#143890高コレステロール血症、家族性、
FHC ;FH
高リポタンパク血症、タイプIIA
LDLレセプター異常
テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、家族性高コレステロール血症は、低密度リポタンパク質レセプター遺伝子 ( LDLR ; 606945 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。
記載
家族性高コレステロール血症は、低密度リポタンパク質 ( LDL ) に結び付けられた血清コレステロールの隆起が特色である常染色体の優性の異常です。
臨床の特徴
異型接合体は、腱質の黄色腫、角膜環、及び、冠状動脈の動脈の病気を発展させます;最後は、通常第4のもしくは第5十年 ( Hobbs等、1992年 ) に明白になります。同型接合体は、平面の黄色腫 ( 最初の2つの数字の間の巣における誕生で明白であるかもしれない ) に加えて加速されたレートのこれらの特徴を発展させます。家族性高コレステロール血症は、高リポタンパク血症II表現型 ( 144400 ) を生産するコンディションのうちの1つです。
血清コレステロール、及び、LDL‐コレステロールのレンジは、dlにつきmgにおいていくらかを陽性の状態にして異型接合体、同型接合のaffectedsにおける500を超える数、及び、450を超える数、及び、同型接合のunaffectedsにおける150-250、及び、75-175において250-450、及び、200-400です、年齢 ( Khachadurian、1964年; Kwiterovich等、1974年 ) との相互関係。
同型接合の家族性高コレステロール血症において、大動脈根は、若い頃にアテローム性動脈硬化症溶菌斑を開発する傾向があります。上行大動脈、そして、冠状動脈の小孔の周辺で、そのような溶菌斑は、異常な部位に蓄積され得ます。サマーズ等。( 1998 ) 17人の同型接合のFH患者、及び、12の健全なコントロールの目をくらませられた将来の研究にMRI構図を使う大動脈根を評価しました。忍耐強い年齢、及び、ボディの大規模なインデックスが考慮されたとき、同型接合のFHを持つ患者の53%は、コントロールと比べると大動脈肉厚を増加しました;これは、中間の過形成、及び、溶菌斑形成の結合に起因すると考えられていました。Supravalvular大動脈弁狭窄症は、患者の41%で見られました。
Houlston等。( 1988 ) 家族性高コレステロール血症の患者におけるlipoprotein ( a ) ( 152200 ) レベル、及び、冠動脈性心疾患の関係を研究しました。冠状動脈疾患を持つ個人は、それらより冠動脈性心疾患なしで著しく高い下劣なlipoprotein ( a ) 集中を持っていました ( lipoprotein ( a ) 測定が家族性高コレステロール血症で個人における冠動脈性心疾患の危険を予測するのに役立つかもしれないことを提案して ) 。
病原
同型接合体からの教養がある線維芽細胞の研究によって、Goldstein、及び、ブラウン ( 1973年 ) 、及び、ブラウン、及び、Goldstein ( 1974年 ) は、基礎的欠陥がLDLのために細胞膜レセプターに関係することを示しました。通常、LDLは、細胞膜で縛られ、そして、その蛋白質が地位を下げられるリソソームに上へ終わる細胞に運ばれ、そして、そのコレステロールは、ミクロソーム酵素3-hydroxy-3-methylglutarylコエンザイムA ( HMG CoA ) 還元酵素の抑制、コレステロール合成におけるレートを‐制限するステップに利用可能にされます。家族性高コレステロール血症において、機能障害のレセプターのために義務的な欠陥があります。それと同時に、コレステロールエステル合成の相互の刺激は、行われます。Harders-Spengel等。( 1982 ) そのレセプターが離脱するという提示された証拠は、肝臓膜上で存在します。
診断
Humphries等。( 1985 ) 制限酵素PvuIIを使うLDLレセプター遺伝子のRFLPを創設します。従って、人の約30%は、FHCの家系調査、及び、早期の診断において有益である多形のために異型接合です。シュスター等。( 1989 ) 、FHの診断にLDLR遺伝子のRFLPsを同じく使いました。
