のそしてまたマウス組織における母体の対立遺伝子のいずれかの刷り込みに関する証拠をテストされます。刷り込みに関する証拠は、DMキナーゼ遺伝子の表現を包含しているのを発見されませんでした。
Jansen等。( 1994 ) それらがDMで示した結合された体性、そして、生殖系モザイク現象を参照するためにタームgonosomalなモザイク現象を使いました。精子における ( CTG ) n反復における変化の研究、及び、同じ個人の細胞は、示されました。精子において発見されたそれより長さ更に大きいトリプレット反復を持つ子孫のいくぶん頻繁な観測は、不安定な ( CTG ) n反復の世代間の長さ変化が早く胎児の有糸分裂の間に発生することを示唆しました。( CTG ) n反復の最初のサイズ、組織形成、及び、精子形成における特効性の選出プロセスに関連している細胞分裂の全体の数は、反復サイズで変化に全て影響を与えるかもしれません。
キャリー等。( 1994 ) DM座の減数分裂分離ひずみ、及び、分離ひずみを調査しました。いかに2、3の世代の内に生殖適応度を通常減少する疾患が数百もの世代の間ずっと人口に維持されたかの問題を提起して、DM染色体のハプロタイプ分析が創設者染色体 ( Harley等、1992年; Mahadevan等、1992年 ) の非常に限られたプールを検出したので、その研究は、着手されました。キャリー等。( 1994 ) 標準サイズにおいてDM対立遺伝子のために異型接合その健全な個人であると考えられて、レンジが優先的に19を超えるCTG反復の対立遺伝子をそれらの子孫に渡しました。それらは、この現象が潜在的なDM突然変異のリザバーを補充するように作用するかもしれないということ、そして、速度伝達比のこのゆがみが人間において減数分裂分離ひずみの例を提示するかもしれないということを提案しました。この分離ひずみは、トリヌクレオチド反復異常における正常範囲の更に大きな終りで横たわる人口に対立遺伝子を維持するために、機構の役割を果たすかもしれません。分離ひずみがCTG反復番号の直接的な結果であったか否かに拘らず、もしくは、更に大きな対立遺伝子の優先の伝達が同じ染色体上で座を歪める分離への連鎖が原因であったか否かに拘らず、それは、はっきりしなかった。
Martorell等。( 2001 ) 頻度、及び、生殖系を研究しました、その低い生殖適応度にもかかわらず疾患の一定の人口発生率を理解するためのDMPK対立遺伝子の安定性。それらの著者は、700人のスペインの家族から3,500を超える個人におけるDMPK CTG反復長さを分析しました。正常な人口におけるCTG反復長さの3‐様式の分布は、守られました:5は、繰り返し、9-18は、繰り返し、そして、19-37は、繰り返します。5‐反復対立遺伝子、及び、対立遺伝子を18‐繰り返す9は、しっかりと遺伝しました。19-37は、第3のモードが頻繁なde novo拡大と共に対立遺伝子の長さを増大させる方へ斜めにされたことを繰り返します。同じく著者は、38-54反復の反復長さ、または、`前突然変異'対立遺伝子によって対立遺伝子を分析しました。前突然変異対立遺伝子を持つ個人は、無症候性でした。25の伝達の25で観察された拡大に関して、前突然変異対立遺伝子は、男性の生殖系において非常に不安定である、そして、頻繁な大きな拡大の傾向があることを発見されました。前突然変異保因者からの精子は、拡大の方へ明らかに斜めにされた種々の対立遺伝子のレンジを示しました。Martorell等。( 2001 ) DM1の発生率が前突然変異レンジへの正常範囲の中の対立遺伝子の拡大によって人口に多分維持され、そして、代々において病気‐明らかにすることへの続いて変動すると結論を下しました。
Leeflang等。( 1996 ) 、1つの‐精子タイピングを使うDM座で成熟分裂の分離、及び、減数分裂分離ひずみの問題を直接分析しました。DM座に異型接合3人の個人からそれらがシングルの精子のサンプルを研究したことを、19 CTG未満の1対立遺伝子更に大きな、そして、もの対立遺伝子を持つ各々は、繰り返します。対立遺伝子の長さに基づく差別的なPCR増幅レートの可能な問題に用心するために、その精子は、別の密接に連結された標識 ( その対立遺伝子サイズがDM座の対立遺伝子サイズに無関係であった ) で同じく検出されました:2つのドナーにおけるD19S207、及び、第3のD19S112。明確に1つの‐精子分離データを研究するように設計されている統計のモデルを使って、それらは、成熟分裂の分離ひずみに関する証拠を発見しませんでした。これ、提案されます、Leeflang等に。精子射精の後で、 ( 1996 ) その少しでも大きい量のDM座の分離ひずみは、出来事に起因しなければなりません。
マギー、及び、ヒューズ ( 1998年 ) は、筋緊張性異栄養症で44同胞群を研究しました。伝えている親が男性であったとき、子孫の58.3%は、影響を受け、そして、伝えている親が女性であったとき、68.7%は、影響を受けました。総合的に、DM拡大は、ケースの63%で送られました。マギー、及び、ヒューズ ( 1998年 ) は、DM拡大が優先的に送られる傾向があると結論を下しました。
Nakagawa等。( 1994 ) 正常な母、及び、冒された父の子として生まれた先天性の筋緊張性異栄養症で2人の姉妹について述べました。それらの姉妹には、誕生から症状がありました。父におけるDMの開始の年齢は、39年でした。この家族におけるCTGトリヌクレオチド拡大の分析は、祖父における最も小さな拡大、及び、2人の冒された姉妹の更に若いものにおける最も大きな拡大による厳しさを増大させることによって反復長さの増加を示しました。その観測は、先天性のDMが独占的に母体の起源であるという仮説を論破します。
Bergoffen等。( 1994 ) おだやかに影響を受けた父から遺伝のに気付かれます。この家族は、先天性のフォームが子宮内、もしくは、他の母体の因子操作なしで発生し得ることを例証しました。Nakagawa等。( 1993 ) 、先天性の筋緊張性異栄養症のケースが父から継承した、と同じく報告しました。Deダイス‐Smulders等。( 1997 ) 先天性の筋緊張性異栄養症の更なるケースが父から継承した、と報告しました。その患者は、厳しい筋肉の弱さ ( 誕生の呼吸性、そして、餌付け困難によって現れた ) に苦しむ23歳の精神的に遅らせられた男性でした。彼の2同胞は、幼年期‐開始DMに苦しみました、一方、父は、約30歳でDMの成人開始を持っていました。Deダイス‐Smulders等。( 1997 ) 先天性のDMの父の伝達の6つの他のケースを再調査しました、そして、それを見つけられます、これらの子供の父は、現れました、平均して、更に短いCTGは、繰り返します、従って、あまり深刻でない臨床の症状、先天性のDMを持つ子供の母より。それらの著者は、先天性のDMの父の伝達が優先的に父における30歳を越えたDMの開始によって発生すると結論を下しました。
Zeesman等。( 2002 ) 無症候性の父に先天性のDM、及び、生まれた1,800 CTG反復によって子供であると報告されます、に関して、65は、繰り返し、そして、ケースを4つの以前に報告されたケースと比較しました。それらは、羊水過多がほとんどの場合存在するということ、そして、状態が知られていた全ての父が小さな反復サイズを持っているということに注目しました、かつ、または、子供の誕生の時に無症候性でした。
先天性の筋緊張性異栄養症の35人の患者からのミトコンドリアDNAの研究において、Poulton等。( 1995 ) mtDNAにおける突然変異が先天性の筋緊張性異栄養症の病原に関連しているという証拠を発見しないでしょう。関連するミトコンドリア突然変異は、母系遺伝パターン、及び、先天性のフォームの早期の開始を説明するのに役立つでしょう。
マッピング
分泌型 ( Se ; 182100 ) 、及び、筋緊張性異栄養症の連鎖は、モーア ( 1954年 ) によって疑われました ( 人間において最初の常染色体連鎖を示した研究、分泌型の間のそれ、及び、リュスラン血液型 ( Lu ; 111200 ) を彼がしていたとき ) 。モーア ( 1954年 ) は、彼が使っていた ( 鍛冶工、1986年 ) 連鎖解析の同胞対照法の相対的な無感覚のためにDM連鎖を十分に確立することができなかった。Renwick等。( 1971 ) 連鎖を確認しました。Lu-Se-DM連鎖群、及び、Km ( Inv ) -Jk-Co連鎖群は、Larsen等によって報告された筋緊張性異栄養症の家族によって試験的に結び付けられました。( 1979年、1980年 ) 。1つの大きな家系の研究から、Larsen等。( 1979 ) 提案されて、そのKm、及び、Jkが筋緊張性異栄養症と連結されます。Km、Jk、Lu、Se、及び、DMのオーダは、提案されました。7つの有益な減数分裂における組換えは、Km、及び、Jk、Se、及び、DM、Jk、及び、Seの間の10のうち3、及び、Jkの間の12における3の間の5における何も、及び、DMの間で発生しませんでした。
Eiberg等。( 1981年、1983年 ) 、それであると判断されます、C3 ( 120700 ) 、Le ( 111100 ) 、筋緊張性異栄養症、分泌型、及び、ルーテル教徒は、連結されます。線維芽細胞C3が染色体19に割り当てられたので、その発見は、筋緊張性異栄養症が染色体19にあることを示しました。もし、血清C3 ( 多形が前述の連鎖研究に使われた ) が線維芽細胞C3と同じ遺伝的コントロール ( 或いは、少なくともsyntenicな遺伝的コントロール ) の下にあるならば。
クック ( 1981年 ) は、血清C3、及び、ペプチダーゼD ( 170100 ) のための陽性のlod点数、染色体19座を求めました。筋緊張性異栄養症 ( オブライエン等、1983年 ) へのペプチダーゼDの連鎖は、ルーテルの‐分泌型連鎖群のアサインメントを染色体19、及び、供給された地方のアサインメントに証明しました。RFLPを使うことは、C3プローブ、デイビーズ等に関係しました。( 1983 ) 筋緊張性異栄養症で連鎖に関する証拠を構築します。Laberge等。( 1985 ) DMの連鎖のための0.12、及び、フランスのカナダ人 ( 結合された男性、及び、女性 ) におけるAPOE ( 107741 ) の組換え率で4.574のlodスコアを構築します。メレディス等。( 1985 ) 発見されて、APOC2 ( 207750 ) へのDMの連鎖 ( 4%の組換えの最大のlod = 7.8 ) を閉じます。APOE、及び、APOC2が密接に連結されるということが知られています。
ブルック等。( 1985 ) DM座がおそらく19p13.2-19cen区分にあると結論を下しました。Friedrich等。( 1987 ) このようにDMのアサインメントをその領域に確証する19q上のPEPD遺伝子の場所に曖昧でない証拠を提供する19に染色体の様々な破片を運ぶ体細胞雑種の研究を引用しました。家族における遺伝性の運動、及び、知覚ニューロパチーは、Jamal等によって述べました。( 1986 ) 染色体19上の筋緊張性異栄養症と連結されるということが知られている遺伝マーカーによる分離を示しました。Spaans等。( 1986 ) その異常が`一般の' DM遺伝子の対立遺伝子によって、もしくは、染色体19上の2つの密接に連結された遺伝子によって引き起こされるであろうかどうかの問題を提起しました。
