#154700マルファン症候群;MFS

マルファン症候群、タイプI ;MFS1

テキスト



記載
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、真のマルファン症候群の全てのケースは、fibrillin-1遺伝子 ( 134797 ) における突然変異 ( 染色体15に位置している ) が原因であるように思われますからだ。
線維性の結合組織の相続できる異常、多面発現を打つマルファン症候群ショー、及び、臨床の変異性。基本的特徴は、3つの系において発生します――骨格、眼の、そして心臓と血管に影響する ( McKusick 1972年; Pyeritz、及び、McKusick 1979年; Pyeritz、1993年 ) 。

グレイ、及び、デイビーズ ( 1996年 ) は、一般的復習をしました。それらは、男性におけるより女性における更に大きい生存者権を示す英国のマルファン症候群患者の同齢集団のためにKaplan-Meier生存曲線を公表しました;同様の結果は、マードック等によって報告されました。( 1972 ) 、そして、Silverman等によって。( 1995 ) 。同じくグレイ、及び、デイビーズ ( 1996年 ) は、マルファン症候群患者の臨床の比較のために格付けスケールを提案しました。それらの著者は、各グレードに基準を提供し、そして、これらのスケールの提案された一定の使用は、clinicomolecular相互関係を容易にするかもしれません。




臨床の特徴
増加した高さ、過度に長い外肢、及び、数字、穏やかな関節放縦に穏やかな前の胸部変形、脊柱変形 ( 側彎症、及び、胸部脊柱前湾 ) 、及び、歯の密集を持つ狭い非常にアーチ形の口蓋は、頻繁な骨格特徴です。Sponseller等。( 1995 ) マルファン症候群の113人の患者において背骨の変形を評価しました ( それらの82が骨格的に未熟であった ) 。性のための等しい流行に関して、側彎症は、82人の患者の52で発見されました。カーブの胸部部分は、2人を除いてみなの患者における右に凸状でした。
Westling等。( 1998 ) 76 Marfan患者における歯科模型、及び、横のcephalogramsの評価を脳顔面頭蓋の形態学をquantitatedしました。患者の約70%、持つ、です、参照する、歯列矯正術の処置のために、主として込み合った歯、または、極端な上顎骨オーバージェット ( オーバーバイト ) のために。口蓋の丸天井の外観、込み合った歯、及び、オーバーバイトは、例証されました。

近視、増加した軸脈球長さ、角膜の平坦さ、及び、レンズ ( 水晶体転位症 ) の亜脱臼は、眼の調査結果です。

僧帽弁逸脱症、僧帽弁逆流、大動脈根の膨張、及び、大動脈逆流は、心臓血管の特徴です。生命にかかわるメジャーな心臓血管の合併症――大動脈、及び、大動脈解離の動脈瘤――は、Baer等によって1つの場合に報告されました。( 1943 ) 、そして、Etter、及び、グラバー ( 1943年 ) 。冒された人の約3分の1は、心エコー検査に関して僧帽弁逸脱症、大動脈根拡大或いはそのいずれもを持っています。心臓の検査 ( ブラウン等、1975年; Pyeritz、及び、McKusick、1979年 ) に関する正常な聴診の調査結果にもかかわらず。

他の一般の、もしくは、特殊な発現は、細溝distensae、肺の泡状突起 ( 自然気胸に素地を作る ) 、及び、背骨のクモ膜嚢胞、または、憩室 ( 堰、1973年;ニューマン、及び、Tilley、1979年; Cilluffo等、1981年 ) を含みます。Yellin等。( 1991 ) 気胸の倍数、及び、双方のエピソードによる父、及び、2人の息子を描写しました。CT走査によって、Pyeritz等。( 1988 ) マルファン症候群の57人の患者の36における、そして、57年齢‐のうちの何もないことの腰仙叢の背骨の管 ( duralな拡張 ) の発見された広くなる、及び、性にマッチされた非‐Marfanは、患者をコントロールします。厳しい変化は、13人の患者 ( 2が神経学徴候に随伴し、そして、髄膜ヘルニアを含んだ ) に存在した、もしくは、柄の浸食に近くへ‐及びます。

Fattori等。( 1999 ) マルファン症候群におけるduralな拡張の頻度、Beighton等によってメジャーな診断の基準として分類されつつあるこの特徴を研究しました。( 1988 ) 、そして、De Paepe等。( 1996 ) 。胸大動脈、そして、腰仙叢脊柱のMRI研究は、マルファン症候群の83人の患者において行われました;12人の患者は、18年より若かった。対照群は、100人の個人 ( 一定の臨床の適応のために腰椎の脊柱のMRIを受けた ) から成りました;それらのうちのいずれもには、duralな拡張の潜在的な理由が全くありませんでした。Dural拡張は、76 ( 92% ) 人の患者、及び、対照群のうちのいずれにおいても確認されました。duralな拡張の厳しさは、年齢と関係がありました;穏やかなduralな拡張の患者の下劣な ( SD ) 年齢は、26年 ( 14 ) でした、一方、厳しい疾患 ( 髄膜ヘルニア ) を持つそれらのそれは、36年 ( 9 ) ( p = 0.038 ) でした。Dural拡張は、18年より若い12人の患者の11に存在しました。関連は、大動脈膨張、及び、duralな拡張の間で発見されませんでした。

Ahn等。( 2000 ) 32における考え抜かれたduralな拡張は、マルファン症候群で志願します ( Ghent基準 ( De Paepe等、1996年 ) によって診断されたように ) 。それらは、MRI、及び、CTが高い特異性、及び、感受性によってduralな拡張を診断し、そして、成人Marfan患者において診断のための基準を提案すると結論を下しました。

バン巣穴Berg等。( 1996 ) マルファン症候群で135人の患者を調査しました、そして、徴候を示す頭蓋内動脈瘤によって提示されたそれをだれものために見つけませんでした。