Bhatnagar等。( 2000 ) 看護婦‐先導されたことによる家族性高コレステロール血症を遺伝的状態にして患者の親類の間で英国におけるケース‐発見経験であると報告されて、登録します。200人の親類の上でコレステロールテストを行うことによって、家族性高コレステロール血症の121人の新しい患者は、発見されました。最近診断された患者は、発端者より若く、そして、それらに臨床上明白なアテローム性動脈硬化症がある前に、一般に気付かれました。ケースは、国家的に脂質診療所を連結する遺伝的レジスタアプローチを組織化するために作られました。
Umans-Eckenhausen等。( 2001 ) オランダでそれであると考えられて、DNA分析によるターゲットにされた家族スクリーニングが非常に患者を高コレステロール血症と同一視することに効果的であることを証明しました。大部分の確認された患者は、処置を求め、そして、未熟心疾患の危険を下げるために、首尾よくコレステロールを‐下げる処置を始めさせられました。
出生前診断
Vergotine等。( 2001 ) アフリカーナ人口において同型接合の家族性高コレステロール血症の出生前診断の可能性を示しました。
臨床の管理
Starzl等。( 1984 ) 行われて、心臓移植と、肝臓の両方が同型接合の家族性高コレステロール血症の6.75-year-old少女に移植できます。
Tonstad等。( 1996 ) 1年にわたって二重の‐ブラインド偽薬‐対照臨床試験を行ないました、使用します、8グラムの家族性高コレステロール血症の前‐青春期の子供 ( 6-11歳の ) におけるコレスチラミン。1年の低脂肪低コレステロールの食事の後で、未熟心疾患の家族歴を持つ子供は、4.9 mmol/リットルの、もしくは、4.9 mmol/リットルを超えるLDLコレステロールレベルを持っていました。一方、そのような家族歴なしの子供は、4.1 mmol/リットルの、もしくは、4.1 mmol/リットルを超えるLDLコレステロールレベルを持っていました。偽薬グループの1.4%増加と比較すると、試験グループにおけるLDLコレステロールレベルは、16.9% ( 95%信頼間隔 ) 下がりました。成長速度は、反対的に処置集団において影響を受けませんでした。葉酸塩、及び、25-hydroxyvitamin D不足は、少しの扱われた子供の間で注目に値されましたのだが。その上、研究の3ヶ月前に虫垂切除を受けた少年は、最初の2コレスチラミン服用量をとった後で、腸閉塞のために手術を必要としました。胃腸の副作用、Tonstad等の数を示します。( 1996 ) 推薦されて、子供において腹部手術後のスタートしているコレスチラミンに警告します。
Statin療法
` statin '薬剤は、3-hydroxy-3-methylglutarylコエンザイムA還元酵素の強力な競争阻害剤であり、そして、高コレステロール血症 ( Betteridge等、1978年; Goldstein、及び、ブラウン、1987年; Hoeg、及び、Brewer、1987年 ) の処置において有益であると証明されました。Brorholt-Petersen等。( 2001 ) statin療法の効果を下げるコレステロールが特別なタイプのLDLR突然変異の機能であるという仮説を試しました。それらは、受容器‐陰性の突然変異 ( ter ; 606945.0060へのtrp23 ) の結果の異型接合FHを持つ28人の患者における、そして、レセプターを‐縛る欠陥のある突然変異 ( gly ; 606945.0003へのtrp66 ) を持つ30人の患者におけるfluvastatinによる処置に対する反応を研究しました。それらは、統計上有意の差異を発見しませんでした。これ、及び、初期の研究の結果の作表は、LDLR遺伝子突然変異タイプの明白な機能としての処置反応における差異が最近の遺伝的混合によって主として人口において発生することを示唆しました。それらの著者は、そのような人口においてLDLR遺伝子における同じ突然変異を持つ人が同じく他のものを共有する可能性があることを提案しました。しかし、statinsの薬理学に影響を及ぼす遺伝的変異を決定しませんでした。