ショー等。( 1986 ) 筋緊張性異栄養症の特別な参照によって染色体19の遺伝子地図を再検討しました。動原体の近くの組換えの抑圧、及び、組換えにおける大きな男性の‐女性の差異は、DM座の連鎖マッピングの`複雑化'、及び、遺伝的カウンセリングにおける連鎖標識の使用です。ショー等。( 1986 ) 連鎖研究から結論を下されて、その筋緊張性異栄養症は、染色体19の動原体の領域に位置しています。
バラ等。( 1986 ) D19S19座 ( DM ( maximum lod = 11.04 at theta = 0.0 ) と連結される ) でRFLPsを示しました。西洋ナシ等。( 1987 ) 報告されて、ゲノミッククローンがLDR152 ( D19S19 ) を呼んだということがきつくDMと連結されます;最大のlodスコアは、組換え率= 0.0 ( 95%信頼限界0.0-0.03 ) で15.4でした。APOC2遺伝子、Pericak-Vance等の2 RFLPsを使うこと。( 1986 ) タイトな連鎖を筋緊張性異栄養症に示しました;最大のlodスコアは、0.02の組換え率で16.29でした。
3の大きな家系において、Friedrich等。( 1987 ) C3遺伝子と関係があるRFLPs、及び、染色体を用いて連鎖研究をしました、遺伝マーカーとしての19 centromericな異形性。3ポイント連鎖解析は、19cen-C3区分からDMを除外し、そして、染色体19の近位の長いアームのアサインメントを強くサポートしました。
ハーパー ( 1986年 ) は、2 〜筋緊張性異栄養症がちょうど19qにある、または、19p上の動原体に非常に近いかもしれないという結論に彼を導く筋緊張性異栄養症、及び、APOC2の間の5%組換えを示しました。バード等。( 1987 ) 終わって、それらの座が密接に連結されるので、APOC2遺伝子が非常に密接にDM座と連結され、そして、そのAPOC2標識を提案したことが筋緊張性異栄養症の出生前診断のために使われるかもしれません。Smeets等。APOEのE3、及び、E4対立遺伝子を識別するための ( 1988 ) の中古の合成のオリゴヌクレオチド。APOE遺伝子の適切な区分は、enzymaticallyに増幅され、そして、DMによる連鎖は、テストを行いました。0.047の組換え頻度の7.47の最大のlod点数は、求められました ( 男性のシータ=女性のシータ ) 。組換え ( シータ= 0.0の最大のlodスコア= 5.61 ) は、APOE、及び、APOC2の間で発見されませんでした。筋緊張性異栄養症への人間のAPOC2遺伝子の関係の更なる分析がMacKenzie等によって行われました。( 1989 ) 、連鎖を報告した人は、筋緊張性異栄養症で50人の家族における利用している6 RFLPsを研究します。それらは、DM座、及び、APOC2対立遺伝子の間で有意の連鎖不平衡を観察しました。最大のlodスコアは、0.04のシータで17.869でした。
ベンダー等。( 1989 ) 35の血清学の、そして生化学の標識によるのうちの少しもの連鎖に関する証拠を構築しません。Brunner等。( 1989 ) DM、及び、CKMM座が中心から遠いと結論を下しました、APOC2-APOE遺伝子集団に;DM、及び、筋肉‐タイプのクレアチンキナーゼ ( CKMM ; 123310 ) のオリエンテーションは、決定されませんでした。
ジョンソン等。( 1989 ) DMが中心から遠いという証拠をアポリポ蛋白質集まりに提示しました。Yamaoka等。( 1990 ) CKMM、及び、DMの間の連鎖のためのシータ= 0.01で28.41の最大のlodスコアを構築します。それらは、CKMMが同じサイドにあり、そして、更にDMに近いと結論を下しました ( 更に ( APOC2より ) 。ウォルシュ等。ピークは、 ( 1990 ) lodであると分かりました、得点します、DMの連鎖のための2 cMの9.29 〜 APOC1 ( 107710 ) 、及び、lodスコアのうちで、DMの連鎖のための4 cMの8.55 〜 CYP2A ( 123960 ) のうちで。シータ= 0.05の9.09の最大のlodスコアは、CYP2AにAPOC1の連鎖のために観察されました。CYP2Aは、DM、CKMM、及び、APOC2に近位であるように思われました。
Smeets等。( 1989 ) 、デイビーズ等。( 1989 ) 、ローズ等。( 1989 ) 、Brunner等。( 1989 ) 、Harley等。( 1989 ) 、ブルック等。( 1989 ) 、そして、Miki等。( 1989 ) 連鎖データを人の染色体19に筋緊張性異栄養症座を囲む標識に提示しました。Smeets等。( 1989 ) 、そして、デイビーズ等。( 1989 ) 領域の同じく提示された物理的地図は、パルス化されたフィールドゲル電気泳動分析に由来しました。
カナダ、及び、The Netherlandsからの65筋緊張性異栄養症家族の研究において、Brunner等。( 1989 ) 最大のlodを獲得しました、CKMMへの連鎖のための0.03の組換え頻度の22.8のスコア。Bailly等。( 1991 ) この異常の原因としてCKMM遺伝子の突然変異を除外しました。CKMM相補的DNAは、DMを持つ個人の骨格筋から分離されました。DM遺伝子を運ぶ染色体19からのCKMM相補的DNAの配列は、translationallyに有意の突然変異なし以外の2つの新奇な多形を示しました。
Harley等。( 1991 ) DM遺伝子が領域19q13.2-q13.3にあるということ、そして、最も近い近位の標識がAPOC2であり、そして、オーダにおけるDM ( 各々 ) からのCKM、約3 cM、及び、2 cMがCKMMをcenする-- APOC2 --ということを結論を下しました―― DM。19q上の12多形標識のうちの10は、DM遺伝子に近位であると示されました;DM、PRKCG ( 176980 ) 、及び、D19S22に中心から遠かった2は、DMから除去された約25 cM、及び、15 cM ( 各々 ) でした。
Brunner等。( 1991 ) Spaans等によって報告された家族を再び‐研究しました。( 1986 ) 、連鎖をこのようにシャルコー・マリー・ツース病、タイプIa ( 118220 ) 、及び、染色体19上のAPOC2座からDNA標識までの示された連鎖によって随伴される遺伝子 ( 601097 ) を除外する染色体17標識に除外しました。全ての冒された個人は、唯一のAPOC2ハプロタイプ ( 臨床上、そして、electrophysiologicallyに正常な同胞において発見されなかった ) を継承しました。この家族において、適度に厳しいニューロパチーは、長年にわたり筋緊張性異栄養症の唯一の臨床の徴候のように思われました。結果は、DM遺伝子における異常なニューロパシー性の突然変異か2つの密接に連結された遺伝子の併発のいずれかと一致していました。
連鎖は、Cobo等によって研究します。出産前、そして前‐徴候を示す診断、そして ( DMへの最も近い標識として ) 、遺伝子を分離することにとって有益であるので、 ( 1992 ) D19S63標識を確立しました。
分子遺伝学
拡大されたトリプレット反復の同定
Harley等。( 1992 ) 人間のゲノミッククローン ( 筋緊張性異栄養症で人に特有の新奇な制限断片を検出した ) を分離しました。2‐対立遺伝子EcoRI多形は、正常な人において見られました。しかし、最も冒された個人において、正常な対立遺伝子のうちの1つは、更に大きな破片 ( 無関係の冒された個人の間でそしてまた家族の中で長さの点で異なった ) と交換されました。この領域の不安定な性質は、疾患開始の厳しさ、及び、年齢において特徴的変化を説明すると考えられていました。
染色体の領域から、側面にある19掛ける2は、きつく未梢に標識、ERCC1 ( 126380 ) proximally、及び、D19S51を連結しました、Buxton等。( 1992 ) DNA破片 ( 正常な同胞、または、誠実なコントロールにおいてより冒された人において更に大きかった ) を検出した表明された配列を分離しました。
Aslanidis等。( 1992 ) コスミッド、及び、イーストの人工染色体 ( YACs ) とオーバーラップすることによって形成された700‐kb共同‐鬼ごっこにおける前述の言及された標識の間に本質的領域をクローン化しました。共同‐鬼ごっこの中央部分は、2つのflankingしている交叉境界の間で約350 kbのエリアに架橋しました。この区分 ( おそらくDM遺伝子を含んだ ) は、広く特色でした。2つのgenomicなプローブ、及び、2つの相同の相補的DNAプローブは、約10 genomicなDNAのkbの中に位置し、そして、筋緊張性異栄養症患者において不安定なgenomicな区分を検出しました。この区分における長さ変化は、脆いX座 ( 309550 ) において見られた不安定性に、類似を示しました。それらの著者は、長さ変化が筋緊張性異栄養症の病原において直接的役割と互換性があることを提案しました。
ポジション‐的なクローニング戦略、ブルック等を使います。( 1992 ) CTGトリプレット反復 ( 誠実な個人においてより筋緊張性異栄養症患者において更に大きい ) を確認しました。この配列は、非常に正常な人口における変数です。誠実な個人、持つ、5、及び、27部の間に。最小的に影響を受ける筋緊張性異栄養症患者は、少なくとも50の反復を持っています、一方、更に厳しく、冒された患者は、いくらかのキロベース対まで反復‐含まれる区分の拡大を持っています。
Tsilfidis等。( 1992 ) CTGトリヌクレオチド反復の長さ、及び、重い先天性の筋緊張性異栄養症の発生の間の相互関係を構築します。更に、先天性DM個人の母は、十二分に平均CTG反復長さを持っていました。
ソーントン等。( 1994 ) 臨床の調査結果、筋病理学、及び、トリヌクレオチド反復拡大がなかった筋緊張性異栄養症の2人の家族からの3人の個人の上の遺伝的データを報告しました、検出されます。筋の弱さ、及び、ミオトニーに関連して、DMの診断は、レンズ、心臓の伝導系、皮膚、及び、精巣の併発に基づいていました。その診断は、常染色体の優性系統パターンによって、そして、DMと一致している筋組織病理学の特徴によってサポートされました。これは、珍しい冒された個人がトリヌクレオチド反復拡大に欠ける脆弱X症候群のそれのような状況であり、そして、その代りに欠失、または、点突然変異を持つかもしれません。
Martorell等。( 1995 ) 臨床の厳しさを変えることのある23 DM患者、及び、反復の様々なサイズにおいてCTG反復長さを決定しました、増幅。それらは、前の研究の調査結果を確認しました、そこのそれは、反復の長さ、及び、臨床の症状の間で強い相互関係ではありませんでした。しかし、それを見つけられました、5年間の期間にわたって増加した患者の末梢血小室で長さを繰り返します、一生ずっと反復の継続的な有糸分裂の不安定性を示します。拡大の程度は、最初の反復サイズ、及び、5年間の自習時間の間ずっと疾患症状の拡大示された臨床の進歩を続けることのある患者の50%と関連がありました。
