#158350は、疾患をCOWDENします;CD

症候群をCOWDENします;CS
多発性過誤腫症候群;MHAM
含まれる小脳の異形成の神経節細胞腫
含まれるCEREBELLOPARENCHYMALな異常VI ;含まれるCPD VI
含まれる小脳性の顆粒細胞肥大、及び、巨大脳髄症
含まれるLHERMITTE-DUCLOS疾患;含まれるLDD

テキスト
番号記号 ( # ) は、Cowden疾患がPTEN遺伝子 ( 601728 ) の生殖系突然変異によって引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。



臨床の特徴
特に皮膚、粘膜、胸部、及び、甲状腺の多発性hamartomatousな病巣に遭遇します。顔面、及び、外肢、歯肉、及び、頬の粘膜の丸石‐ライクな丘疹、及び、多発性の顔のtrichilemmomasのいぼの皮膚損傷は、調査結果 ( Brownstein等、1977年 ) を導いています。結腸、及び、他の腸のHamartomatousポリープは、同じく発生します。わずか1つのケースは、Weary等に関するレポートの前に報告されました。( 1972 ) 。疲れた、等。( 1972 ) 指定多発性過誤腫症候群を提案しました、そして、レイチェルCowdenの家族 ( ロイド、及び、デニスが ( 1963 ) 異常を指定した ) において遺伝の常染色体の優性のパターンを確認しました。冒された兄弟、及び、姉妹は、ジェントリー等によって観察されました。( 1974 ) 。ジェントリー等。( 1974 ) father-to-son伝達による4世代に冒された人を観察しました。Brownstein等。( 1979 ) 19人の患者における皮膚病理学について報告しました。biopsiedされる53の顔の病巣の29は、trichilemmomasでした。全ての口の粘膜病巣は、線維腫でした。手、及び、足からの生検は、親切な角化症を示しました。Ruschak等。( 1981 ) 示されます、患者、18年の年齢の誰が再発性の下痢の数年を経験した後で多発性の結腸のポリープ症のための結腸切除、及び、回腸瘻孔設置術を受けたか。躯幹上のいくらかの脂肪腫は、同じく取り除かれました。その患者は、再発性のフレグモーネ、及び、菌塊形成を持つTリンパ球機能の不足、及び、急性骨髄性白血病の最終的な発生を持つ際特別でした。乳がんは、ウォルトン等の見解における予防の乳房切除のための適応です。( 1986 ) 。Elston等。( 1986 ) 70歳の女性 ( 年齢63で顔のtrichilemmomasに基づいてCowden症候群の診断が行われた ) を描写しました。アデノイド顔貌、高い‐アーチ形の口蓋、厚くされたうねを立てられた舌、漏斗胸、及び、側彎症は、述べられました。Trichilemmomasは、仙骨のエリアで発見されました。悪性腫瘍のための厳重な見張りの必要性は、16年間の期間のこの患者における3の異なる悪性新生物の発生によって強調されました。
Starink等。( 1986 ) 家族の4における多発性ケースを持つ7人の家族においてCowden症候群の21のケースを分析しました。それらは、性と、女性における乳がんの高周波の両方において高い表現率を持つ常染色体の優性遺伝を再確認しました。Craniomegalyは、最も頻繁なエクストラ‐皮膚の発見でした。患者の約60%は、胃腸のポリープがあり、そして、76%は、皮膚の線維腫にかかっていました。Williard等。( 1992 ) 乳がんで年齢32で現れた女性の場合を描写しました。彼女の母は、年齢42の乳がんで死に、そして、2人の母方の叔母は、premenopausalな乳がんにかかっていました。彼女は、腋窩、乳腺下の折り目、鼠径、及び、後の頸におけるacrochordonsと一致している5ミリメートルの乳頭腫の病巣に多発性ソフトな肥えた3を持っていました。同じく彼女は、舌、及び、小帯の結節状の、そして乳頭腫の病巣がありました。