Chaves等。( 2001 ) FHと臨床上診断され、そして、分子の診断がそれらのFH人口においてsimvastatin処置に対する反応を予測するのに役立ったか否かに拘らず、分析された主題の間で突然変異の存在にLDLR遺伝子の試験をしました。それらは、無効の突然変異の保因者として分類された22を持つFHを持つ42の遺伝学上診断された主題におけるsimvastatinによる確率化された臨床試験、及び、欠陥のある突然変異による20を行ないました。FHを引き起こす突然変異は、46発端者 ( 84% ) において確認されました。それら ( 89% ) の41において、計28点突然変異は、検出されました ( 以前にそれらの13が示されなかった ) 。無効の突然変異によるFHは、simvastatin処置に対する貧しい反応を示しました。これらの主題における血漿トータル、及び、LDLコレステロールレベルの下劣なパーセンテージ減少は、主題より欠陥のある突然変異によって著しく低かった。無効の突然変異 ( クラス、私 ) によるFHを持つ主題は、更に低い血漿HDLコレステロール値、及び、simvastatin処置に対する貧しいLDLコレステロール反応を示しました。
遺伝子治療
ウィルソン等。( 1992 ) 詳細な臨床のプロトコルを家族性高コレステロール血症の元配偶者の活発な遺伝子治療に提示しました。アプローチ ( それらが同型接合のFH患者を徴候を示す冠状動脈疾患 ( 比較的貧しい予知をする、しかし、許容リスクによって非心臓の外科的処置に耐性があり得る ) で治療するために使うことを提案した ) は、患者からの肝細胞の回復を包含します、そして、レトロウイルスに調停された遺伝子導入によって遺伝的修正の後でそれらを再び‐移植します。〜ばかりでなく〜、ベクターの専門的細目、及び、肝細胞、接ぎ木、及び、拒絶評価のウイルス、導入、及び、出産等でした、論じられます、危険、対利益、及び、成人と、子供患者の両方のための告知に基づく同意の評価。
マッピング
Ott等によって、3の独立した連鎖は、研究します。( 1974 ) 、Berg、及び、Heiberg ( 1976年 ) 、及び、Elston等。( 1976 ) 、強く提案されて、家族性高コレステロール血症、及び、補体の第3の成分の間で連鎖を放します;C3 ( 120700 ) は、体細胞雑種形成によって染色体19にマップされました。ドナルド等。( 1984 ) 結合された男性の‐女性のlodをもたらすHC-C3連鎖に関する提示された更なるデータは、シータ0.25で最高3.79まで得点します。C3、及び、FHCは、離れて約20 cMです;APOE ( 107741 ) 、及び、C3は、離れて約15 cMです。これらの2座がC3の対辺にあることを提案して、FHCは、密接にAPOEと連結されません。LDLR遺伝子は、in situハイブリダイゼーション ( Lindgren等、1985年 ) によって19p13.1-p13.3に地方に分割されました。連鎖データ ( pter -- FHC -- C3 -- APOE/APOC2 ) によって示唆された座の配列から判断すると、FHC ( LDLR ) の場所は、おそらく19p13.2-p13.12です、そして、C3、19p13.2-p13.11のうちで。
Leppert等。( 1986 ) LDLレセプター遺伝子のRFLP、及び、dominantlyの間の発見されたタイトな連鎖は、高コレステロール血症を継承しました;明確に、共同‐分離に対する例外は、高い‐LDLコレステロール表現型、及び、LDLR座における唯一の対立遺伝子の間で発見されませんでした。最大のlodスコアは、シータ= 0で7.52でした。
分子遺伝学
Horsthemke等。( 1987 ) 異型接合家族性高コレステロール血症のUKにおける70人の患者からDNAを分析しました。大部分で、LDLR遺伝子の制限断片パターンは、標準と区別できなかった;しかしながら、3人の患者は、遺伝子の中央部分に約1 kbの欠失を持つことを発見されました。2人の患者において、その欠失は、全て、または、エクソン5 ( 606945.0027 ) の一部を含みました;第3に、その欠失は、エクソン7 ( 606945.0033 ) を含みました。以前に示された患者を遺伝子の3‐首位の部分における欠失に入れて、これらの結果は、70人の患者の4、または、6%が欠失を持っていることを示しました。