Junghans等。( 2001 ) 仮説を立てられて、筋緊張性異栄養症における表現型の多様性がDM CTGが繰り返す事実が原因であるかもしれないことが、染色体上で種々の遺伝子を抑制する長期のcis染色体効果を引き起こします、臨床の異常における明白なマルチシステム異常に帰着する19。詳細に論じられた特徴のうちの1つは、筋緊張性異栄養症における免疫グロブリンGの過度の‐異化作用、及び、DM座へのFCGRT遺伝子 ( 601437 ) の可能な意味でした。
表現促進
Buxton等。( 1992 ) 破片のサイズが冒された同胞の間で異なり、更に、疾患の厳しさを増大させることとの平行における世代の間ずっと増加したということが分かりました。それらは、最初の2世代の人が穏やかな症状、及び、CTGを持っていた家族が約60の反復のユニットを繰り返す、一方、第3、及び、第四世代における人が対立遺伝子サイズで深刻な症状、及び、劇的な拡大を持っている、と報告しました――筋緊張性異栄養症における表現促進の物理的ベースのデモンストレーション。Mahadevan等。( 1992 ) CTGの拡大であると考えられて、3‐全盛期の反復領域がDM候補者遺伝子の領域をDMを持つ258 ( 98% ) 人の人の253で翻訳しませんでした。それらは、同様に代々における疾患の厳しさの増加がトリヌクレオチド反復の数の増加を伴うことに気付きました。このように、`表現促進' ( 症状の次呈に初期の開始、及び、更に大きい厳しさ ) 、長く、DMの当惑させる特徴、説明、そして、物理的文書を持っています、進行性、`悪化します' ( 突然変異のうちで ) 。Buxton等。( 1992 ) これがDMの原因となる不安定なDNA塩基配列を表したと仮定しました。
Tsilfidis等。( 1992 ) 、同じく世代間の増幅の量にDM母/子孫ペアの試験をしました。先天性のDMを持つペアの平均増加は、非先天性DMペアによって示されたそれより統計上大きくありませんでした。それは、顕著でした、しかしながら、42のケース ( 21% ) の9が母、及び、非先天性の子孫の間で世代間の増幅を示さなかったのに対して、母/先天性の子孫全てがペアになることは、世代間の増幅を示しました。別の分析において、それらは、父、または、母がDM対立遺伝子を子孫に提供したか否かに拘らず、世代間のCTG反復長さ増加が同じであるということが分かりました。
Fu等。( 1992 ) 報告されて、母体のDMに‐随伴した対立遺伝子が不安定であったとき、厳しい先天性のDMの場合は父のトリプレット反復対立遺伝子が遺伝したことが変わりませんでした。それらは、DMに通じる突然変異‐的な機構が脆弱X症候群において発生するそれと類似したトリプレット反復増幅であることを提案しました。genomicな反復は、p ( AGC ) nです。従って、リチャーズ、及び、サザーラインドは、トリヌクレオチド反復をp ( AGC ) n/p ( CTG ) nと言いました。後の異常における転写がDNAの反対の鎖から来たが、それらは、これが雄性物質レセプター遺伝子 ( 313700 ) において発見された同じ反復配列であり、そして、ケネディ疾患 ( 313200 ) において増幅されることを指摘しました。リチャーズ、及び、サザーラインド ( 1992年 ) は、DMエレメントの不安定性が有糸分裂の不安定性への冒された系統における成熟分裂の不安定性、体細胞変異としての積荷目録を越えて伸びることを示しました――いくらかにおいて明白なバンドのスメア標本は、人に影響を及ぼしました。筋緊張性異栄養症患者の血球における体性CTG反復長さ異質性の進歩は、Martorell等によって実証されました。( 1998 ) 。それらは、臨床の厳しさ、及び、CTG反復サイズを変えることのある111筋緊張性異栄養症患者における1 〜 7年の時間間隔の間ずっと反復長さ変化を研究しました。時間にわたるサイズ異質性の進歩、及び、最初のCTG反復サイズの間の相互関係がありました。
突然変異の1つの起源を提案して、CTGトリヌクレオチド反復 ( 筋緊張性異栄養症突然変異を表す ) の拡大は、反復から上流の2‐対立遺伝子挿入/欠失多形の位置した5 kbを持つコーカサス地方の ( Harley等、1991年 ) そしてまた日本の ( 山形等、1992年 ) 患者における完全な連鎖不平衡にあります。この発見は、優性の疾患 ( その厳しいフォームにおけるそれが減少する ) のために予期していなかった、もしくは、生殖適応度を廃止します。そのような疾患は、通常高いレベルの新しい突然変異 ( 減少した適応度による異常な対立遺伝子の損失を補償する ) が特色です。DMが素地を作っている対立遺伝子の形の正常な遺伝子の背景上で発生する反復突然変異が原因であろうということが従って提案されました。Imbert等。( 1993 ) 研究されます、挿入/欠失多形の対立遺伝子への正常な人口におけるCTG反復対立遺伝子、そして、DM突然変異からの ( CA ) n反復標識90 kbとの関連。結果は、最初の素地を作っているevent ( s ) が ( CTG ) -5対立遺伝子から19 〜 30の反復を持つ対立遺伝子までの推移から成ることを強く示唆しました。異なった要素からなるクラスの ( CTG ) -19-30対立遺伝子 ( 約10%の全体の頻度を持つことを発見された ) は、再発性DM突然変異の貯蔵所を構成するかもしれません。
Krahe等。( 1995 ) ( CTG ) n不安定性のための素因がほんの1度、もしくは、2、3回発生した創立者効果に起因したその ( 1 ) を仮説に再び‐課するために、それらをもたらされたそれであるとナイジェリアの ( Yoruba ) DM家族における結果、その時間に報告された唯一の固有のサブ‐Saharan DMケースを伝えました、人間の進化;そして、疾患ハプロタイプの中の ( 2 ) エレメントは、 ( CTG ) n反復に不安定性の素因を与えるかもしれません。( 1つのハプロタイプ、9対立遺伝子から成ります、以内に、そして、30 kbの物理的距離上にDM座の側面に位置することは、DMを持つ完全な連鎖不平衡にあると示されました。 ) ナイジェリアの家族の全ての冒されたメンバーは、DM遺伝子の1対立遺伝子に拡大された ( CTG ) n反復を持っていました。しかしながら、その時間まで研究された全ての他のDM人口と異なり、推定上の素地を作っているハプロタイプの他の対立遺伝子からの ( CTG ) n反復拡大の不‐関連は、発見されました。Krahe等。( 1995 ) この家族においてそれであると判断されて、拡大された ( CTG ) n反復が独立した突然変異‐的出来事の結果でした。これは、拡大を繰り返すために1つの祖先のハプロタイプが素地を作るという仮説を弱めます。
山形等。CTG反復、及び、102人の日本の家族におけるDMPK遺伝子 ( 93がDMに感動した ) におけるAlu挿入/欠失多形の間の ( 1996 ) の考え抜かれた連鎖不平衡。冒された染色体の全ては、Alu挿入対立遺伝子による完全な連鎖不平衡にありました。ヨーロッパの人口において観察された連鎖不平衡の著しく同様のパターンは、日本の、そしてヨーロッパの人口においてDM突然変異の一般の起源を示唆しました。それらの著者は、この突然変異がアフリカ人、及び、非アフリカの人口の最初の分離後の一般のユーラシアの先祖において起こると推測しました ( 家族がKrahe等によって報告した事実を考慮して ) 。( 1995 ) Alu挿入/欠失多形によって連鎖不平衡を示しませんでした。おそらく、その家族における突然変異は、DMがアフリカの人口において非常にまれであるという事実を説明する、ユーラシアの突然変異よりあまり非古代の出来事を表しました。
Harley等。( 1993 ) 101家系 ( 不安定なCTGのサイズが繰り返す ) からの筋緊張性異栄養症に冒されている439人の個人において示されます、ほぼ全ての場合に検出されます、関係がありました ( 異常開始の年齢にそしてまた表現型の厳しさに ) 。最も大きな反復サイズ、1.5 〜 6.0 kbは、先天性の筋緊張性異栄養症の患者において見られました。一方、最小的に冒された患者は、0.5未満のkbの反復サイズを持っていました。182の親‐子供ペアのわずか4は、子孫において反復サイズの一定の減少を示しました;ほとんど全ては、その子孫がそれらの両親より開始、及び、更に大きな反復サイズの初期の年齢を持っていることを示しました。親から子供までの反復サイズの増加は、その増加が親の反復サイズの割合として表されたとき、父のそしてまた母体の伝達のために類似していました。生まれつき影響を受けたケースの分析は、現れました、〜ばかりでなく〜、それらが平均して大きくした、サイズを繰り返します、それらの母が更に大きくした、母性効果が包含されるという前の提案を支持する、反復サイズを意味します。
Brunner等。( 1993 ) 小さな突然変異 ( 100未満CTGトリヌクレオチド ) によって38保因者の子孫における反復長さを分析することによってトリプレット拡大の動力学を調査しました。100を超える反復長さは、女性の送信器の子孫より男性の送信器の子孫には更に一般的でした。それらは、極端な増幅を持つ精子に対する選択が先天性の筋緊張性異栄養症の母系遺伝を説明するのに必要とされるかもしれないことを提案しました。
サザーラインド、及び、リチャーズ ( 1992年 ) は、表現促進の合法化に関して社説で論じました。ハープ奏者に一致しますこと等。( 1992 ) 表現促進の科学の研究の病歴は、注目すべき程度への...です、筋緊張性異栄養症の病歴、In、今世紀の第2十年、いくらかの観察者は、気付きました、筋緊張性異栄養症患者の先祖は、持ちました、白内障、しかし、筋肉の症状なしそのもの。
Brunner等。( 1993 ) 、そして、他のものは、観察しました、表現促進逆突然変異のうちで反対の。それらは、2人の家族 ( 冒された父が正常な対立遺伝子を子孫に送った ) を観察しました;各ケースにおいて、正常範囲に拡大されたCTGトリヌクレオチド反復のサイズが減りました。これは、人間における誠実な子孫への伝達に関する有害な突然変異の自生の修正に関する最初のレポートでした。Abeliovich等。( 1993 ) 、同様に観察されます、もの、それら、`陰性の拡大'と言われます:冒された父がDMの不安定な領域の3.0‐kb拡大、及び、胎児を持った家族は、わずか0.5 kbの拡大を伴ってはいるが変化させられた遺伝子を継承しました。ブルック ( 1993年 ) によってレビューを見ます。Ashizawa等。( 1994 ) 、陰性の拡大よりむしろ収縮がそれがそれであることを示したので、現象を参照した人は、1,489 DM子孫の6.4%で発生しました。これらのケースのうちの約2分の1は、子孫における減少したCTG反復サイズにもかかわらず臨床の表現促進を示しました。最も顕著な例は、表現促進がCTG反復の収縮によって子孫において先天性のDMに帰着した2つのケースでした。それらは、1つのケース ( 徴候を示す子孫におけるDMの開始の年齢が年齢より親に開始で後であった ) を観察しませんでした、 ( 〜のだが、Harley等 ) 。( 1993 ) そのような3つのケースを報告しました。