カールソン等。( 1986 ) 3世代の冒された4を持つ家族における標識のバッテリのうちの少しもによって連鎖を示さないでしょう。更に、体液における表皮成長因子 ( 131530 ) の測定は、正常な調査結果をもたらしました。Hanssen等。( 1993 ) 大きな4‐世代家族でCowden症候群を述べました。表現促進は、代々における徴候、及び、症状の更に大きい、厳しさ、そして、初期の開始によって示されました。大頭症は、全ての冒された個人に存在し、第四世代に6人の冒された子供の3で著しく進行性であり、そして、精神運動の進行の遅延を緩和するために、軽視と関連していました。male-to-male伝達の1つの場合がありました。87人の報告された患者の調査において、Hanssen等。( 1993 ) 冒された女性の著しい過剰を構築します;male-to-female比率は、26 〜 61でした。

Haibach等。( 1992 ) Cowden症候群と共同した皮膚の腎臓の細胞腺癌、及び、主要な神経内分泌の癌腫を報告しました。それらは、主要な神経内分泌の癌腫の組織におけなのと同様に、腎臓、肝臓、及び、甲状腺におけるEGFR遺伝子 ( 131550 ) における異常を捜しました。しかし、何も発見しませんでした。皮膚 ( PNECS ) の主要な神経内分泌の癌腫は、小柱の、癌腫、もしくは、Merkel細胞癌腫として同じく知られています。タン、及び、Toker ( 1978年 ) によって最初に述べられて、それは、Merkel細胞、多潜能力の基底の表皮細胞から発します。リヨン等。( 1993 ) Cowden疾患を持つということが知られている41歳の女性において髄膜腫のに気付かれます。多くの皮膚損傷に加えて、彼女は、甲状腺の小胞状腺腫の病歴、及び、2の前の世代に影響を及ぼす結腸の癌腫の家族歴と同様に、乳癌を持っていました。

Hanssen、及び、Fryns ( 1995年 ) は、進行性の大頭症、陰嚢舌、及び、精神薄弱を緩和するためのマイルドが幼児におけるCowden症候群の重要な徴候であることを示しました。nasolabialな折り目におけるTrichilemmomas、及び、てのひらの、そして足底のhyperkeratoticな小窩は、通常小児期の終り頃に明白になります。それらは、皮下の脂肪腫、及び、皮膚の血管腫の外観をしばしば伴います。

Schrager等。( 1998 ) Cowden疾患を持つ19人の女性において胸部疾患の臨床の、そして病理学的特徴を分析しました。19人の女性は、親切なhistopathologicな調査結果のスペクトルを示しました ( 管の過形成、導管内の乳頭腫症、腺疾患、小葉の萎縮、繊維腺腫、及び、線維性嚢胞の変化を含んで ) 。胸部過誤腫を示唆する特徴は、17 ( 89% ) で発見されました。難病 ( それらの大部分が腺管癌であった ) は、14人の女性 ( 74% ) において発見されました:12における管の上皮内癌、及び、12における浸透している腺管癌。CDにおける一般の親切な胸部病巣は、密度濃くfibroticなhyaliniz‐された小結節です。

Omote等。( 1999 ) 気道閉塞によって患者であると報告されて、それは、舌扁桃、喉頭蓋、及び、周囲の構造上の拡張多発性の乳頭腫の存在によって引き起こされた全身麻酔の誘導の間に発生しました ( Cowden疾患の診断が外科手術後的に誰にされたかにおいて ) 。その患者は、正しい胸部の癌のために乳房切除を受ける55歳の女性でした。27年の年齢で、彼女は、甲状腺の右の裂片の親切な腺腫様変化のために部分的甲状腺除去を受けました。

Fackenthal等。( 2001 ) Cowden症候群の報告された2人の男性、及び、成長したPTEN遺伝子における生殖系突然変異は、癌に立ち向かいます。1つは、41年の年齢の乳がん、及び、43年の年齢の第2を発展させました。

Lhermitte-Duclos疾患
Padberg等。( 1991 ) 提案されて、cerebelloparenchymalであるように、以前に参照された異常がVI ( Lhermitte-Duclos疾患 ) の秩序を乱すことが単に多発性過誤腫症候群の一部です。精神的鈍さ、そして、いくらかにおいて、増加した頭蓋内圧のケース徴候は、特徴です;後者は、小脳扁桃のヘルニア形成の結果です。そのコンディションは、Lhermitte、及び、Duclos ( 1920年 ) によって最初に描写されました。Ambler等。( 1969 ) 、母、及び、息子において異常について述べた人は表明した。計35のケースは、報告されたと。Padberg等。( 1991 ) 小脳 ( Lhermitte-Duclos疾患 ) の異形成の神経節細胞腫に起因する大頭症、急発作、及び、穏やかな小脳性の徴候を持った2人の無関係の患者を観察しました。双方共が、顔の、口の、そして先端の丘疹によって証明された常染色体の優性Cowden疾患を持っていました。2人の家族において、9同胞は、粘膜皮膚の病巣、甲状腺の疾患、胸部腫瘍、及び、Cowden疾患の診断と互換性がある卵巣腫瘍を示しました。同じくそれらのうちのいくらかは、様々な程度の大頭症、精神薄弱、急発作、振せん、及び、交互運動機能障害のような神経学徴候を示しました。Padberg等。Lhermitte-Duclos疾患、及び、Cowden疾患の結合が新しいphakomatosisを表すことを ( 1991 ) 提案しました。