Hobbs等。( 1990 ) 家族性高コレステロール血症の原因としてLDLR遺伝子において発見された多くの突然変異を再検討しました。
遺伝子型/表現型相互関係
Goldstein等。( 1977 ) その受容器‐不在のそしてまた受容器‐欠陥のある突然変異体であると考えられて、発生する、そうすれば、それらは、いくらかの`同型接合体'が実際遺伝的化合物であると結論を下しました。LDLレセプターの内面化突然変異体は、LDLを結び付けます。しかし、LDLの継代を細胞の内部に促進することができないです。父からの内面化突然変異体、及び、母からの義務的な突然変異体を継承して、患者は、遺伝的化合物であると考えられました。遺伝的化合物であるために個人が家系調査によって示され、そして、その相補性が発生しなかったという事実から、Goldstein等。( 1977 ) LDLの束縛のための遺伝子、及び、LDLの内面化のための遺伝子がLDLレセプターのための構造上の座における対立遺伝子の突然変異であると結論を下しました。Miyake等。( 1981 ) 内面化のための同型接合性であると考えられて、離脱します。
LDLレセプターは、120-kD糖タンパク質先駆物質 ( 40-kD蛋白質の電子対を共有する追加によって変化を160-kDの成熟した糖タンパク質に経験する ) として合成されます。Tolleshaug等。( 1982 ) 継承した異型接合子供であると報告されて、210 kDの異常に大きなレセプターを形成するために更に処理されないであろう異常な120-kD蛋白質を生産した彼の母からの1対立遺伝子、及び、それを延長された170-kD先駆物質にもたらした彼の父からの1対立遺伝子が分子量の増加を受けました。
リービ等。( 1986 ) 唯一の遺伝的な複合した形の`同型接合の'高コレステロール血症 ( 母が典型的FHCを持っていた ) 、及び、彼の近い親類の父、及び、3のある報告された2人の兄弟は、それらがHMWR ( 高い分子量レセプター ) 形質と称したものを持っていました。これらの人において、2タイプの機能的なLDLレセプターは、教養がある皮膚線維芽細胞において発見されました:140,000の分子量を持つもの、及び、176,000の分子量を持つもの。奇妙にも、そして、当惑させる‐に、複合した異型接合体、及び、HMWRのための通常の異型接合体は、増加したコレステロール合成 ( それらの著者が疾患の病理学において有意の役割を果たすかもしれないことを提案した ) を示しました。
Funahashi等。同型接合のFHCを持つ ( 1988 ) の考え抜かれた16の日本の家系。10は、受容器‐陰性の形の疾患を持っていました;5は、受容器‐欠陥のあるフォームを持っていました;そして、1は、内面化欠陥を表しました。受容器‐欠陥のある集団 ( 残りの量の機能的レセプターが生じた ) は、受容器‐陰性の集団より冠状動脈疾患への更に低い傾向を見せました。
修飾要因
Feussner等。( 1996 ) 接続突然変異 ( 606945.0054 ) 、及び、タイプIII高リポタンパク血症 ( 107741 ) によって引き起こされた異型接合FHの結合によって20歳の人を描写しました。彼は、肘、指節間関節の多発性黄色腫、及び、手の指間の巣によって現れました。活性の脂質を‐下げる治療は、黄色腫の回帰、及び、コレステロール、及び、トリグリセリドの有意の減少を引き起こしました。指間の巣の平らな黄色腫は、リポタンパク質代謝のこれらの異常のコンビネーションを持つ4人の以前は報告された患者の3で示されました。Feussner等。これらの黄色腫の存在がFH、及び、タイプIII高リポタンパク血症のために複合した異型接合性 ( 実際に二重の異型接合性 ) を示唆するべきであることを ( 1996 ) 提案しました。