モールス信号等。( 1990 ) 22による報告された経験は、ライフの最初の3ヶ月でマルファン症候群の診断が行われた乳児に厳しく影響を及ぼし、そして、32人の以前に報告された乳児のケースを再調査しました。先天性の拘縮が誕生に存在するかもしれないのと同様に、それらは、その重大な心臓の異常を指摘しました。最も厳しく影響を受けたケースは、散発性の突然変異が原因であるように思われます;家族性のケースは、更に穏やかな発現 ( 新生児期の間にそれらを更に検出しにくくする ) を持っています。

Buntinx等。( 1991 ) 20時間の年齢の心臓麻痺で死んだ大動脈膨張、及び、噴門弁不全を持つ新生児で重いマルファン症候群を述べました。心拡大、及び、大動脈膨張は、一定の超音波検査法による35週間の妊娠で注目に値されました。厳しい新生児フォームにおける拘縮の発生が先天性contracturalなクモ指 ( CCA ; 121050 ) の明瞭さに関する質問をマルファン症候群から上げた、と同時に、CCAは、今染色体5上でfibrillin-2 ( 121050 ) をコード化する遺伝子と連結されました。それらの拘縮は、時間と共に分解する傾向があります。

Hanseus等。( 1995 ) 場合を描写しました、Buntinx等のそれと非常に類似した。( 1991 ) :34妊娠‐的な週における胎児の超音波によって発見された極端な心拡大の新生児少女。その少女は、10時間の年齢で死にました。検死は、マルファン症候群の典型である心臓血管の病巣を示しました。重いマルファン症候群の臨床診断をサポートして、患者からの培養線維芽細胞の免疫蛍光研究は、減少した量のimmunostain‐されたfibrillinを示しました。Ruiz等。( 1996 ) マルファン症候群の5歳の少女で大動脈の急性解剖を述べました。外科の修復は、成功しました。患者の父は、大動脈解離のための前の手術によってマルファン症候群にかかっていました。母は、彼女の娘において急性解剖の診断をしました。

三染色体8症候群 ( Pai等、1979年 ) は、マルファン症候群を骨格特徴にシミュレートします。しかしながら、それは、マルファン症候群の眼の、そして大動脈特性を示さず、そして、手掌の異常な折り目、及び、マルファン症候群において発見されない底、及び、精神薄弱を示します。大部分、かどうか、必ずしも全て、三染色体性8のケースは、このように大きな染色体の三染色体性の比較的穏やかな発現を説明するモザイクでした。ジェームズ、及び、ジェイコブス ( 1996年 ) は、構成上の三染色体性8の8場合に親の起源を決定しました。自然流産の全ての4つのケースにおいて、追加の染色体は、起源において母体であり、そして、nullichiasmate減数分裂に関する証拠がありました、私、三染色体性のベースとして。一方、研究されるliveborn三染色体性8の全ての4つのケースは、追加の染色体のポスト‐接合の有糸分裂の増加、モザイク現象と一致している機構と一致している機構によって起こったように思われました。

ウィーンのPathological AnatomyのMuseumにおける成人の遺伝的骨格異形成の調査において、Beighton等。( 1993 ) 約35年の年齢の肺結核症で死んだ人の骨格を描きました。骨格の詳細な評価は、巨人症の例として病理学文学において1904年に公表されました。その高さは、191センチメートルであり、手長は、20センチメートルであり、そして、上の更にセグメント/低い区分比率は、0.82でした。その診断は、明瞭にマルファン症候群でした。

Cistulli、及び、サリバン ( 1995年 ) は、マルファン症候群が妨害する睡眠時無呼吸の高い流行と関連していることを提案しました。それらは、12人の患者、及び、6年齢‐、高さ‐、及び、ウエイトにマッチされたコントロールにおいて睡眠の間の圧力を閉じる上の気道を測定しました。妨害する睡眠時無呼吸は、患者の10で発見されました。示された妨害する睡眠時無呼吸なしで2を含むマルファン症候群の全ての12人の患者は、睡眠の間に上の気道折りたためることを増加しました。一方、わずか2つのコントロール主題は、著しく高い吸気圧力でのみ上の気道閉鎖、及び、それを示しました。Verbraecken等。( 1995 ) 妨害すると報告されて、マルファン症候群になった35歳の女性に減呼吸症候群を収容できます。` Marfan患者がいくぶん低いウエイト、及び、高く、細長い頸を持っているので、そのような調査結果が明白ではない'それらがと論評した、とTheyは思いました、咽頭の壁の放縦の増加が合併症の原因となったということ。

マードック等。( 1972 ) マルファン症候群に冒されている患者における寿命が著しく短くされ、そして、その大部分の死が心臓と血管に影響すると報告しました。Silverman等。( 1995 ) マルファン症候群の確定診断による4つの紹介センタからの417人の患者において生存の研究を報告しました。それらは、平均寿命が1972年以来25%より多くだけ増加したと結論を下し、そして、増加の理由が ( 1 ) を含むであろうことを提案しました、人口平均寿命における全体の改善;心臓血管の手術から生じる ( 2 ) 利益;( 3 ) 更に大きい割合の診断の頻度の増加による軽症;そして、ベータ遮断薬を含む ( 4 ) の医学の療法。

グレイ等。期間1970年〜 1990年の間のウェールズ、及び、スコットランドの遺伝学診療所を経て確かめられた ( 1998 ) の考え抜かれた206マルファン症候群患者。中央の生存は、男性のための53年、及び、女性のための72年でした。死の年齢が45.3 +/- 16.5年であったことを意味します。厳しさは、生存の最も良い独立した指標でした。その研究は、ベータ‐封鎖の効力を評価することができませんでした。