Albrecht等。( 1992 ) Cowden症候群と、Lhermitte-Duclos疾患の両方を持ち、そして、それをこれらであると判断した示された2人の患者は、同じ実体、過誤腫‐新形成症候群です。皮膚損傷は、多発性のtrichilemmomas、親切な皮膚外肢腫瘍の一種と評されました。同じく口の乳頭腫症、及び、皮膚の角化症は、発生しました。羽、及び、ほぼ口を覆うTrichilemmomasは、舌の乳頭腫症、及び、底の角化症と同様に描かれました。

Eng等。( 1994 ) Cowden疾患、及び、Lhermitte-Duclos疾患によって3‐世代家族を描写しました。Lhermitte-Duclos疾患は、顆粒状の細胞層に取って代わる肥大性の神経節細胞のhamartomatousな繁茂、及び、小脳のプルキニエ細胞であると考えられています。Eng等によって報告された家族における発端者の祖父において。( 1994 ) 、小脳性の生検によってLhermitte-Duclos疾患の診断が行われました。Eng等。( 1994 ) 発見されて、proposita、及び、彼女の冒された母の周囲のリンパ球における、そして、一本鎖適合多形分析による染色体異常がp53遺伝子において突然変異に関する証拠を見い出しませんでした。

ウェルズ等。( 1994 ) Cowden症候群の成人において発生するLhermitte-Duclos症候群の7つのケースに関するレポートを発見しました、そして、16歳の少女においてこの関連を報告しました、に関して、craniomegalyに、絨毛膜様の過誤腫、正しい結膜乳頭腫、及び、双方の多節性の腺腫様甲状腺腫、及び、胞嚢性のヒグローマの病歴。Cowden症候群が粘膜皮膚の基準によって伝統的に定義されたが、それは、内臓 ( 大部分が一般に甲状腺にある ) 胸部の過誤腫、及び、新生物、及び、女性の尿生殖路を典型的に同じく包含します。粘膜皮膚の特徴が誕生の後で数十年を発展させるかもしれないので、その患者は、ウェルズ等によって報告しました。( 1994 ) Cowden症候群と関連していた悪性腫瘍の危険のためにLhermitte-Duclos症候群で小児の患者の長期の追跡調査の必要性を強調しました。Lhermitte-Duclos症候群の特徴的な病理学的特徴は、小脳、粗い脳回、及び、典型的な`逆にされた皮質'のグローバルな肥大です、パターン。

Vinchon等。( 1994 ) 冒された女性 ( 最初に運動失調のための16、及び、上げられた頭蓋内圧の徴候の年齢で見られた ) を描写しました。室房のシャントは、症状を軽減しました。彼女の左の胸部における小結節は、18の年齢で除去されました。24の年齢で、上げられた頭蓋内圧の徴候は、再発し、CTスキャンは、trigonoseptalな腫瘍を明らかにし、そして、病巣の部分的切除は、親切な星状細胞腫であるために、それを示しました。マイクロ‐侵略的な小胞性の癌腫によるHypothalamic過プロラクチン血症、及び、甲状腺腫は、他の合併症でした。Dermatologic検査は、鼻、鎖骨下エリア、及び、右の肘上でいくらかのtrichilemmomasを示しました。Vinchon等。( 1994 ) Lhermitte-Duclos疾患の72の報告されたケースを構築します;26は、Cowden疾患を提案するコンディションを持っており、そして、7は、Cowden疾患の一定のケースでした。