サス等。( 1995 ) LDLR遺伝子における5‐kb欠失 ( エクソン2、及び、3 ) のための8つの異型接合体の2が正常なLDL‐コレステロールレベルを持つことを発見された家族性高コレステロール血症で4‐世代フランスの‐カナダ人家系を示しました。分析は、アポリポ蛋白質B ( 107730 ) 、HMG-CoA還元酵素 ( HMGCR ; 142910 ) 、apoAI-CIII-AIV ( APOA1 ; 107680を見る ) 、または、リポたんぱくリパーゼをコード化する遺伝子における変化がコレステロールを‐下げる効果の原因となったことがありそうもないことを示しました。活動、及び、伝令RNAレベルの測定によってin vitroを課されたLDLレセプターの表現は、欠失を運ぶnormolipidemicで、hyperlipidemicな主題において類似していました。一方、apoE isoforms ( 107741 ) の分析は、2 normolipidemicな5‐kb欠失保因者を含むこの家族における大部分のE2対立遺伝子保因者がもう一方のapoE isoformsを持つ主題よりLDLコレステロールレベルを大幅に低くすることを明らかにしました。このように、LDL‐コレステロールレベルへの深い影響に関して、この家系は、apoE2対立遺伝子を含む遺伝子、または、遺伝子の存在に証拠を提供しました。
Vergopoulos等。( 1997 ) 同型接合のFHと共に6人の個人を含む血族のシリアの家系において黄色腫症感受性の遺伝子の存在を提案する調査結果を提示しました ( 602247を見る ) 。同型接合体の半分は、巨大な黄色腫にかかっていました、一方、半分は、行いました、ない。たとえ、それらのLDL‐コレステロール集中が同様の程度 ( 14を超えるmmol/l ) に高められたとしても。この家族における異型接合FH個人は、黄色腫サイズに関して同じく明瞭に識別可能でした。DNA分析によって、それらは、この家族においてLDLR遺伝子におけるこれまで示されない突然変異を確認しました:システイン代用のためのアルギニンに帰着するエクソン14のコドン646におけるヌクレオチド1999年のT-to-C推移。分離比分析は、個別の感受性の遺伝子が巨大な黄色腫の形成を説明するかもしれないことを示唆しました。
重い高コレステロール血症の13歳の少女において、Ekstrom等。( 1999 ) 示されて、cys240-to-phe突然変異 ( 606945.0059 ) 、及び、LDLR遺伝子におけるtyr167-to-ter突然変異 ( 606945.0045 ) のために異型接合性を混合します。同じく彼女の2異型接合同胞は、C240F突然変異を持ちました。しかし、それらのうちのわずか1つは、hypercholesterolemicでした。それらの著者は、他の遺伝子に突然変異によって活性化されるコレステロールを‐下げる機構があるかもしれないと結論を下しました ( 143890を見る ) 。
Knoblauch等。( 2000 ) tyr807-to-cys代用 ( 606945.0019 ) を運んだアラブの家族を研究しました。この家族において、いくらかの異型接合人は、正常なLDLレベルを持っていました、一方、いくらかの同型接合の個人は、異型接合FHと共にそれらの人と類似したLDLレベルを持っていました。それらの著者は、13q ( 604595 ) 上のコレステロールを‐下げる遺伝子の存在に関する証拠を提示しました。
集団遺伝学
大部分の人口において、同型接合体の頻度は、他に並ぶものがない ( おそらく、誕生で発生率よりむしろ流行数字である、最小の見積り ) 1、及び、少なくとも500における1以上の異型接合体の頻度です。このように、異型接合家族性高コレステロール血症は、膵嚢胞性繊維症かしばしば異なる人口にその区別を行われる鎌状赤血球貧血のいずれかより頻繁である最も頻繁なmendelian異常です。心筋梗塞の生存者の間で、異型接合体の頻度は、20で約1です。
Seftel等。( 1980 ) 南アフリカのhypercholesterolemicな同型接合体の高周波に向けられます。7年間の期間に、34の同型接合体は、ヨハネスブルグの1つの診療所において見られました。全ては、アフリカーナであり、そして、トランスバールProvinceに最も住みました。各々、それらの著者は、100における1、及び、30,000における1であるために、異型接合体、及び、同型接合体の頻度を計算しました。それらの患者の最も古いものは、46歳の女性でした。34のうちで、6は、年齢以上30でした。それらの著者は、遺伝子の高周波が創立者効果に起因すると結論を下しました ( ポルフィリン症variegata ( 176200 ) 、リポイド蛋白症 ( 247100 ) 、及び、sclerosteosis ( 269500 ) の場合のように ) 。