Parida等。( 1997 ) 新生児マルファン症候群の乳児、及び、明白な胃食道の還流を持つ大きな裂孔ヘルニア/傍食道ヘルニアについて述べました。




生化学の特徴
結合組織蛋白質、または、基質のいくつかの異常は、この異常 ( Pyeritz、及び、McKusick、1981年 ) の生化学のベースとして提案されました。証拠は、コラーゲン一次構造 ( Byers等、1981年 ) 、及び、架橋 ( Boucek等、1981年 ) の、そして、ヒアルロン酸合成 ( Appel等、1979年 ) の異常のために提示されました。記載のために120160.0020を見ます、タイプのアルファ‐2つの遺伝子における突然変異のうちで、私、異型マルファン症候群の場合のコラーゲン。
Appel等。正常な線維芽細胞から調整をしたより ( 1979 ) 示されて、Marfan線維芽細胞のその無細胞抽出物が更に多くのヒアルロン酸シンセターゼ活動の3 〜 10倍を持っていた。このミクロソーム酵素の特質の変化は、発見されませんでした。少なくとも3世代のメンバーが幾分どちらでマルファン症候群を示したかにおけるフィンランドの家族において、異型フォーム、Pulkkinen等。証拠は、 ( 1987 ) タイプのアルファ‐1つの鎖において欠陥を提案しているのを発見しました、私、プロコラーゲン。患者からの線維芽細胞は、コラーゲン‐特効性のトリチウムに分類されたヒドロキシプロリンの蓄積を示しました。コントロール細胞のアルファ‐1 ( I ) コラーゲン鎖によって共同で移住する余分のバンドは、細胞内に検出されるでしょう。Pulkkinen等。COL1A1遺伝子における欠陥がこの家族における欠陥であったことを ( 1987 ) 提案しました。この家族における異型調査結果は、いくらかの死産、及び、自然流産の発生を含みました。

間接的免疫蛍光によって、Godfrey等。( 1990 ) Marfan皮膚においてエラスチンに‐随伴したマイクロ‐筋原線維の繊維の一貫した明白な不足を示しました。更に、Marfan線維芽細胞の培養に関連の繊維状材料の欠陥のある蓄積がありました。観測の双方のセットは、結合組織の他の相続できる異常を持つ正常な主題、及び、患者における観測によってコントロールされました。3人の家族において、各々の2世代の少なくとも1人の冒された個人は、異常を示しました。全てのケースにおいて、免疫蛍光の異常は、Marfan表現型によって共同で分かれ、そして、冒されていない家族メンバーは、正常でした。それらの調査結果は、注意をfibrillin、弾性繊維系 ( Hollister等、1985年;堺等、1986年 ) のマイクロ‐筋原線維の成分の糖タンパク質に向けました。

McGookey等。( 1990 ) 合成、分泌、及び、fibrillinのとり込みをマルファン症候群の21発端者からの線維芽細胞による細胞外基質に研究しました。それらの発端者は、4つの集団に分離しました:1 ) コントロールと比較されたとき、細胞が約量のfibrillinの半分を合成した、しかし、通常蛋白質を隠したそれら;2 ) 細胞がコントロール細胞と同じfibrillinの量を合成した、しかし、あまり能率的にfibrillinを隠さなかったそれら;3 ) 細胞が通常fibrillinを合成して、隠した、しかし、分子を細胞外基質に組み込まなかったそれら;そして、4 ) ( 合成、分泌、または、基質のとり込みにおける異常が誰ではないであろうかにおけるそれらが検出した ) 。家系調査は、同じ家族からの全ての冒された個人には同じ生化学の欠陥があることを示しました;誠実な家族メンバーは、生化学の欠陥を見せませんでした。それらの著者は、そのfibrillinという仮説を立てました、マルファン症候群、及び、それの原因となる有力候補蛋白質です、症候群の個人の大多数は、合成、分泌、または、分子の基質とり込みに影響を及ぼす突然変異を持っています。詳しいレポートにおいて、Milewicz等。( 1992 ) 26人の患者から皮膚の線維芽細胞の研究を提示しました。7人の患者からの細胞は、約正常な量のfibrillinの半分を合成しました。追加の7人の患者からの細胞は、正常な量のfibrillinを合成しました。しかし、コントロール細胞よりあまり能率的に蛋白質を隠しませんでした。更なる8において、発端者、合成された細胞、及び、隠された正常な量の蛋白質以外のfibrillinは、細胞外基質に不十分に組み込まれました。わずか4において、発端者は、コントロール小室のそれらと区別できないfibrillinの合成、及び、処理でした。

Superti-Furga等。( 1992 ) neonatallyの致死のマルファン症候群の患者の教養がある線維芽細胞におけるfibrillin、及び、decorinの合成を研究しました。細胞外基質におけるFibrillin immunoreactivityは、著しく減少し、そして、筋原線維のパターンは、なかった ( 正常な量のfibrillin伝令RNAにも拘らず ) 。Decorin伝令RNA、合成、及び、immunoreactivityは、基質において同じく減少しました。それらは、fibrillinにおける欠陥が根本的であるということ、そして、decorinのアンダー‐表現が二次性であるということを思いました。しかしながら、その結合は、厳しい臨床の表現型につながるかもしれません。マルファン症候群におけるdecorinの表現における異常に関する証拠のために125255を見ます。




遺伝
マルファン症候群における変数表現は、その規則です。しかし、完全な非表現率は、決定的に実証されませんでした。冒された個人のうちの約4分の1人は、新しい突然変異として起こります;散発性のケースにおいて、平均に関して、父の年齢効果は、存在します。Capotorti等。( 1959 ) 3世代の16のメンバーがどちらを示したかにおいてイタリアの家系を示しました、マルファン症候群。その家系は、冒された従兄弟結婚の場合を含みました。それらの9人の子供のうちで、4は、影響を受け、1は、正常で、3は、新生児期に死に、そして、1は、死産でした。4人の生きている冒された子供のうちの2人は、系統における他の患者よりのうちのだれでも更に厳しい発現を示しました。この同胞群のいくらかのメンバーは、Marfan遺伝子のために同型接合のであったかもしれません。
同型接合性は、Chemke等によって報告された家族によって同じく提案されました。( 1984 ) 、そして、Schollin等。( 1988 ) 。Karttunen等。家族におけるおそらく同型接合の子供がSchollin等によって報告したことを ( 1994 ) 論証しました。実際 ( 1988 ) 複合した異型接合体でした。父は、異型接合フォームにtrp217-to-gly突然変異を持っていた、一方、母は、gly2627-to-arg代用のために異型接合であり、そして、その子供は、これらの突然変異の双方共継承しました。その乳児は、誕生でボディの至る所の多発性皮膚折り目を持っていました;生後1週間で、眼検査は、双方のレンズ脱臼を示しました。その赤ん坊は、長い外肢を持っており、そして、うっ血性心不全のために4ヶ月の年齢で死にました。父は、陽性の家族歴と同様に、接眼レンズ、骨格、そして心臓の発現を持っていました;母は、高い身長を持っており、そして、近視、及び、彼女の母は、51年の年齢の破裂させられた大動脈瘤で死にました。