集団遺伝学
Nelen等。( 1999 ) Cowden疾患の流行が200,000 〜オランダの人口における250,000で1であると見積りました。



マッピング
遺伝子を局限するために、Cowden疾患、Nelen等のために。( 1996 ) DNA標識を使う常染色体のゲノムスキャンを行いました。それらは、計12人の家族を調べ、そして、10q22-q23に位置する標識D10S573と共にシータ= 0.02で8.92の最大のlodスコアを獲得しました。それらの著者は表明した。Cowden疾患の神経学、そして悪性腫瘍性の特徴は、Cowden遺伝子ががん抑制遺伝子であるという可能性と一致していると。女性のCowden患者 ( 約30% ) における乳がんの高周波は、乳がん感受性の遺伝子のためにそれを有力な候補にしました。それは、非髄質甲状腺癌に関連して同じく考察されるべきです。



分子遺伝学
Cowden疾患遺伝子を含む染色体領域は、散発性の脳、胸部、及び、前立腺癌において変化させられることを発見されたがん抑制遺伝子 ( PTEN ; 601728 ) を含むために、知られていました。Liaw等。( 1997 ) Cowden症候群の5人の家族の4におけるPTEN遺伝子において生殖系突然変異を構築します。ミスセンス ( 601728.0001 ) 、及び、ナンセンス突然変異は、蛋白質の蛋白質tyrosine/dual‐特異性ホスファターゼ領域を崩壊させるために、予測されました。5人の家族の全ての冒された個人は、明らかにされたtrichilemmomasを研究しました ( それらの突然変異がミスセンス、または、ナンセンス突然変異であったかどうかに関係なく ) 。ナンセンス突然変異は、2人の家族における大頭症と関連していました。これらの家族の1において、ポジション157 ( 601728.0003 ) の未熟停止コドンは、運動失調、及び、異形成の小脳性のgangliocytomatosisによって明らかにされたLhermitte-Duclos疾患 ( LDD ) と同じく結合していました。もう一方の家族において、ポジション233 ( 601728.0002 ) の停止コドンは、小脳性の発現と結合していませんでした。Liaw等。( 1997 ) 更に大きなN‐ターミナルトランケーションが更に厳しいLDD表現型の原因となるかもしれないと推測しました。それらのデータは、PTENが生殖系におけるがん抑制遺伝子であるということ、そして、それが発生の間に器官の中の異なる細胞タイプの関係を組織化する際役割を果たすということを示しました。PTENの生殖系突然変異が胸部に素地を作り、そして、甲状腺癌症候群 ( Cowden疾患 ) 、及び、体細胞突然変異が散発性の乳がんにおいて発見されるので、PTENは、非CDの乳がんの素因の明白な候補者でした。
Nelen等。PTEN遺伝子が実に遺伝子の精製された局在によるCowden疾患のための遺伝子であることを ( 1997 ) 確認しました、D10S1761、及び、D10S541 ( PTEN遺伝子を含む ) の間で間隔まで、そして、突然変異分析によって、で、8、無関係の、家族性、そして、Cowden疾患を持つ11人の散発性の患者。それらは、PTEN遺伝子 ( 例えば、601728.0005 ) の様々な地域で8つの異なる突然変異を検出しました。1つの突然変異は、2度 ( 601728.0007 ) 検出されました。遺伝子の全ての検出された変更は、推定上の蛋白質に有害作用を持つために、予測されました。それらは、遺伝子型、及び、表現型の間の相互関係の適応を発見しませんでした。10人の患者において、突然変異は、検出されないでしょう。これらは、連鎖を同じ領域、10q22-q23に示した患者でした;証拠は、遺伝的異質性を提案するために、これらの患者の表現型から出現しませんでした。Nelen等。( 1999 ) 追加の13人の患者におけるPTEN突然変異をCDと同一視しました。エクソン5における群がりますことに関して、それらの突然変異は、遺伝子の至る所に分散されました。

アーチ等。( 1997 ) 大頭症、偽性乳頭水腫、2の小さな脂肪腫、hamartomatousな新生物、及び、10q23.2-q24.1の介在欠失を持った十二指腸、及び、結腸のポリープによって生後18ヶ月の少年について述べました。最初の診断は、Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群 ( BRRS ; 153480 ) でした。Cowden疾患は、幼児において比較的不十分に示されます。Cowden疾患、及び、BBR症候群の臨床の特徴、Cowden疾患座を含む染色体10の領域の介在欠失のデモンストレーション、及び、PTEN遺伝子がそれらの患者における削除された染色体10から行方不明であったことの特効性の論証のオーバラップは、アーチ等を導きました。( 1997 ) これらの2つの異常は、それを提案するために、対立遺伝子のです。