Torrington、及び、Botha ( 1981年 ) は、FHC ( 77% ) を持つ26人の家族の20がGereformeerde Kerkに属するということが分かりました、一方、1970年の国勢調査によれば、南アフリカのアフリカーンス語‐談話白人の人口のわずか5%は、この宗教の集団に属しました。再び、データは、創立者効果と一致していました。リンパ球、Steyn等のLDLR活動を使うこと。71で1であるために、 ( 1989 ) 南アフリカの主としてアフリカーンス語‐話している共同体の永住市民権取得者において異型接合FHCの有病率を計算しました――最も高い流行は、今までのところ報告しました。
ケベック行政区のSaguenay-Lac St. Jean領域において、De Braekeleer theは、1/122として家族性高コレステロール血症の流行を見積りました ( ヨーロッパの人口のための1/500の通常使われた頻度と比べると ) 。
Defesche、及び、Kastelein ( 1998年 ) は、350を超える異なる突然変異が家族性高コレステロール血症の患者において発見されたことを表明しました。それらは、優先の地理分布 ( いくらかのLDLレセプター突然変異のために示された ) を表にしました。例えば、スコットランドの西側において、FHの発端者の約半分は、cys163-to-tyr突然変異 ( 606945.0058 ) を持つことを発見されました。Defesche、及び、Kastelein ( 1998年 ) は、オランダの中のLDLレセプター突然変異の地理的な関連について論評しました。
gly197 ( 606945.0005 ) の欠失は、アシュケナジムユダヤ人の個人において家族性高コレステロール血症を引き起こす最も普及しているLDLレセプター突然変異です。イスラエルからの研究している発端者、アフリカ、ロシア、オランダ、及び、米国が挑んだ南等。( 2001 ) それであると考えられて、全ては、それらの先祖をリトアニアまで追跡しました。一般の創設者を推薦して、高く保存されたハプロタイプは、この欠失を運ぶ染色体において確認されました。2つの方法がflankingしている多形標識、及び、疾患座の間の連鎖不平衡の分析のために、そして、時間にわたるLDの腐敗の研究のために使われたとき、欠失の概算の年齢は、突然変異‐ベアリング染色体の最も最近の共通の祖先が14世紀までデートをするように、20 +/- 7世代であることを発見されました。これは、東ヨーロッパにおけるアシュケナジムユダヤ人の個人 ( この解決に従った ) の大きい人口統計の拡大のと同様に、リトアニア ( 1338 A.D ) のユダヤ人の共同体の創設と一致します。勇気がある、等。証拠は、 ( 2001 ) 選択的な発展の代謝性の利点をサポートしているのを発見しないでしょう。従って、家族の限られた数からの急速に拡大している人口における創立者効果は、アシュケナジムユダヤ人の個人においてこの突然変異の広がりを説明するシンプルな吝嗇な仮説のままであります。
動物モデル
Kingsley、及び、Krieger ( 1984年 ) は、4つの異なるタイプの突然変異体チャイニーズハムスター卵巣細胞を欠陥のあるLDLレセプター機能と同一視しました。ldlAと呼ばれる1座は、明らかにLDLレセプターのために構造遺伝子を表します、一方、その他―― ldlB、ldlC、及び、ldlD --は、どちらの調節でも、合成に関連している欠陥があるように思われます、輸送する、再生、または、LDLレセプターの代謝回転。
Watanabeの相続できるhyperlipidemicな ( WHHL ) ウサギには、LDLレセプターの遺伝的不足があり、従ってすばらしい実験型 ( Hornick等、1983年 ) です。Kita等。( 1987 ) 発見されて、そのプロブコールが酸化的LDL修正を制限することによるWatanabeウサギにおけるアテローム性動脈硬化症の進歩、及び、マクロファージの泡細胞形質転換を妨げました。プロブコールは、元来酸化防止剤として開発されました。Yamamoto等。( 1986 ) Watanabeの相続できるhyperlipidemicなウサギにおける欠陥がLDLのための突然変異体レセプターであることを示されて、それが正常なレートの細胞表面へ輸送されません。