Burgio等。( 1988 ) マルファン症候群の臨床の表現が主としてボディの左のサイドに制限された少女を描写しました。レンズの亜脱臼は、左にのみ存在し、そして、それらの外肢は、左が大幅に十分ありました。それらの著者は、ポスト‐接合突然変異を示すとこれらの調査結果を解釈しました。モザイクコンディションは、ごくから少数1つのセルに影響を及ぼす早期の体細胞突然変異の結果起こったかもしれない、または、それは、起こったかもしれません ( 一本鎖 ( 半染色分体 ) 突然変異 ( 接合体の最初の有糸分裂の後で1正常細胞へ先導するであろう ) 、及び、1つの細胞輸送によって ) 突然変異 ( Lenz、1975年 ) 。線維芽細胞のHLAタイピングは、キメラ現象を除外するように思われました、すなわち、機構としての2の異なる接合体からの個人の起源。ボディの2つのサイドの間の差異は、エラスチンに‐随伴したミクロフィブリル ( Hollister、1988年 ) のimmunohistopathologicな研究において示されました。Godfrey等。( 1990 ) これらのhistopathologicな発見物上で略さずに報告されます、そしてまた、提示されます、クモ指による更に長い左のアーム、及び、脚を示した患者の臨床の写真、へ、置き去りにされます。Steinmann ( 1996年 ) は、hemidolichostenomeliaと評される可能な同様のケースに対する注意、または、Maffei ( 1938年 ) によって報告された一方的なdolichostenomeliaを呼びました。

Buntinx等。( 1991 ) 重い早期の‐開始マルファン症候群のケースを再調査しました。大部分のケースは、散発性であった、そしておそらく異型接合でした。

フリート、及び、Krakowsky ( 1977年 ) は、家族が`ほぼ確実な常染色体の退行のマルファン症候群'を表すと報告しました:2の非血族の、そして表面上の誠実な親と一緒の少女は、影響を受けました。`この疾患に世代のスキッピングの良く‐実証されたケースがない'ことを表明するとしてそれらが私を引用したが、私は、実際世代のスキッピングを示すように思われる家族を観察しました。生殖腺のモザイク現象は、フリート、及び、Krakowsky ( 1977年 ) によって報告されたそれのような状況において同じく考察されなければなりません。合計に関して、退行の形のマルファン症候群に関する証拠がありません。




マッピング
マルファン症候群座が決定的に染色体15にマップされる前に、Mace ( 1979年 ) は、Rhによる連鎖のための低い陽性のlod点数 ( シータ0.30の1.17 ) を報告しました。
その患者は、Byers等によって報告しましたのだが。( 1981 ) タイプのアルファ‐2つの鎖の構造の変更を持つように思われました、私、コラーゲン ( COL1A2が120160を見る ) 、COL1A2を含むいくらかのコラーゲン遺伝子による後の研究除外された連鎖。Borresen等。大きな4‐世代家族 ( 21人の人がマルファン症候群の古典的な発現を持っていた ) におけるCOL1A2座の ( 1985 ) の考え抜かれた3 RFLPs。COL1A2による連鎖は、発見されないでしょう。Tsipouras等。( 1986 ) 、そして、Ahti等。( 1987 ) 、COL1A2による連鎖を除いて観測であると同じく報告されます。Dalgleish等。COL1A2もCOL3A1 ( 120180 ) 遺伝子もマルファン症候群の原因となる突然変異の部位ではないことを ( 1987 ) 論証しました;大きな家系において、マルファン症候群は、2座のRFLP標識とは無関係に分かれました。Ogilvie等。( 1987 ) 発見されて、そのマルファン症候群が4つのメジャーな筋原線維のコラーゲン遺伝子とは無関係に分かれました:COL1A1 ( 120150 ) 、COL1A2、COL2A1 ( 120140 ) 、及び、COL3A1。それぞれの遺伝子のRFLPs、及び、組換え体のデモンストレーションによって、Francomano等。( 1988 ) 、突然変異の部位としてCOL1A2、COL2A1、及び、COL3A1を同じく除外しました。

Kainulainen等。( 1990 ) マルファン症候群の非連鎖を2q上の5つの遺伝子に示しました、結合組織成分のためのそのコード:フィブロネクチン ( 135600 ) 、COL6A3 ( 120250 ) 、エラスチン ( 130160 ) 、COL3A1、及び、COL5A2 ( 120190 ) 。

データのベースが作業場で提示したオン、Blanton等。( 1990 ) 連鎖のために除外地図を組み立てました、マルファン症候群のうちで。

5人の家族における連鎖解析によって、Kainulainen等。( 1990 ) 染色体15にMarfan突然変異をマップしました。3多形標識は、0.0をシータ=の3.92の合成されたlodスコアに与えました。シータ= 0.0 +/- 0.12の3.32のlodスコアは、D15S45 ( それらがバンドq22.1に設置した ) と共に獲得されました。

古典的マルファン症候群の4人の大きな多様な米国の家族において、Dietz等。( 1991 ) 、標識D15S25、及び、D15S1によって定義された更にcentromericな場所を確立しない染色体15に、MFS1遺伝子のアサインメントを確認しました;シータ= 0.00のlodスコア= 12.1。それらは、場所15q15-q21.3を提案しました。