Lavedan等。( 1993 ) 同じ個人 ( なぜリンパ球において観察された突然変異のサイズが症状の厳しさ、及び、自然と必ずしも関連があるとは限らないかを説明するかもしれない ) からの様々なDM組織において異なってサイズで分類された反復を構築します。0.5を超えるkbのCTG配列に関して、Lavedan等。( 1993 ) 観察されて、その世代間の変化が女性の減数分裂を経て更に大きかった。一方、圧縮への傾向は、男性の減数分裂においてほとんど独占的に観察されました。0.5 kbの下のCTG配列のために、陽性の相互関係は、反復のサイズ、及び、男性のそしてまた女性の減数分裂のための世代間の拡大の間で観察されました。Anvret等。( 1993 ) 筋緊張性異栄養症の8人の患者において発見されて、CTGの長さが拡大を繰り返すことは、リンパ球から分離されたDNAにおいてより筋から分離されたDNAにおいて更に大きかった。Dubel等。( 1992 ) 冒された一卵性双生児における増幅のサイズで異質性を構築します。
deヨング ( 1955年 ) によって述べられた筋緊張性異栄養症の家族は、de Die-Smulders等によって再び‐研究されました。( 1994 ) 、表現促進の長時間効果の見地から。それらは、臨床の表現促進を穏やかな成人、小児期、または、代々における先天性疾患のカスケードと定義しました。そのような臨床の表現促進は、研究された5‐世代家族の全ての冒された支店で発生する無情なプロセスであるように思われました。マイルドから成人タイプまでの推移は、男性経由の伝達親と関連していました。無症候性/穏やかな表現型の安定した伝達は、女性の伝達先入観を示しました。この家族における患者における遺伝子損失は、完全でした ( 成人‐開始疾患を持つ男性の患者の不妊性、及び、精神的に知恵の遅れた患者が繁殖しなかったという事実のために ) 。第2に若い世代の46の危機にさらされている主題のうちで、わずか1は、十分な突然変異を持つことを発見されました。これは、遺伝子を第6の世代に送るかもしれない唯一の主題です。プロト‐突然変異保因者は、第4、及び、第五世代において発見されませんでした。従って、DM遺伝子が1世代の内にこの系統から除去されるであろうことは、非常にほぼ確実なように思われました。
シモンズ等。( 1998 ) 大きなDM家族の3世代の間ずっと ( CTG ) 60反復対立遺伝子の比較的安定した伝達を示しました;わずか3つのメンバー、男性の保因者の子孫全ては、臨床上有意の範囲で拡大を持っていました。
Barcelo等。( 1994 ) 主張されて、そこのそれが先天性のDMに関連している母体の`付加的な'因子でなければなりません。それらの調査結果は、反復の大きい数が先天性のDMの必要なコンディションのように思われるとき、これだけがその排他的母系遺伝を説明するのに十分ではないことを示唆しました。これは、それらの研究集団において冒された父から遺伝したDMケースのうちの約4分の1が反復 ( 約700の反復 ) の最も低い数を持つ先天性DM場合に発見されたそれらと等しいかそれを上回る反復番号を持っていたという事実において最も明瞭に反映されました。
Novelli等。( 1995 ) 追加の証拠を提供されて、厳しさを説明するために反復のそのサイズが不十分でした。同様の数の反復を持つ2人の冒された母は、一致しない表現型によって子孫を生みました。各々、700、及び、1,100のリンパ球におけるCTGトリプレット反復に関して、小児期、及び、先天性の筋緊張性異栄養症は、息子、及び、1人の姉妹の娘に影響を及ぼしました。一方、リンパ球において検出された1,400 CTGトリプレットを持つことにもかかわらず、もう一方の姉妹の冒された息子は、年齢14年に開始の穏やかな筋緊張性異栄養症にかかっていました。
Hamshere等。( 1999 ) 1.2を超えるkbのCTG拡大を持つ患者においてそれであると考えられて、症状開始の年齢、及び、それらの反復のサイズの間の有意の相互関係がありませんでした。回帰分析は予測した。CTG反復の絶対的サイズは、反復のサイズが0.4 kb以上であるとき、症状の開始の予測される年齢の良い指標ではありませんかもしれませんと。
Khajavi等。( 2001 ) DM1患者、及び、正常な主題からシングルのlymphoblastoid細胞をクローン化することによって拡大バイアスの機構を調査しました。全てのDM1細胞系統において、拡大されたCTG反復対立遺伝子は、'step-wise'突然変異によって更なる拡大の方へ徐々に変わりました。29細胞系統のうちで、先祖対立遺伝子人口を結局代替して、8は、メジャーな対立遺伝子人口になった大きな反復サイズの増加によって急速に増殖している突然変異体を産出しました。細胞系統を異なる反復拡大とミックスすることによって、それらの著者は、更に大きなCTG反復拡大を持つ細胞には培養において更に小さな拡大によるそれらに対する成長利点があるということが分かりました。この成長利点は、Erk1 ( 601795 ) 、及び、Erk2 ( 176948 ) 活性化 ( p21 ( WAF1 ) ( 116899 ) によって否定的に調整される ) によって媒介された増加した細胞増殖に起因しました。この現象の`有糸分裂のドライブ' ( それらがDM1 CTGの拡大バイアスを説明し得る新奇な機構であることを提案した ) と称された著者は、組織レベルで不安定性を繰り返します ( DNA‐ベースの拡大モデルから独立したベースで ) 。DM1細胞の寿命が正常な細胞系統より著しく短かったので、それらの著者は、増加した増殖に関係したプロセスによってそれ自身で消滅にそのDM1細胞ドライブという仮説を立てました。
病原
染色体構造へのCTG‐拡大影響
DMPK遺伝子の3‐首位の翻訳されない地域の拡大されたトリヌクレオチド反復が臨床の特徴につながる機構は、はっきりしないです。染色体19のDM領域は、遺伝子です、豊かな、そして、おそらくクロマチン混乱の結果反復拡大が周辺におけるいくつかの転写ユニットの機能障害につながるかもしれないことは、可能です。Boucher等。( 1995 ) DMPKの3‐首位の終りにCpG島と関連していた遺伝子を求めて捜されます。領域の配列は、その島が少なくとも3.5 kbを拡張し、そして、 ( CTG ) n反復によって妨害されることを示しました。genomicな配列の比較、下流で ( centromericな ) 、有意の相同の人間の、そして、マウス確認された地域の反復のうちで。これは、遺伝子の同定に通じました、Boucher等。( 1995 ) 、呼ばれます'。` ` DM locus-associated homeodomain蛋白質 ( DMAHP ; 600963 ) 'と。骨格筋、心臓、及び、脳を含んで、それらは、この蛋白質がいくつかのヒト組織へ絞り出されるということが分かりました。
ハリス等。( 1996 ) DMの分子遺伝学を復習しました。それらは、遺伝子の転写へのDMPKの3‐首位の終りのトリヌクレオチド反復の影響に関する公表された結果が矛盾していたことに注目しました。DMPK表現がtranscriptionalなレベルで増加し、そして、転写が減少すると報告するというレポートがありました。それらは、筋緊張性異栄養症における臨床の発現の複雑さ、及び、動物研究の結果が他の遺伝子がこの疾患に関連しているかもしれないことを示唆することに同じく注目しました。ハリス等。( 1996 ) DMPKがhomozygouslyに削除された ( Jansen等、1996年 ) マウスの上の研究、及び、導入遺伝子がどちらのDMPKに紹介されたかにおける研究の再検討された結果は、過度の‐表情 ( Reddy等、1996年 ) をもたらします。ハリス等。( 1996 ) 動物研究がDMPKのhaploinsufficiency、または、DMにおける唯一の一因としてのDMPKの過度の‐表現を除外したと結論を下しました。ハリス等。( 1996 ) 仮定されて、その他の遺伝子が包含されるかもしれません。それらは、その遺伝子が即座にあるDM locusに‐随伴したhomeodomain蛋白質 ( DMAHP ) をコード化していることを提案しました、下流で、反復のうちで、DMで役割を果たすかもしれません。
ロバーツ等。( 1997 ) CTGの拡大を持ったDM同型接合体からの中古の材料は、筋緊張性異栄養症において病原性の機構を研究するために、双方の対立遺伝子上で繰り返します。
Otten、及び、Tapscott ( 1995年 ) は、それを示しました、ヌクレアーゼ‐敏感すぎる部位は、配置されます、野生の‐タイプのDM座のCTG反復、及び、除去された反復のその大きな拡大に隣接する、領域を変える敏感すぎる部位、更に凝縮されたクロマチン構造への反復を囲みます。ヌクレアーゼ‐敏感すぎる部位が遺伝子の規定の領域としばしば同時に起こるので、拡大された対立遺伝子におけるこの領域への転写因子の接近性の減少は、地元の遺伝子発現に影響を及ぼすでしょう。従って、Klesert等、( 1997 ) この敏感すぎる部位が規定のエレメント ( 線維芽細胞、または、骨格筋細胞における転写、その部位が存在すると知られていた2つの細胞タイプを高めるであろう ) を含んだかどうかを決定しようと試みました。それらは、敏感すぎる部位がエンハンサーエレメント ( 隣接のDMAHPホメオボックス遺伝子の転写を調整する ) を含むということが分かりました。敏感すぎる部位の損失を持つDM患者の小室のDMAHP表現の分析は、野生の‐タイプのコントロールと比較して2を定常状態DMAHP写しレベルの4倍の減少に明らかにしました。このように、結果は、CTG‐反復拡大が地元の遺伝子発現を抑制し、そして、DMAHPをDM病原に巻き込むことができることを論証しました。同じラインに沿って、ソーントン等。( 1997 ) 筋芽細胞においてそのDMAHP表現であることを示されて、力、及び、心筋層がcisにおけるDM突然変異によって減少し、そして、この効果の大きさは、CTG反復拡大の範囲によって決まりました。これらの観測は、DMAHPがDMの病態生理学に参加するという仮説をサポートしました。
メチル化‐敏感な制限酵素、Steinbach等を使います。( 1998 ) 正常な個人のDMPK遺伝子におけるCTG反復の、そして、反復配列の拡大を示した筋緊張性異栄養症の患者の5‐首位のサイドのメチル化パターンの特性を示しました。分析された遺伝子区分は、エクソン11を15に運ぶ制限断片と一致しました。制限部位にイントロン12に構成要素のメチル化がありました、局限された、1,232-bpへの1,159、上流へ、CTG反復のうちで、一方、最も ( たとえ、全てであるとは限らないとしても ) もう一方の制限のうちで、正常な個人、及び、大部分の患者において、この地域の部位は、メチル化されませんでした。多数の若く、厳しく影響を受けた患者において、しかしながら、これらの制限部位の完全なメチル化は、変化させられた対立遺伝子において発見されました。大部分のこれらの患者において、疾患の開始は、先天性でした。予備のin vivoフットプリント法データは、証拠をCTG反復のうちで、そして、ハイパー‐メチル化されたDMPK遺伝子を持つ小室のこの相互作用の有意の減少のために上流のSp1コンセンサスの義務的な部位の正常な遺伝子における蛋白質‐DNA接触に与えました。ハイパー‐メチル化は、筋緊張性異栄養症の初期の開始、及び、更に厳しい発現に原因として関係した別の遺伝因子であるかもしれません。