マーシュ等。( 1998 ) 64人の無関係のCowden症候群‐ライクな家族におけるPTEN遺伝子において突然変異分析を実行しました。これらの家族は、Cowden症候群のいくらかの特徴を持つと定義されました。しかし、インターナショナルCowdenコンソーシアムの診断の基準を満たしませんでした。Minimally、少なくとも含まれるこれらのCowden症候群‐ライクな家族、非髄質甲状腺癌と、乳がんの少なくとも1つの他の関連のメンバーの両方を持つ1つのメンバーは、あらゆる年齢で診断しました。それらは、乳がんと、非髄質甲状腺癌の両方で主題を同じく含むでしょう。代りに、家族は、trichilemmomasのようなCowden症候群の胸部或いは非髄質甲状腺癌、及び、他の特徴で構成されるでしょう ( 診断の基準を満たさずに ) 。突然変異分析は、わずか1つの突然変異、小胞の甲状腺の癌腫の男性における賛成論 ( 601728.0012 ) へのleu70を確認しました。マーシュ等。( 1998 ) その生殖系PTEN突然変異であると判断されて、Cowden症候群‐ライクな家族において比較的マイナーな役割を果たします。

Celebi等。( 1999 ) 2つの女性のメンバーがどちらを持っていたかにおける1つのPTEN突然変異 ( 601728.0021 ) によって更なる家族であると報告されて、Cowden症候群、及び、2人の男性の表現型の調査結果がBZSの表現型の調査結果を持ちました。

マーシュ等。( 1999 ) 43 Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群個人含むことから構成要素のDNAサンプルにおけるPTEN突然変異を遮りました、16、散発性、そして、27の家族性のケース ( それらの11がCowden疾患と、BRRSの両方を持つ家族であった ) 。突然変異は、43 ( 60% ) BRRSケースの26で確認されました。あらゆるあるCD、BRRS、または、BRRS/CDオーバラップ家族 ( P = 0.014 ) にPTEN突然変異、及び、癌、または、胸部繊維腺腫との関連を含んで、BRRS集団の中の遺伝子型‐表現型分析がいくつかの相互関係を示唆しました、そして ( 特に ) 先端を切る、突然変異は、ある家族 ( P = 0.024 ) における癌、及び、胸部繊維腺腫の存在と関連していました。その上、脂肪腫の存在は、BRRS患者 ( P = 0.028 ) におけるPTEN突然変異の存在と関連しました。Carethers等に関するレポートと対照的に。( 1998 ) 、で、PTEN突然変異、または、欠失がBRRS、マーシュ等の散発性場合に見つけられなかった。( 1999 ) 発見されて、生殖系PTEN突然変異のその同定が散発性、そして家族性のBRRS ( P = 0.113 ) で等しく有り得ました。BRRS、及び、以前に研究された一群の37人のCD家族の間の比較は、単独で ( P = 0.002 ) BRRSと比較されたとき、家族における生殖系PTEN突然変異をCDだけかCDと、BRRSの両方のいずれかと同一視することの見込みの増加を示唆しました。CD、BRRS、及び、PTEN突然変異陽性であったBRRS/CDオーバラップ家族の間で、突然変異スペクトルは、類似しているように思われました。このように、CD、及び、BRRSが1つの症候群の異なる提示、及び ( 従って ) 、双方共であるかもしれないと突然変異‐確信したPTENは、癌監視に関して等しい注意を受けるべきです。




動物モデル
Backman等。( 2001 ) 、そして、Kwon等。( 2001 ) 特効性のニューロンの人口におけるPtenの選択的な不活性化を持つマウスにおけるLhermitte-Duclos疾患 ( LDD ) において大きなニューロンの細胞体サイズに説明を提供しました。Ptenの損失は、進行性の大頭症、及び、急発作に帰着しました。Ptenを欠くニューロンは、高いレベルのphosphorylat‐されたAkt ( 164730 ) を表し、そして、異常な増殖に関する証拠なしで細胞体サイズの進行性の増加を示しました。小脳性の異常は、Lhermitte-Duclos疾患の組織病理学と密接に類似しました。