連鎖研究から、Tsipouras等。( 1991 ) マルファン症候群座が標識D15S48、及び、D15S49の間に位置しているかもしれないと結論を下しました。

Magenis等。( 1991 ) 、そして、リー等。( 1991 ) in situハイブリダイゼーションによって染色体15q21.1にfibrillin遺伝子をマップしました。fibrillin座の中で多形標識を使う連鎖研究は、Marfan表現型、及び、fibrillin ( リー等、1991年; Dietz等、1991年 ) の間でタイトな連鎖を示しました。Dietz等。( 1991 ) それによってマルファン症候群が染色体15上のfibrillin座における突然変異によって引き起こされるという証拠を完成するマルファン症候群の患者において最初のfibrillin突然変異を示しました。

5つの異なる人口からの17人の家族における染色体15標識の研究において、Kainulainen等。( 1991 ) 全てに染色体15にある突然変異と一致しない証拠を構築しません。同様に、大きな国際的なcollaborativeな研究は、Tsipouras等によって報告しました。( 1992 ) マルファン症候群において遺伝的異質性に関する証拠を構築しません。28人の家族は、研究されました。おそらく分離した水晶体転位症 ( 129600 ) を持つ2人の家族は、連鎖を染色体15に示すことを同じく発見されました、しかし、大動脈弁輪拡張症 ( 132900 ) を持つ1人の家族は、行いました、ない、染色体15 fibrillin遺伝子に、もしくは、染色体5上のfibrillin遺伝子に連鎖を示します。1992年2月4日に受け取られるレターにおいて、Hayward等。( 1992 ) 表明されて、その時間まで発見された2 fibrillin突然変異のうちでarg1137-to-proが111のケース、及び、cys2307-to-serにおいて2度発見されたことが140のケース ( 遺伝子を分離する各家族に各散発性の場合の1度、そして、1度与えられる突然変異 ) に1度行われました。それらは、マルファン症候群の原因となる多くの異なるFBN1突然変異がありそうであると結論を下しました。

Sarfarazi等。( 1992 ) 国際的コンソーシアムによる225人の冒された人と共に22人の家族を巻き込む研究について報告しました。研究、Boileauによって報告されたそれ等における1人の家族。( 1992年、1993年 ) 、座への連鎖を15q ( 154705を見る ) に示しませんでした。この家系において、Collod等。( 1994 ) 3p25-p24.2における標識への示された連鎖、及び、それらは、第2の形のマルファン症候群 ( 154705 ) がその領域に位置していることを示唆しました。




分子遺伝学
マルファン症候群の分子遺伝学の討論のために、fibrillin-1 ( FBN1 ; 134797 ) 、及び、fibrillin-2 ( FBN2 ; 121050 ) 上でエントリーを見ます。



病原
アブラハム等。( 1982 ) 提案されて、その大動脈エラスチンにはマルファン症候群のいくらかの場合におそらく根本的な異常があります。3つの典型的なケースにおいて、それらは、減少したデスモシン、及び、isodesmosine ( コントロール値のうちの約2分の1 ) 、及び、リシル残余の一致する増加を発見しました。同じく、mg乾燥重量につきエラスチンの濃度は、減少しました。エラスチンのヒドロキシプロリン満足は、2で増大しました。アルカリ処理は、コントロールの23.7%と比較するとMarfan大動脈にエラスチン標品の46.2%をsolubilizedしました。コラーゲンの濃度、及び、溶解度は、変わらなく、そして、アミノ酸組成、そして、遺伝的タイプの不溶解性のコラーゲンは、正常でした。
眼の小帯の性質を再検討して、Streeten ( 1982年 ) は、小帯線維がそれらの染色特性、超‐構造上の形態学、及び、アミノ酸組成において弾性組織のミクロフィブリルと密接に類似することを指摘しました。更に、それらは、抗原決定基を弾性組織のミクロフィブリルと共有します。dolichostenomelia、及び、クモ指は、漏斗胸、及び、鳩胸と同様に外肢、指、及び、肋骨において管状の骨の過度の縦の成長を表すように思われました。骨膜の線維性のエレメントにおける欠陥の結果の縦の成長に関する正常なコントロールを解き放つことは、仮定されました ( McKusick、1956年 ) 。fibrillinが発見された ( 堺等、1986年 ) とき、懸垂式の靱帯、大動脈、及び、骨膜におけるその存在は、マルファン症候群において含意を疑うようにHollister ( 1988年 ) に促しました。

fibrillin-1欠陥の詳細な討論、及び、マルファン症候群におけるそれらの提案された病原性の機構のために、FBN1 ( 134797 ) を見ます。Aoyama等。古典的マルファン症候群の57人の患者からの ( 1995 ) の考え抜かれた皮膚の線維芽細胞、二つの意味に取れるMFSを持つ15、1つの‐器官発現を持つ8、及び、ホモシスチン尿症を含む他の結合組織異常を持つ16、及び、エーラース・ダンロス症候群 ( 225310 ) 。異常なfibrillin代謝は、70のサンプル ( fibrillin合成、及び、基質沈着のquantitationに基づく4つの異なるグループに分類された ) において確認されました。有意の相互関係は、表現型の特徴のために発見されました ( クモ指、細溝distensae、心臓血管の発現、及び、fibrillin集団II、及び、IV ( MFS患者の70%を含んだ ) を含んで ) 。更に、これらの2つのグループは、集団より短くされた出来事‐free'生存、及び、更に厳しい心臓血管の合併症と結合していました、私、及び、III。集団IIIは、大部分の二つの意味に取れるMFS/1人の発現患者をfibrillin異常に入れました。この研究において、合成の減少は、標準の70%未満のfibrillin生産と定義されました。同様に、減少した沈着は、細胞外基質に通常組み込まれたfibrillinの70%未満と定義されました。私が特色であった集団は、35%未満の値を持つ集団IIと対照的なコントロール値の35%、及び、70%の間の合成、及び、沈着を減少させました。集団IIIにおけるサンプルは、正常な合成を持っていました。しかし、fibrillin沈着値は、35%、及び、70%の間にありました、一方、集団IVにおいて、正常な合成は、コントロールの35%未満まで厳しく減少した沈着を伴いました。結果は、蛋白質レベルのそれ自体はfibrillin欠陥がマルファン症候群のために特効性ではないことを示すと解釈されました。しかしながら、集団II、及び、IVと定義された人における異常なfibrillin分子の優性‐陰性の効果によって引き起こされた徹底的に減少したfibrillin沈着は、前兆、及び、恐らくは診断の意味です。