Sarkar等。( 1998 ) 細菌性のシステム ( CTG増幅の顕著な複蜂性のパターンを要約する ) を示しました。増加する拡大は、岡崎フラグメントサイズ未満のCTG路において優勢でした、一方、跳躍の拡大は、岡崎フラグメントサイズより大きい、もしくは、岡崎フラグメントサイズに等しい反復路において増加しました。CTG増幅は、SbcCの損失、一本鎖DNAの卵割、及び、二本鎖ブレークからの二重鎖DNAの分解を調節する蛋白質を必要としました。Sarkarに提案されたこれらの結果等。( 1998 ) 岡崎フラグメントにおけるその非正規の一本鎖‐含まれた二次構造、かつ、または、反復路における二本鎖ブレークは、CTG増幅における中間物です。
RNAへのCTG‐拡大影響
Timchenko等。( 1996 ) 新奇なhnRNP遺伝子 ( その製品、NAB50 ( 601074 ) がDMキナーゼ伝令RNAのCUG反復領域に動かなくなる ) を確認しました。筋緊張性異栄養症がDM遺伝子の3‐首位の翻訳されない地域のCTG拡大によって引き起こされるので、DM病原の1つのモデルは、拡大された対立遺伝子からのRNAが蛋白質の不適当な束縛によってgain-of-function突然変異をCUG反復に造ることを示唆します。フィリップス等。( 1998 ) 保存された異種の核ribonuclear蛋白質CUG‐結合タンパク質 ( CUGBP ; 601074 ) がRNAのトランス‐優性効果を媒介するかもしれないことを示すデータを提示しました。CUGBPは、人間の心臓のトロポニンT ( TNNT2 ; 191045 ) プリ‐メッセンジャーRNAに拘束力があり、そして、代替スプライシングを調整することを発見されました。心臓のトロポニンTのスプライシングは、DM横紋筋において、そして、CUG反復を含む写しを表す正常細胞において崩壊しました。従って、CUGBPによってposttranscriptionallyに調整された遺伝子の変更された表現は、DM病原に貢献するかもしれません。フィリップス等。( 1998 ) 予測されて、筋肉‐特効性の遺伝子からの写しのその処理 ( 例えば、スプライシング ) がDMで崩壊します。
Tiscornia、及び、Mahadevan ( 2000年 ) は、4 RNAスプライシング因子 ( DMPK伝令RNAの ( CUG ) nの2の短い領域3‐全盛期まで拘束力がある ) を確認しました:HNRNPC ( 164020 ) 、U2の補助の因子 ( U2AF1 ; 191317を見る ) 、ポリ‐ピリミジン地域‐結合タンパク質 ( PTB ; 600693 ) 、及び、PTBに‐随伴したスプライシング因子 ( PSF ; 605199 ) 。同じくそれらは、反復を欠く伝令RNAに帰着する新奇な3‐首位のDMPKエクソンを確認しました。Tiscornia、及び、Mahadevan ( 2000年 ) は、 ( CUG ) nがこのスプライシング出来事のための本質的シス作用性のエレメントであることを提案しました。( CUG ) n-containing伝令RNAと対照的に、新奇なisoformは、DM小室の核において保持されません ( 細胞質のDMPK伝令RNA isoformsの相対レベル、及び、DMPKでの突然変異の優性効果における不均衡に帰着して ) 。
コントロールされた環境においてDM突然変異の効果を研究するために、Amack等。( 1999 ) マウス筋芽細胞を使う細胞培養モデルシステムを制定しました。人間のDMPK 3-prime-untranslated領域 ( 3-prime-UTR ) に溶かされたレポーター遺伝子を含むキメラレポーター複合概念を表明することによって、それらは、cisと、DM突然変異によって媒介されたtrans効果の両方を確認しました。それらは、突然変異体DMPK 3-prime-UTRがたった57 CTGsと共に蛋白質表現に対して陰性のcis影響を与えるということが分かり、そして、別個の核病巣にレポーターの写しの集合に帰着しました。それらは、欠失分析 ( 拡大された ( CTG ) n路だけがこれらのcis効果を媒介するのに十分であった ) によって決定しました。更に、正常なDMPK 3-prime-UTR伝令RNAと対照的に、 ( CUG ) 200を持つ突然変異体DMPK 3-prime-UTR伝令RNAは、選択的にマウス筋芽細胞の筋原性の分化を抑制しました。筋芽細胞融解欠陥は、突然変異体DMPK 3-prime-UTR写しの表現を除去することによって救助されるでしょう。これらの結果は、DM突然変異が蛋白質生産 ( DMPK haploinsufficiencyと一致している ) を減少させるためのcisに、そして、筋形成を抑制するための` riboregulator 'としてのtransに働くという証拠を提供しました。
証拠は、拡大された対立遺伝子からのRNAの核蓄積がCUG‐結合タンパク質 ( Timchenko、1999年;ミラー等、2000年 ) の機能を変更することによってRNAプロセッシングにCUG‐反復RNAのトランス‐優性効果によって病原に貢献するモデルをサポートします。1 CUG‐結合タンパク質、CUGBPは、代替スプライシング ( Ladd等、2001年 ) を調整するRNAプロセッシング因子のCELF家族のメンバーです。Savkur等。( 2001 ) 示されて、インシュリンレセプター ( INSR ; 147670 ) プリ‐伝令RNAのその代替スプライシングが更に低く‐合図する非筋isoformの優勢な表現、IR-A ( エクソン11を欠く ) に帰着するDM1骨格筋組織において調整されたaberrantlyです。IR-Aは、DM1骨格筋培養 ( 正常なコントロールからの培養と比較して減少した代謝性の反応をインシュリンに示す ) において優勢です。CUGBPの定常レベルは、DM1骨格筋において増加します;正常細胞におけるCUGBPの過度の‐表現は、変更をIR-Aに引き起こします。CUGBP蛋白質は、位置したイントロン‐的なエレメントを経てこのスイッチを媒介します、上流で、代りに接合されたエクソン11、及び、明確にこのエレメントin vitroによる結合のうちで。これらの結果は、スプライシング調節遺伝子の表現の増加がINSRプリ‐伝令RNAの代替スプライシングに影響を及ぼすことによってDM1でインシュリン耐性に貢献するモデルをサポートしました。心臓のトロポニンT ( TNNT2 ; 191045 ) の代替スプライシング、CUGBP調節の示されたターゲットは、DM1心臓組織、及び、骨格筋培養 ( フィリップス等、1998年 ) において変更されます。DM1小室の心臓のトロポニンT代替スプライシングの異常調節は、CUGBPのためのイントロン‐的な義務的な場所を必要とします ( 異常調節がCUGBP、または、他のCELF蛋白質の異常な活動によって媒介されることを論証して ) 。
Amack、及び、Mahadevan ( 2001年 ) は、拡大されたCUG路を含むDMPK写しが核そしてまた細胞質のRNA病巣を形成し得ることを示しました。しかしながら、CUG拡大だけもCUG拡大、プラス、DMPKの3‐首位のUTR RNAの末梢の領域も含まない写しは、C2C12筋形成に影響を及ぼしました。これは、このプロセスに関連している因子を縛る全くRNAのRNA病巣形成、及び、動揺が筋芽細胞分化を妨害するのに十分ではないと意味します。筋原性の標識のRNA分析は、突然変異体DMPKの3‐首位のUTR伝令RNAが分化因子myogenin ( 159980 ) 、及び、p21 ( 116899 ) のupregulationを著しく妨げることを明らかにしました。
人間の中枢神経系統において、タウ蛋白質 ( 157140 ) は、存在によって異なる6 isoforms、または、代りに接合されたエクソン2、3、及び、10の欠如から成ります。軍曹等。主として最も短い人間のタウisoformから成って、DM1脳病巣に集められたタウisoformsのパターンが異なったことを ( 2001 ) 示しました。エクソン2を含むタウisoformsの表現の減少は、伝令RNAと、蛋白質レベルの両方で観察されました。大きな拡大されたCTG反復は、DM1場合の間に、そして、分析された皮質性の脳地域で検出された、そして、示された著しい体性の異質性でした。それらの著者は、CTG反復拡大、及び、タウ表現の変化の間の関係を提案しました。
Mankodi等。( 2001 ) DM2 ( 602668 ) がCTG反復、または、関連の配列の拡大によって引き起こされるという可能性を調査しました。反復拡大検出方法によるDNA、及び、RNA分解酵素保護によるRNAの分析は、DM2で拡大されたCTG、及び、CUG反復を示しませんでした。しかしながら、螢光に分類されたCAG‐反復オリゴヌクレオチドによる筋セクションの雑種形成は、DM1で見られたそれらと類似したDM2で核病巣を示しました。あらゆる疾患コントロール、または、健全な主題 ( n = 23 ) ではなく、核病巣は、徴候を示すDM1 ( n = 9 ) 、または、DM2 ( n = 9 ) によって全ての患者に存在しました。それらの病巣は、CUG‐で見られなかった、及び、GUC‐反復は、精査します。DM2における病巣は、プローブ‐ターゲット複式の更に低い安定性によってDM1から顕著でした ( DM1 CUG拡大に関係した配列がDM2核に蓄積されるかもしれないことを提案して ) 。Muscleblind蛋白質 ( 606516を見る ) ( DM1と、DM2の両方における核病巣に局限された拡大されたCUG反復in vitroと相互に作用する ) 。それらの著者は、突然変異体RNAの核蓄積がDM1で病原性であることを提案し、同様の疾患プロセスは、DM2で発生するかもしれず、そして、muscleblindは、双方の異常の病原において役割を果たすかもしれません。
DMにおいて、拡大されたCUG、または、CCUG反復を含むRNAの表現は、骨格筋における退行変性、及び、反復的活動電位 ( ミオトニー ) と関連しています。DM、Mankodi等のトンスジェニックマウスモデルから骨格筋を使うこと。拡大されたCUG反復の表現が膜内外塩化物コンダクタンスを相当に下のレベルに減少させることを ( 2002 ) 示されて、それらは、ミオトニーを引き起こす予定でした。拡大されたCUGは、CLC1 ( 118425 ) のためのプリ‐伝令RNAの引金の異常スプライシング、表面の膜からのCLC1蛋白質の損失に帰着する力における主な塩化物チャネルを繰り返します。Mankodi等。( 2002 ) CLC1スプライシングにおける同様の欠陥、及び、人間のDM1、及び、DM2における表現を確認しました。それらは、RNAプロセッシング上の突然変異体RNAのトランス‐優性効果がDMにおける塩化物channelopathy、及び、膜過度の‐興奮性につながることを提案しました。
Charlet-B等。( 2002 ) CLC1プリ‐伝令RNAの異常スプライシングによるDM1骨格筋組織におけるCLC1伝令RNA、及び、蛋白質の損失を示しました。それらは、スプライシング調節遺伝子、CUGBP ( DM1横紋筋に上げられる ) がCLC1プリ‐伝令RNAに固まることを示し、そして、正常細胞におけるCUGBPの過度の‐表現がCLC1スプライシングの異常パターンを再現することは、DM1骨格筋において観察しました。Charlet-B等。( 2002 ) 提案されて、これに代るものの混乱が調節を接合していることが、DM1の優勢な病理学的特徴を引き起こします。
細胞機能へのCTG‐拡大影響
巻かれること等。( 2001 ) 活発に先天性筋緊張性異栄養症 ( CDM ) 筋のために以前に示されたいくらかの欠陥を示したin vitro細胞培養システムを開発しました。外套細胞は、筋原性の前駆細胞 ( 筋芽細胞 ) になる能力を保持する静止状態筋細胞です。人間の外套細胞は、異なる臨床の厳しさを持つ3 CDM胎児の大腿四頭筋筋から分離されました。サザーンブロット分析によって、全ての3つの培養は、約2,300のCTG反復を持つことを発見されました。このCTG拡大は、骨格筋細胞においてこのトリプレットの不安定性を確認する、繁殖性の寿命の間に次第に増加することを発見されました。CDM筋芽細胞、及び、筋管は、核病巣において突然変異体RNAの異常な保持を示しました。CDM筋芽細胞の繁殖性のキャパシティは、減少し、そして、融解、分化、及び、成熟の遅延は、誠実な筋芽細胞培養と比較するとCDM培養において観察されました。CDM胎児において観察された臨床の厳しさ、及び、遅れた成熟は、in vitroのに気付かれた表現型の修正によって密接に反映されました。それらの著者は、外套細胞がCDMで欠陥があり、そして、CDM胎児において示された成熟、及び、筋萎縮の遅延に巻き込まれるかもしれないと結論を下しました。
診断
古典的な成人‐開始ケースにおいて、臨床診断は、ミオトニーに直面した進行性、末梢の、そして球状の異栄養のデモンストレーションによって簡単です、に関して、前頭、はげかかった、そして、白内障。確かめる証言が血清における憂うつなIgG、及び、高いCPKのデモンストレーションによって行われます。臨床診断は、軽症において難しいかもしれません。そこで、白内障は、唯一の発現 ( Bundey等、1970年 ) であるかもしれません。
サザンブロットによるCTG反復のサイズの直接分析は、DNA診断を許可します。正常な個人は、5 〜 37のCTG反復を持っています、一方、患者、持つ、50より多くから数千まで、CTGは、周囲の白血球において繰り返します ( Pizzuti等によるレビュー、1993年を見る ) 。
Reardon等。( 1992 ) 161人の家族において密接に連結された標識を使う連鎖主義に基づく前‐徴候を示す、そして出産前の分子の診断のサービスを行うという5年間の経験を示しました。235からのわずか10の分析は、有益ではありませんと証明されました、しかし、更なる5つの要請 ( 1.9% ) は、臨床の状態における不確実性のために報告されないでしょう。臨床のグラウンドでの低い危険にあると考えられた81 ( 8.6% ) 人の患者のうちの7人は、遺伝子を運ぶ危険性が高いことを発見されました。Reardon等。( 1992 ) 強調されて、非分子の自然のその注意深い臨床の検査、及び、適切な調査が診断の基石のままであります。
臨床の管理
手の弱さのための特に設計された用具と同様に、ライト級の足首‐的関節は、尖足にとって有益です。呼吸性の筋の弱さは、高年において体位ドレナージ、及び、夜行性呼吸性の支持を必要とするかもしれません。損なわれた食道の運動性への心臓麻痺、そして、嚥下性肺炎二次的なものは、考察されるべきです。夜行性の換気減少は、ナルコレプシー ( 161400 ) と異なる睡眠症の一因となるかもしれなく、そして、睡眠研究によって評価されるべきです。ペースメーカーの配置を必要として、PR間隔の延長は、心臓ブロックに前進し得ます。プロカインアミド、キニーネ、及び、プロプラノロール ( Griggs等、1975年 ) のような薬剤の周期的EKGs、及び、回避は、推薦されます。
ミオトニーは、めったにメジャーな臨床の関係ではありません。有意の剛性を持つそれらの患者は、最も寒さを回避することから、そして、ウォーミングアップ演習をすることによって利益を得ます。選択された患者において、dilantin、キニジン、プロカインアミド、myxilitene、diamox、及び、他の薬剤は、僅かにミオトニーを減少させます。
周期的検眼鏡検査は、後の水晶包白内障 ( 視覚が著しく損なわれるならば、抜去術を必要とするかもしれない ) を評価するのに必要とされます、――、めったに、第3の及び第4十年以前に。瞼板縫合術が下垂の修復のために着手されるならば、注意は、過度の‐訂正しないように払われなければなりません、のではないかと、角膜の剥離への眼瞼閉鎖リードの失敗。
発見されたとき、真性糖尿病、及び、甲状腺機能不全は、通常の方式で管理されます。
性ホルモンの機能障害、不妊性を引き起こしません。産科の困難は、一般的です。腸系の運動機能減退は、まれではありません。しかし、処置を通常必要としません。嚥下困難は、保守的な食事の施策によって通常管理できます。Schwindt等。( 1969 ) 患者の50%までその25であると主張されて、胆石症のために腹の症状を経験します。Brunner等。( 1992 ) 再発性の腸の疑似‐閉塞によって4 DM患者を描写しました。1人の患者において、それは、15年有意の筋弱さに先行しました。保守党の施策は、通常効果的でした。改良された腸の機能は、プロ‐動力学的な薬剤cisaprideで処理された1人の患者において注目に値されました。部分的S字形の切除は、dolichomegacolonを持つ3人の患者において行われました。
ケラー等。( 1998 ) 表明されて、誕生のその呼吸不全が先天性の筋緊張性異栄養症の患者の生存のための最も重要な因子でした。それらは、長期の通気に関する支持 ( 鼻の持続的陽気道圧を用いて首尾よく離乳させられた ) を必要とする先天性の筋緊張性異栄養症で2つの未熟児を報告しました。
集団遺伝学
ケベックの行政区のSaguenay領域において、筋緊張性異栄養症の流行は、475で約1です;約600のケースは、285,000の人口において知られています。Mathieu等。( 1990 ) ケベック行政区のSaguenay-Lac St. Jean地域の筋緊張性異栄養症の流行が世界の他のほとんどの地域で流行より30 〜 60回更に高いと見積りました。それらは、この地域の88人の家族において分配された746人の患者 ( まだ現存する673 ) を確認し、そして、Newフランスに1657年に定まったカップルに全ての患者を追跡しました。De Braekeleer theは、一般にヨーロッパの人口のための1/25,000の見積りと対比させた1/514より多くのケベック行政区のSaguenay-Lac St. Jean地域でフランスの‐カナダ人人口における筋緊張性異栄養症の流行を見積りました。Dao等。( 1992 ) 1855、及び、1971年の間に結婚した373人の冒された人のケースコントロールスタディにおけるSaguenay-Lac St. Jean地域の筋緊張性異栄養症個人において稔性における差異を構築しません。
Bouchard等。( 1988 ) 異常の遺伝的人口統計学を復習しました。それらは、DM遺伝子の選択不利性を示すことができなかった。Ashizawa、及び、エプスタイン ( 1991年 ) は、民族のAfricansの間のDMが広東のタイ語、及び、おそらくOceaniansになのと同様に、特に中央、そして南のアフリカに低い有病率を持っていると主張しました。それらの調査において、それらは、デュシェンヌ筋ジストロフィをコントロールとして使い、そして、それが西の国家にそれと類似した発生率を持っているということが分かりました。それらは、それらの調査結果がアフリカから人類の進化、及び、移動と一致していることを提案しました。Novelli等。( 1994 ) 発見されます、低周波、の、`危機に陥って'、筋緊張性異栄養症を引き起こす拡大された反復のベースであると仮定されたCTG対立遺伝子 ( 19未満のn =反復番号 ) ところが、アルバニア人、エジプト人、及び、イタリア人において、それらは、Bamilekesの染色体におけるこの種類の対立遺伝子、中央、そして南のカメルーンからのバンツー族‐談話人々を全く検出しませんでした。それらは、Ashizawa、及び、エプスタイン ( 1991年 ) によって報告された低周波と一致していると調査結果を解釈し、そして、DM突然変異の北ユーラシアの起源をサポートする分子のベースを提供しました。
Harley等。( 1991 ) DM、及び、D19S63標識の間の連鎖不平衡、異種のDM人口におけるこの現象の最初のデモンストレーションを構築します。結果は、英国の人口におけるDM患者の少なくとも58%がフランスの‐カナダ人人口におけるそれらと同様に同じ祖先のDM突然変異の子孫であることを示唆しました。その結果は、DM ( ハーパー、1989年 ) で非常に低い突然変異率を示した前の人口研究と一致していると完全に考えられました。( Harley等。突然変異のケースが証明されなかったことを ( 1992 ) 表明しました、 ) 、フランスの‐カナダ人人口 ( Mathieu等、1990年 ) におけるDM突然変異は、300年前にわたるオリジナルの創設者のうちの1人によってケベック行政区に差し込まれ、そして、英国諸島へのこの人口の広がりの前に北のヨーロッパで発したかもしれないように思われます。DM染色体の残っている42%は、1以上の他のDM突然変異と共に同じ突然変異 ( 組換えを経て異なるD19S63対立遺伝子と関連するようになった ) を持ついくらかを含むかもしれません。他の密接に連結された標識―― APOC2 ( 207750 ) 、CKM ( 123310 ) 、及び、BCL3 ( 109560 ) --を持つ連鎖不平衡がウェールズの人口において観察されなかったが、強い不均衡は、フランスの‐カナダ人人口において観察されました。
ゴールドマン等。( 1995 ) 南アフリカの黒色人種におけるmyotoninタンパクキナーゼ遺伝子における2つのすぐ近くの多形におけるCTG反復の正常な対立遺伝子の間で関連を研究しました、筋緊張性異栄養症が述べられなかった人口。それらは、白色人種、及び、日本語においてそれから著しく異なるCTGの対立遺伝子の分布を発見しました:19より反復の長さ更に大きいCTGは、非常にまれでした。Alu挿入/欠失多形における特効性の対立遺伝子、イントロン9のHinfI多形、及び、ヨーロッパ、及び、カナダの白色人種において見られたCTG反復多形の間の顕著な連鎖不平衡は、南アフリカの黒人系の人口において同じく発見されました。ゴールドマン等。( 1995 ) 、多数のハプロタイプは、しかしながらヨーロッパ人で以前に述べられなくているのを発見しました。このように、少しのこれらの`アフリカの'染色体のみが全ての非アフリカの国民の先祖に存在したことは、有り得るように思われました。データは、現代の人間の起源の` out of Africa 'モデルにサポートを提供し、そして、珍しい祖先のDM突然変異出来事がアフリカからの移動の後で発生したかもしれないことを示唆しました ( このようにサブ‐Saharanの黒人系の国民におけるDMの欠如を説明して ) 。ゴールドマン等。( 1996 ) DMに関する分子の証拠であると報告されて、南アフリカの家族において効果を沈没させます。私が発見されたDMハプロタイプ、南アフリカのDM人口、そして、めったに、非‐DM人口において。ゴールドマン等。( 1996 ) それ双方共に注目しました、DM ( 主として北のトランスバールで発した家族とアフリカーンス語‐通信する際の発生 ) を持つ家族の地理分布、及び、Lotz、及び、バンder Meyden ( 1985年 ) による前の系図の研究、同じく提案されます、高い流行に適切なDMの説明としての創立者効果。