下ること等。( 1996 ) 電子対を共有する‐に連鎖する一対の人間のfibrillin-1からのカルシウムを‐縛る表皮成長因子 ( cbEGF ) ‐ライクな領域の核磁気共鳴に得られた溶液構造を示しました。2つの領域は、インター‐領域カルシウムを‐縛る、そして疎水性の相互作用によって安定した堅い棒細胞‐ライクなアレンジにあります。それらは、構造上の、そして、抗体の義務的なデータを調和させるミクロフィブリルにおいてfibrillinモノマーのアレンジのモデルを提案し、そして、それらは、病気‐させる突然変異のセット ( カルシウムを‐縛るEGF領域相互作用の特異性の最初の手掛りを提供する ) を示しました。

60 Marfan発端者のパネルにおいて、Liu等。( 1996 ) 6つのエクソンを‐飛ばす突然変異を確認しました。全ての飛ばされたエクソンは、cbEGF‐ライクな領域をコード化し、そして、読み枠を維持しました。それらは、不フレームエクソンをミスする突然変異体伝令RNAが安定しており、そして、正常なfibrillinよりほんの僅かに短いことを論証しました。同じくそれらは、標準と、異常なフォームの両方が隠され、そして、双方の形のfibrillin分子がミクロフィブリルの形成に参加することを論証しました。Liu等。( 1996 ) 異常なfibrillinフォームが優性‐陰性の効果を持つと結論を下しました。

Palz等。( 2000 ) MFS、及び、確認された5つの新奇な突然変異を持つ124人の無関係の患者におけるFBN1遺伝子のターミナルの7つのエクソン ( エクソン59-65 ) を分析しました。Collod-Beroudによる突然変異のレビューにおける調査結果と共にそれらの結果等。( 1998 ) 、示されて、エクソン59-65におけるFBN1突然変異のその40% ( 8/20 ) は、大動脈根病理学の欠如が特色である穏やかな表現型と結合しています。一方、遺伝子の残りにおいて報告された突然変異のわずか7%は、大動脈根病理学なしの穏やかな表現型に帰着しました ( その突然変異がcbEGFモチーフにおける同じポジションにおいて発生したときさえも ) 。Palz等。冒されたモチーフのポジション、及び、おそらく代りをしている残基の性質が更に大きい重要性があることを ( 2000 ) 提案しました。

Tiecke等。( 2001 ) 温度‐勾配によるFBN1遺伝子の分析されたエクソン24-40は、マルファン症候群で124人の無関係の患者における電気泳動をゼリー状にし、そして、12のほぼ確実な病気‐させる突然変異を確認しました ( それらの10が新奇であった ) 。エクソン24における反復突然変異 ( 134797.0036 ) は、異型的に厳しい臨床の発現を持つ2人の無関係の患者において発見されました。それらの結果は、他のレポートにおけるそれらと共に異型的に厳しいMFSを持つ患者における14ミスセンス変異の12がエクソン24-32に群がることを示しました ( この領域のために重要な機能的役割を提案して ) 。Atypicallyの厳しいMFSは、先天性の拘縮を持つ、もしくは、先天性の拘縮なしの異常な顔面、及び、耳によってのと同様に、小児期に手術を必要とする心臓血管の合併症によって特色でした。新生児MFSと関連していたミスセンス変異は、主としてエクソン25、及び、26で発見されました。新生児、そして異型的に厳しいMFSと関連していた突然変異が群がりますことにもかかわらず、古典的MFSと関連していた突然変異は、同じ地域で発生しました。これらの調査結果、Tiecke等に基づきます。( 2001 ) それであると判断されて、エクソン24-32におけるある突然変異が古典的で、異型的に厳しい、もしくは、新生児MFSと関連しているであろうかどうかを予測する方法がありませんでした。




診断
利用可能であるとき、マルファン症候群の診断は、典型的な臨床の特徴――骨格、眼の、そして心臓と血管に影響する――、及び、陽性の家族歴に基づいています。Beighton等によって確立された基準。明確に影響を受けた第1級がない時は相対的ものが最小限の1メジャーな発現 ( 水晶体転位症、大動脈膨張/解剖、または、duralな拡張 ) を持つ骨格、及び、少なくとも2つの他の系の併発を必要とするべきであることを ( 1988 ) 表明します。明確に影響を受けた第1級に直面して、相対的ものは、その2器官系のみが包含されることを要求します。
ショット ( 1992年 ) は、マルファン症候群の診断において`高さを超えるスパン'の有用性について質問しました。彼は、スパン、及び、高さの均等 ( 人が正方形の中で描かれることを可能にする ) がローマの建築家Vitruviusに遡り、そして、レオナルド・ダ・ビンチによってもちろん不滅にされた概念であることを指摘しました。しかしながら、人体測定は、最も ( 59-78% ) 正常な成人の白人の男性にスパンが高さを越えることを示します。

Godfrey等。4‐世代Marfan家系における連鎖方法によって ( 1993 ) 出生前診断であると報告されます。11週間の妊娠のCVS材料を用いてその診断が行われました。誕生で、その乳児は、マルファン症候群を示唆する骨格変化を示しました。その突然変異は、FBN1遺伝子 ( 134797.0014 ) においてドナースプライス部位を包含しました。第3の世代の妊娠した冒された女性において、Rantamaki等。( 1995 ) 絨毛膜絨毛サンプリングによって出生前診断に成功しました。

De Paepe等。( 1996 ) マルファン症候群、及び、関連のコンディションに診断の基準の改訂を推薦しました。最も注目に値する、下記でした:明確に影響を受けた個人の親類におけるマルファン症候群の診断の更に多くのストリンジェント必要条件;メジャーな基準としての骨格併発、少なくとも8の典型的な骨格発現の4が存在するならば;分子の分析のマルファン症候群の診断への潜在的な貢献;そして、表現型と部分的にオーバーラップすることによる他の相続できるコンディションの診断のための最初の基準の記述。大部分の関係の、親類の誤診でした、それは、ただ第1級の明確な診断後のベルリンNosology ( Beighton等、1988年 ) に頼ることによって起こりました、相対的なものである ( Pereira等、1994年; Dietz等、1995年 ) 。分子の証拠は、陽性の家族歴の基準が過度の‐診断を支持してバイアスを生み出すであろうことを示しました。De Paepe等。ローマ人等によって報告されたように、 ( 1996 ) 子供、及び、成人における大動脈根次元対ボディ表面積の正常範囲のために図を再現しました。( 1989 ) 。

バラ等。( 2000 ) ベルリン ( Beighton等、1988年 ) 、及び、Ghent ( de Paepe等、1996年 ) 疾病分類学を比較しました。NIHの研究において、それらは、ベルリン基準の下で診断された患者の19%がGhent基準を満たすことができないということが分かりました。同じくそれらは、duralな拡張が2番目にはなはだ一般のメジャーな診断の発現であるということ、そして、duralな拡張を遮ることが、Ghent基準の下で患者の23%でマルファン症候群の診断を確立するということが分かりました。




臨床の管理
マルファン症候群における早期の死亡率は、主として大動脈膨張と関連していた合併症に起因します。Valsalvaの洞のこの相称的な膨張は、一生ずっと進行性であり、そして、新生児期にしばしば検出可能です。
1970年代初頭マルファン症候群 ( McKusick、1972年 ) でベータ‐アドレナリン作動遮断が患者における大動脈解離の危険を減少させるであろうということが提案されました。岸等。( 1994 ) 10-year上で報告されて、オープン‐ラベルが古典的マルファン症候群を持つ70人の青年、及び、成人患者においてプロプラノロールの試みを確率化しました。受け取られる処置集団は、陰性のionotropicな効果を保証するために、プロプラノロールの高い服用量を個別化しました。対照群と比較されたとき、扱われた集団は、大動脈根の膨張の著しく遅いレート、及び、臨床の終末点 ( 死、うっ血性心不全、大動脈逆流、大動脈解離、または、心臓血管の手術 ) に達する更に少ない扱われた患者との改良された生存を持っていました。岸等。結果が若い頃にベータ‐アドレナリン作動遮断を設けることを考えることのベースを提供することを ( 1994 ) 指摘しました。同じくそれらは、更に新しい更に長い代理のベータ‐選択的な薬剤にはプロプラノロールの非選択効果に対する潜在的な利点があることを指摘しました。

上行大動脈の外科の修復の成功は、非常に増加しました;合成された大動脈弁‐上がった大動脈導管 ( Bentall手術 ) による完全な置換えは、穏やかな大動脈逆流を持つ患者に今推薦される、もしくは、大動脈根 ( マクドナルド等、1981年 ) の膨張 ( 5.5センチメートルを超える直径 ) の印をつけられます。Gott等。( 1986 ) 合成物であると報告されて、1つの病院内死だけで手術を連続50ケースに移植します。

Koenig、及び、Mieler ( 1996年 ) は、マルファン症候群で家族の4つのメンバーにおける矯正レンズ外科を記述しました。移動させられたレンズは、部plana水晶体切除術、及び、硝子体茎切除術技術によって除去されました。外科の無水晶体症は、Kelman-style前室眼内レンズによって管理されました。水晶体転位症のためのこの閉鎖系endosurgicalな技術は、片方だけに試みられました。追跡調査は、4 〜 9ヶ月から変動しました。Pseudophakicの瞳孔のブロックは、2人の患者の経験が豊富で、そして、YAGレーザ虹彩切開術によって訂正されました。

日常の習慣は、胸部に対する衝撃損害がマルファン症候群において発生するかもしれないコンタクトスポーツに対してアドバイスすることです。マルファン症候群が最初は見つけられなかったMcKusick ( 1955年 ) によって示された患者は、胸部のフロントへの難しい衝撃によってリベッタの滑りの経歴を持っていました。彼が上行大動脈を広がって広げることは、そのような損傷に起因し、そして ( 実に ) 、それは、貢献したかもしれません。ウエイトリフティング、及び、他の等大の努力は、同じく警告されます、に対して、マルファン症候群の患者において。De Virgilio等。( 1990 ) タイプA大動脈解離の4人の患者、40年 ( ウエイトリフティングの長い病歴を持った ) 未満の3老齢を描写しました。全ては、大動脈壁の胞嚢性の中間の変更を持っており、大動脈解離 ( それらがウエイトを持ち上げていたとき、2で開発された症状 ) になり、そして、成功した外科の修復を受けました。Baumgartner等。( 1997 ) 熱心な重量あげ選手であったマルファン症候群で19歳の人を描写しました、そして、で、人、胸の痛みが仕事の間に発展させた、離れたところを。大動脈逆流を持つ上行性の大動脈のタイプA解剖は、複合移植片手術によって首尾よく訂正されました。