Harley等。( 1992 ) トリプレットの近くのその第2の多形であると考えられて、反復は、大部分のケースが1つのオリジナルの突然変異に由来していることを示したこれらの初期の結果 ( Harley等、1991年 ) を強くサポートする筋緊張性異栄養症のほとんど完全な連鎖不平衡にありました。Cobo等。( 1992 ) 発見されて、そのDM、及び、D19S63が同じくスペインの人口において連鎖不平衡を示しました。それらは、5つの異なる地理的領域から33人のスペインの家族を研究しました。
Lotz、及び、Van der Meyden ( 1985年 ) は、南のアフリカからの固有の、negroid、及び、Khoisan人において筋緊張性異栄養症の1つのケースを発見しませんでした。3000万、Ashizawa、及び、エプスタイン、1991年 ) より多くの人口を表す調査にもかかわらず。ゴールドマン等。( 1994 ) 南のアフリカのnegroidsにおいてCTG反復多形を研究しました、そして、それらが白い、そして日本の人口より著しく大きな反復長さをほとんど持っていないということが分かりました。一部、正常範囲における大きなCTG反復のこの発生は、DMの欠如をほとんど説明するかもしれません。Passos-Bueno等。( 1995 ) ブラジルにおける黒い人種の背景のDM家族の比較的低い頻度を構築します。41 DM家族のうちの3つは、人口の40%が黒かったサンパウロの都市のその先祖でした。それらの著者は、確認におけるバイアスがその説明ではないであろうと考えました。
72人のフランスの家族において、Lavedan等。( 1994 ) 発見されて、DM突然変異を持つ染色体のその100%が遺伝子内の1‐kb挿入を導きました。同じくそれらは、対立遺伝子の頻度が他のヨーロッパの人口と異なったDM座、及び、D19S63の間の有意の連鎖不平衡を検出しました。結果は、CTG拡大が大きな1‐kb挿入対立遺伝子を運ぶ1つ、または、2、3の祖先の染色体上で発生したという仮説と一致していました。
ゴールドマン等。( 1996 ) 246人の無関係の南アフリカのバンツー族‐談話黒色人種、116 San、及び、27人のピグミーにおけるPCR分析によってDMK遺伝子においてCTGトリヌクレオチド反復を研究しました。CTG反復のサイズ、及び、分布は、決定され、そして、それらの対立遺伝子が5から22の反復まで長さで及ぶことを示しました。最も一般のCTG反復は、San人口における11 ( 染色体の27% ) 以外の南アフリカの黒色人種における5 ( 染色体の25% ) 、及び、ピグミーにおける12 ( 染色体の22% ) でした。このように黒色人種、及び、Sanとバンツー族‐通信する南アフリカ人は、コーカサス地方の、そして日本の人口より著しく大きな反復長さ対立遺伝子を持っていました。再び、ゴールドマン等。( 1996 ) 終わって、正常範囲における大きなCTG反復の発生が南のアフリカの黒色人種からのDMの欠如のほとんど原因となり、そして、特効性の染色体ハプロタイプ上で発生したと仮定された珍しいDM突然変異出来事が起こったことを示唆することがアフリカからの人間の移動の後で発しました。
Deka等。( 1996 ) CTG反復長さ、及び、16の民族上、そして、地理的に種々の人口母集団からのDNAサンプルにおける近隣のAlu挿入/欠失 ( +/- ) 多形を分析しました。それらは、CTG反復長さが人口母集団における変数であるということが分かりました。( CTG ) 5反復が大部分の人口における最も一般の対立遺伝子であるが、それは、コスタRicans、及び、ニューギニアの高地の住人の間になかった。それらは、米国のサモア諸島の個人において ( CTG ) 4反復対立遺伝子、知られている最も小さなCTGを検出しました。19以上のCTG反復を持つ対立遺伝子は、ヨーロッパ人において最も頻繁で、アジアの起源の人口を従えており、そして、Africansで不在である、もしくは、まれです。CTG反復の進化を理解するために、Deka等。CTG反復、及び、Alu ( +/- ) 座からの ( 1996 ) の中古のハプロタイプデータ。結果は、前の研究と一致しており、そして、コーカサス地方の、そして日本の起源の個人の間で5、及び、少なくとも19のCTG反復を持つAlu ( + ) 対立遺伝子の関連が完全であることを示しました、一方、Alu ( - ) 対立遺伝子は、 ( CTG ) 11-16反復と関連しています。しかしながら、これらの関連は、非コーカサス地方の人口において排他的ではありません。大部分、著しく、Deka等。( 1996 ) Alu ( - ) 背景上で ( CTG ) 5反復対立遺伝子を検出しました、ネイティブのAfricansを含むいくらかの人口。これまでAlu ( - ) 背景上の ( CTG ) 5反復対立遺伝子が観察されなかったので、それらは、Alu ( - ) 対立遺伝子が ( CTG ) 11-13背景上で起こることを提案しました。それらは、更に最も吝嗇な進化模型が ( CTG ) 5-Alu ( + ) 祖先のハプロタイプである ( 1 ) であることを提案しました;( 2 ) 、それ、 ( CTG ) 5-Alu ( - ) 、進化において ( CTG ) 5-Alu ( + ) 染色体から後で生じました;そして、CTG対立遺伝子の拡大がAlu ( + ) と、Alu ( - ) 背景の両方上で ( CTG ) 5対立遺伝子から発生した ( 3 ) 。
Tishkoff等。( 1998 ) 筋緊張性異栄養症座の、25の人口母集団 ( 5アフリカ人の、2、中東の、3人のヨーロッパ人、6人の東アジア人、3 Pacific/Australo‐メラネシア人、及び、6 Amerindian ) からの正常な個人における、そして、5つの非人間の霊長類種におけるいくらかのflankingしている標識と同様に、 ( CTG ) n反復から成るハプロタイプを分析することによって筋緊張性異栄養症突然変異の起源を研究しました。対立遺伝子の関連の共有されたパターンと同様に、それらは、非アフリカの人口がアフリカに存在するハプロタイプ多様性のサブセットを持っているということが分かりました。( CTG ) 18-35対立遺伝子 ( 大きな標準 ) は、 ( CTG ) n反復の側面に位置する3標識を持つ北東のアフリカ人、及び、非アフリカの、人口、そして、示された強い連鎖不平衡においてのみ観察されました。観察されたハプロタイプ多様性、及び、連鎖不平衡のパターンは、現代の人間の進化の最近のアフリカの‐起源モデルをサポートし、そして、オリジナルの突然変異‐的な出来事 ( DM‐させる対立遺伝子を引き起こした ) がアフリカからの現代の人間の移動の前の非‐Africansに先祖伝来の人口において起こることを示唆しました。
ネビル等。( 1994 ) 即座にDM反復の側面に位置する9つの多形のPCR‐ベースの分析を使うDM座の高解像度遺伝分析を行いました。Krahe等によってアフリカから報告されたケースを除いては。( 1995 ) 世界中のDMの全てのケースは、1つのハプロタイプ ( 推定上の危機にさらされているCTG対立遺伝子を含む ) を共有するように思われます、すなわち、30 CTG反復への19を持つ対立遺伝子、それは、役立つかもしれません、反復突然変異の貯蔵所として、30 〜 50の反復 ( Imbert等、1993年 ) を持つ不安定な対立遺伝子に。山形等。( 1998 ) 日本の人口において6の異なるハプロタイプであると考えられる、そして決定される、そのDM対立遺伝子は、常に白色人種と同じであるハプロタイプA ( ネビル等の命名法、1994年において ) でした。コーカサス地方のそしてまた日本の人口において、祖先のn = 5の拡大によって始められたトリプレット反復拡大のマルチ‐ステッププロセスは、n = 19 〜 37部まで繰り返します。同様のマルチ‐ステップモデルは、Friedreich運動失調 ( 229300 ) のために提案されました。
鍋等。( 2001 ) DM1の低い流行を予測する台湾の人口におけるCTG反復 ( 18の反復より大きい ) の低周波 ( 1.4% ) について述べました。コーカサス地方の、そして日本の人口と同様に、調査された台湾のDM1染色体の全ては、Alu挿入、及び、7の追加の単独ベース多形標識 ( ハプロタイプA ) と独占的に関連していました。それらの調査結果は、台湾人、及び、おそらく全ての非アフリカのDM1染色体がハプロタイプA ( アフリカからの移動の後で発生した ) を持つ大型の正常な対立遺伝子のプールから発したかもしれないことを示唆しました。
DM1座のCTG反復の拡大は、2つの隣接の遺伝子、DMPK、及び、SIX5 ( 600963 ) の、そして、反復‐含まれるRNAの毒作用による表現を変更することによって筋緊張性異栄養症を引き起こします。Filippova等。( 2001 ) CTGの側面に位置する確認された2 CTCF ( 604167 ) 結合部は、DMPK、及び、SIX5の間で絶縁体エレメントを繰り返して、形成します。これらの部位のメチル化は、CTCFの束縛を妨げます ( 先天性のDMにおけるDM1座メチル化が絶縁体機能を崩壊させるであろうことを示して ) 。更に、CTCF結合部は、いくらかの他の座のCTG/CAG反復と結合しています。Filippova等。( 2001 ) ヒトゲノムにおける多発性部位の絶縁体エレメントの成分としてCTG/CAG反復のために一般的役割を提案しました。
シチリア舞踊等。( 2001 ) Padua ( 北東のイタリア ) における、そして、分子の遺伝的テストを使う北西のTuscany ( 中央イタリア ) における4つの行政区のDM有病率を計算しました。9.31 x 10 ( -5 ) 人の最小の有病率は、発見されました、首尾一貫した、に関して、世界的にepidemiologicなレート、及び、2回以上 ( 2つの前の研究のそれらのサイズが伝導した ) で、分子の遺伝的テストの前の時代の間の同じエリア。特におだやかに影響を受けた患者に気付く際、結果は、DMの直接的な遺伝的診断の重要性にアンダーラインを引きました。
動物モデル
Jansen等。( 1996 ) 内因性Dmpk遺伝子を崩壊させ、そして、マウスにおいて正常な人間のDMPK導入遺伝子を過度の‐表すことによって変更された表現レベルのDMPKの効果を調査しました。それらは、DMPKの異常な表現によって潜在的に影響を受けるであろう細胞系譜を確認するために、胚の全てのマウント胚、及び、ボディセクション上でRNA in situハイブリダイゼーションを遂行することによってDmpk遺伝子発現の分析を実行しました。Jansen等。( 1996 ) Dmpkにおけるnullizygousな置換え突然変異の結果がマウス発生、及び、加齢の全ての相の間非常に穏やかであると報告しました;それらが注目した唯一の変化は、ヘッド、及び、頸の筋において僅かに変更された筋繊維サイズでした。オーバー‐expressorモデルにおいて示された唯一のhistologicalな異常は、導入遺伝子限定番号‐依存の心筋症でした。これらのモデルにおいて、筋緊張性異栄養症の他の顕著な特徴は、欠けていました。それらは、DMPKのシンプルな損失‐、及び、gain-of-expressionがおそらく筋緊張性異栄養症の発生の唯一の決定的な必要条件ではないと結論を下しました。