Gott等。( 1999 ) 1968年10月、及び、1996年3月の間の10の外科のセンタ ( 北アメリカの7、及び、ヨーロッパの3 ) で扱われたマルファン症候群の675人の患者における代用の移植片、及び、バルブによって大動脈根の外科の置換えの結果を再検討しました。30日間の死亡率は、選択的修復を受けた455人の患者、緊急の修復 ( 外科の対診後の7日以内に ) を受けた117人の患者の間の2.6%、及び、応急修理 ( 外科の対診後の24時間以内に ) を受けた103人の患者の間の11.7%の間の1.5%でした。675人の患者のうちで、202 ( 30% ) は、上行大動脈を包含する大動脈解離にかかっていました。大動脈解離、及び、実証された大動脈直径を持つ158人の成人患者の46%において、6.5センチメートル以下の直径を持つ動脈瘤は、発見されました。114の遅い死 ( 手術以上の ) がありました;解剖、または、残りの大動脈 ( 22人の患者 ) の破裂、及び、不整脈 ( 21人の患者 ) は、遅い死の主要な原因でした。死の危険は、手術の60日後に第1日の内に最も大きく、そして、最初の年の終わりまでに一定のレベルに急速に減少しました。Gott等。大動脈解離の成人患者のほぼ半分が手術の時に6.5センチメートル以下の大動脈歯底円直径を持っていたので、 ( 1999 ) それであると判断されて、大動脈の直径がかなりそのサイズを下回っているとき、マルファン症候群で患者における大動脈瘤の予防の修復に着手することは、用心深いかもしれません。

Gott等。( 2002 ) 計マルファン症候群の271人の患者の上で報告されて、大動脈根置換えが誰であったかが1976年から2000年まで24年間の期間にジョーンズ・ホプキンズHospitalで成し遂げました。232人の患者は、大動脈根のBentall複合移植片交替をし、15は、同種移植を受け、そして、24には、バルブを‐控える手続きがありました。選択的な大動脈根置換えを遂げた232 Marfan患者のうちで、30日間の死亡率がありませんでした。2つの早期の死は、緊急の、もしくは、現れる手術を受けた36人の患者の間で発生しました。患者の83パーセントは、レポートの時に生きていました。




動物モデル
Besser等。( 1990 ) リムーザン畜牛でマルファン症候群を述べました。冒されたふくらはぎは、後弯、厳しい関節放縦、非常に長く、薄い末梢の外肢、マイクロ‐球状水晶体、背側、または、背内側の水晶体転位症、超音波検査法による大動脈ルートの拡大、及び、大動脈破裂による若い年齢の急死を持っていました。エラスチンに‐随伴したマイクロ‐筋原線維の蛋白質、fibrillinのための染色における差異ではなくエラスチンのための減少した皮膚の染色によって冒されたふくらはぎを正常なふくらはぎと区別することは、可能でした。ポッター等。( 1993 ) ウシの形のマルファン症候群の動物からの教養がある大動脈平滑筋細胞、及び、線維芽細胞によってfibrillinの欠陥のある合成を示しました。ポッター、及び、Besser ( 1994年 ) は、心臓血管の病巣を詳述しました。1つの場合において、肺動脈の破裂にとって二次的な子宮内心臓タンポナーデがありました。Tilstra等。( 1994 ) ウシのfibrillin遺伝子のための相補的DNA配列が人間の遺伝子、及び、それと密接に一致するということが分かりました、それは、ウシの染色体10まで位置します。人間、及び、ウシの配列の間の同一性は、アミノ酸レベルの97.8%、及び、ヌクレオチドレベルの92%でした。推定上のカルシウム‐結合部の同じ数を含んで、ウシのfibrillin配列は、FBN1配列と同じモチーフの数、及び、タイプを含みます。全てのモチーフは、人間の配列において示されたパターンに適合し、そして、配列の間の同一性における多数の差異は、保守的です。Pessier、及び、ポッター ( 1996年 ) は、人間の、そしてウシのマルファン症候群の眼の病理学が多くの特性のために類似しているということが分かりました。正常な牛、及び、マルファン症候群のそれらの間のグロース検査、軽い顕微鏡検査、及び、走査型電子顕微鏡調査結果は、比較されました。人間における眼の調査結果、及び、マルファン症候群の牛の間の差異について、論じられました。更に、前‐置かれた毛様体細胞のfibrillin immunostainingは、減少しました ( マルファン症候群に冒されている畜牛における大動脈平滑筋細胞、及び、線維芽細胞のために示された結果と類似している ) 。



病歴
Marfan ( 1896 ) は、最初に5.5-year-old少女におけるこの異常の骨格特徴、dolichostenomelia ( 長い薄い外肢 ) としてコンディションに起因するGabrielle P. Heについて述べました。Hecht、及び、Beals ( 1972年 ) は、このコンディションが実際CCAであると考えました。水晶体転位症の関連は、Boerger ( 1914年 ) によって報告されました。Ruettimann、及び、Steinmann ( 1996年 ) による文学の組織的なレビューは、冠名の指定がなぜタームdolichostenomelia、クモ指、acromacria、及び、hyperchondroplasiaが不完全で、不満足であったかを説明したCarrau ( 1929年 ) によって最初に提案されることを明らかにしました。
1950年代に患者、及び、それらの家族の比較的多い数の研究は、マルファン症候群の博物学の輪郭を描き、特に、心臓血管の合併症 ( McKusick、1955年 ) は、多面発現、及び、変異性のレンジを定義し、そして、常染色体の優性遺伝を確立しました。

その異常が異型接合体において表されたので、結合組織の構造上のnonenzymicなエレメントの単一の欠陥は、有り得るように思われました。1956年に、書く ( McKusick、1956年 ) ことは、可能でした:レンズの懸垂式の靱帯が大動脈の中脈と同様に持っているものは、不明瞭です。まさか[これ、知られていました] [ Marfan ]症候群の基礎的な欠陥は、理解された.'でしょうかどうか、骨、及び、大動脈中脈の骨膜におけなのと同様に、懸垂式の靱帯におけるfibrillinの発生量は、集束注意における変動主要因でしたへその結合組織蛋白質 ( McKusick、1991年 ) 。

マルファン症候群の診断は、少なくとも2人の歴史上の人物、アブラハム・リンカーン ( McKusick、1991年 ) 、及び、Paganini ( Schoenfeld、1978年 ) において提案されました。