曲げ器等。( 1997 ) Jansen等によって発生した野生の‐タイプの、そして同型接合のDMPKノックアウト・マウスにおけるミオサイトイオン恒常性においてDMPKの役割を研究しました。( 1996 ) 。電圧‐依存のL-typeカルシウム、及び、ナトリウムチャネルの変更されたオープンの可能性のために野生の‐タイプのマウスの筋管をしたよりノックアウト・マウスの筋管が更に高くある細胞内カルシウム集中を示した。曲げ器等。( 1997 ) ノックアウトの筋管において更に小さな、そして更に遅いカルシウム反応を観察しました、野生の‐タイプのマウスと比べると、後で、始動する、アセチルコリンか高い外部のカリウムのいずれかによって。
カルシウムフラックスは、細胞外のカルシウムの内向き流によってL-typeカルシウムチャネルを経て部分的に媒介されました。内容もナトリウム/カリウムATPアーゼ、及び、筋小胞体カルシウムATPアーゼの活動も、DMPKの欠如によって影響を受けませんでした。曲げ器等。( 1997 ) 提案されて、そのDMPKは、骨格筋において興奮収縮連関における最初の出来事を調節することに関連しています。
いくらか、または、DMの徴候の全てが減少したレベルのDMPKの結果であるかどうかを確かめるために、Reddy等。( 1996 ) Dmpk遺伝子のターゲットにされた混乱を導くマウスの緊張を強めました。骨格筋構造、及び、機能の分析は、Dmpk -/-マウスが減少した力世代、増加した繊維退行変性、及び、再生、及び、sarcomericな組織の損失が特色である遅れる‐開始の進行性骨格ミオパチーを発展させることを示しました。これらの変化は、生後3 〜 7ヶ月の間のマウスにおいて発生しました。Reddy等。( 1996 ) 提案されて、DMPKが骨格筋構造の維持にとって必要であるかもしれないということ、しかも、DMPKにおける減少が平らになるということが、DM病理学に貢献するかもしれません。
Gourdon等。( 1997 ) 、そして、Monckton等。( 1997 ) 独立して考え抜かれた、トンスジェニックマウスにおける筋緊張性異栄養症CTG反復の行動。Monckton等。( 1997 ) トンスジェニックマウスライン ( 人間のDMキナーゼ遺伝子の破片、162 CTG反復を初めに含む3‐首位のUTR‐含まれる構造物を送る ) を生成しました。Gourdon等。元来55 CTGに対して忍耐強いDMのためのDNAから得られた導入遺伝子が突然変異体対立遺伝子において繰り返すので、 ( 1997 ) はるかに大きなgenomicな破片 ( 約45 kb ) を使いました。このコスミッドクローンは、全体のDM遺伝子を収容したばかりではなく即座にDMキナーゼ遺伝子の側面に位置する2つの遺伝子と一致する配列を含みました。双方の研究は、トンスジェニックマウスにおいてトリヌクレオチド反復の世代間の、そして、体細胞不安定性を明瞭に実証しました。
Lia等。人間のDM領域の45 kbで囲まれる ( CTG ) 55拡大を導くトンスジェニックマウスの様々な組織においていくらかの年齢のCTG反復長さを測定することによる ( 1998 ) の考え抜かれた体性の不安定性。これらのマウスは、周囲の配列、及び、クロマチン環境が不安定性の機構に関連しているということを提案する、55 CTG反復の世代間の、そして体性の不安定性を再現すると示されました。DM患者のいくらかの組織において観察されたように、マウスの年齢によって反復の長さ、及び、体性のモザイク現象のために傾向が増加にありました。更に、Lia等。( 1998 ) 体性の突然変異率、及び、組織増殖キャパシティの間の相互関係を観察しませんでした。異なる組織における体性突然変異率は、transcriptionalなレベルの反復を囲む3つの遺伝子における相対的なインター‐組織差異に同じく相互関係を持たせられませんでした:DMAHP ( 600963 ) 、DMPK、及び、59。Seznec等による同様の研究。( 2000 ) 300を超えるCTGを運ぶトンスジェニックマウスに関して、反復は、人間、及び、高いレベルの組織における不安定性 ( 年齢によって増加すること ) 、そして、精子と同様に強い偏見を拡大 ( 収縮 ) 、同様の性‐、及び、サイズ‐依存の拡大特性の方へ示しました。
Klesert等。( 2000 ) 、そして、Sarkar等。( 2000 ) 、Six5遺伝子のターゲットにされた混乱によってマウスを独立して発展させました。Klesert等を導いて、双方の動物モデルは、白内障を発展させました。( 2000 ) 、そして、Sarkar等。( 2000 ) その筋緊張性異栄養症を終えることは、SIX5と、DMPKの両方の不足を包含する接触している遺伝子症候群を表します。
Dmpkノックアウト・マウスは、穏やかな筋弱さのみ、及び、異常な心臓の伝導を示します;Six5ノックアウト・マウスは、白内障にのみなります;マウスモデルのいずれも、ミオトニーを発展させません。Mankodi等。( 2000 ) DM突然変異の病原性の効果が突然変異体伝令RNAによって媒介される、すなわち、拡大されたCUGの核蓄積が繰り返すことが筋繊維に毒性であるという可能性を調査しました。それらは、拡大されなく ( 5-CTG ) かACTA1遺伝子の最終のエクソンにおける拡大された ( 約250-CTG ) 反復、終止コドン、及び、polyadenylation部位の間の中道のいずれかによって人間の骨格アクチン ( ACTA1 ; 102610 ) を表すトンスジェニックマウスを発展させました。拡大された反復を表したマウスは、ミオトニー、及び、ミオパチーを発展させました、一方、拡大されなく反復を表すマウスは、そうしませんでした。このように、拡大されたCUG反復による写しは、DM表現型を生み出すのに十分です。Mankodi等。( 2000 ) それであると判断されて、これらの結果が疾患病原において機能のRNA増加のための役割をサポートします。
Mounsey等。異型接合 ( DMPK +/- ) 、そして同型接合の ( DMPK -/- ) マウスからの骨格ミオサイトの小室を‐付けた貼剤からの ( 2000 ) の測定された、巨視的な、そしてシングルのチャネルナトリウム電流。DMPK -/-ミオサイトにおいて、ナトリウム電流振幅は、減少した論理機番のために減少しました。1つのチャネル記録は、人間の筋緊張性の筋ジストロフィ ( ナトリウム電流のプラトーに帰着した ) のゲート異常と類似したナトリウムチャネル再‐開口部を見せました。ゲート異常は、年齢を増加することと共に悪化しました。DMPK +/-筋において、それらと同じであるナトリウム電流振幅、及び、増加したナトリウムチャネル再‐開口部は、DMPK -/-筋において減少しました。それらの著者は、そのDMPK不足という仮説を立てました、DMでナトリウムチャネル異常の基礎となります。
Dmtマウスから培養された組織において、ゴメス‐Pereira等。1つの細胞クローニングによって裏付けられたように、 ( 2001 ) 反復長さ変化in vitroの結果更に大きな対立遺伝子の進行性の蓄積に注目しました。同じく著者は、後期の培養、及び、頻繁な追加の選択的掃除の最初のわずかの継代の間に更に長い反復を導く細胞の選択を観察しました。最も高いレベルの不安定性は、教養がある腎臓小室で観察されました、一方、その導入遺伝子は、肺小室に眼小室で比較的安定した、そして、非常に安定した状態を維持しました ( 前のin vivo観測に匹敵して ) 。反復不安定性、及び、細胞増殖レートの間の相互関係は、発見されませんでした ( 長さ変化突然変異、及び、細胞分裂の間でシンプルな関連を拒絶している、そして、追加の細胞‐タイプの特効性の因子のために役割を提案している ) 。
病歴
表現促進――更に最近の世代の初期の開始、及び、更に厳しい発現――は、いくぶん顕著な特徴として筋緊張性異栄養症において示されました。Penrose ( 1948年 ) は、それがおそらく確認の人為現象であると結論を下しました。しかしながら、分子の欠陥 ( 上で見る ) の説明が示すのは、その突然変異が代々において次第に悪化し得るということである。ジュリア・ベルは、筋緊張性異栄養症家族の彼女の広い編集において現象 ( ベル ( 1947年 ) の'antedating.' Theデータが彼の分析におけるPenrose ( 1948年 ) によって使われたので、彼女が言及した ) に注目しました。ベルと、Penroseの両方は、低い親‐子供相互関係に気づいていました。Penroseの結論は、表現促進が真であるよりむしろ明白であったことであり、そして、新奇な生物学的説明を必要としませんでした。彼は、低い親‐子供相互関係がそれ自体表現促進の結果であろうという可能性を考慮することができなかった。
ずっと以前にその遺伝子が確認された日に、胎児の分泌型状態を決定し、そして、それによってDM-Se連鎖に基づく筋緊張性異栄養症のために対立遺伝子の遺伝を予測するために、選択された家族において羊水せん刺を遂行することは、実行可能でした。冒された配偶者は、分泌型座に異型接合でなければならなく、そして、DM、及び、Seの間の連鎖フェーズは、確立されなければなりません;誠実な配偶者は、同型接合の分泌型‐陽性であってはいけません。彼が分泌型のために異型接合であるならば、配偶者がカウンセリングのための分泌型‐陰性の、しかし、有益な情報であるということが獲得されるであろうならば、それは、最も良いです。いくらかのケースにおいて、胎児の分泌型表現型は、親において遺伝子型を確立するでしょう。最終的に、DM、及び、Seの間の組換えは、1度の不確実性をカウンセリング ( Schrott等、1973年 ) に導入しました。
Cattaino、及び、ビカリオ ( 1999年 ) は、Akhenatonとして異端のpharaoh、Ancient EgyptのNew Kingdomの王が筋緊張性異栄養症にかかっていたということを更によくAmenhotep IVが知っていることを提案しました。彼の像、及び、安堵は、異常な特徴を見せました。彼は、男性の相続人なしの約36年の年齢で死にました。彼に、彼の主要な妻によって6人の娘がいましたのだが。おそらく宗教の改善のために、比喩的芸術は、古典的なスタイル ( 世紀の間ずっとほとんど不変であり、そして、pharaohの理想化された表現を課した ) を放棄しました、常に活発で、物理的に適当な、規則的な顔の特徴表示によって、天使の優越の姿勢。Akhenatonの時間からの生き残っているイメージは、非常に異なり、そして、Ancientエジプトでこれまで決して見られなかったリアリズムを持ちます。薄い、そして空洞の頬、半分‐オープンの口、及び、下げられた眼瞼に関して、Akhenatonの像は、浮かぬ顔を示します。他のものが非常に長く、薄い頸が` Sトラップ'をそれらに思い出させると論評したことを、One像は示します、女性型乳房、そして、小さな生殖器。いくらかの安堵は、逆様のボトルの特徴によって下肢の末梢の発育不全を示します、〜もしくは、ニューヨークに移民したオランダ人子孫のAldred ( 1986年 ) によって定義されたように。