正常な、そして、Watanabeウサギからの補足的なcDNAsのクローニング、及び、配列は、12のヌクレオチドの不フレーム欠失 ( LDLレセプターの領域を縛るシステイン‐豊かな配位子から4つのアミノ酸を除去する ) からその欠陥が生じることを示しました。Yamamoto等。( 1986 ) 家族性高コレステロール血症の患者からのLDLレセプター伝令RNAのS1ヌクレアーゼマッピングによって同様の突然変異を検出しました、細胞表面へ輸送されるために同じくレセプターが誰のものを失望させたか。Yamamotoに提案されたこれらの調査結果等。( 1986 ) その動物細胞は、フェイルセイフ機構 ( ペアにされない、もしくは、不適当に接合されたシステイン残基によって不適当に折られた蛋白質の表面の表現を妨げる ) を持っているかもしれません。
Scanu等。( 1988 ) アカゲザルの家族におけるLDLレセプターの不足のために高コレステロール血症を調査しました。Hummel等。( 1990 ) 突然変異を分析するための中古のPCRは、自生の高コレステロール血症、及び、低密度リポタンパク質レセプター不足を持つアカゲザルの家族のメンバーによって運びました。TGGからTAGまでコドン284を変えて、冒された猿は、エクソン6にナンセンス突然変異のために異型接合です。G-to-A推移は、新しいSpeI制限場所を造ります。LDLR RNAは、冒された動物における肝生検で獲得されたRNAの定量分析に関する約50%減少します。
Hofmann等。( 1988 ) apoEと、apoBの両方のLDLレセプター引き起こされた除去のその過度の‐表現であると考えられて、トンスジェニックマウスにおける血漿からの2つの配位子がマウスmetallothionein-Iプロモーターの制御下にあるLDLR遺伝子を注射された受精卵に由来しました。それらは、他のレセプターの過度の‐表現がインシュリン ( 147670 ) のためのそれら、または、トランスフェリン ( 190000 ) のように`配位子スチール症候群'につながる病理学的効果を持つであろうと推測しました。
Roy Chowdhury等。( 1991 ) 自己由来の肝細胞 ( 組換え体レトロウイルスと共に活発に遺伝学上訂正された元配偶者であった ) の移植に基づく肝臓に向けられた遺伝子治療の発生のためにWatanabeウサギを使いました。LDLR-transducedの自己由来の肝細胞によって移植された動物は、30 〜実験 ( 122日 ) の期間の間持続したトータルの血清コレステロールにおける50%減少を示しました。組換え体に得られたLDLR RNAは、移植後の最高6.5ヶ月の減少なしの組織から収穫されました。Ishibashi等。( 1993 ) マウスにおけるLDLR遺伝子のターゲットにされた混乱によって同型接合のFHのために新しい動物モデルを開発しました。同型接合のLDLの受容器‐欠陥のあるマウスは、VLDL、中間の密度リポタンパク質 ( IDL ) 、及び、血漿からのLDLの遅れたクリアランスを示しました。その結果、トータルの血漿コレステロールレベルは、野生の‐タイプのマウスにおける108 mg/dlから同型接合の欠陥のあるマウスにおける236 mg/dlまで上昇しました。しかしながら、成人マウスは、黄色腫症に関する全体の証拠を示さず、そして、大動脈アテローム性動脈硬化症の範囲は、最小でした。一方、Ishibashi等。( 1994 ) コレステロールにおいて高く食餌を与えられたLDLR遺伝子のターゲットにされた混乱のために同型接合のマウスにおいてそれであることを示されて、トータルの血漿コレステロールが246から1,500を超えるmg/dlに上昇しました。野生の‐タイプの同腹子供給された同じ食餌において、トータルの血漿コレステロールは、160 mg/dlより少ないままでありました。7ヶ月後に、同型接合の欠陥のあるマウスは、皮膚、及び、皮下組織の大幅な黄色腫性の浸潤を発展させました。大動脈、そして、冠状動脈の小孔は、全体の粥腫を示し、そして、大動脈弁小葉は、コレステロールを‐積むマクロファージによって厚くされました。
人間のAPOE2 ( 107741.0001 ) によるターゲットにされた置換えのために同型接合のマウスは、年齢、または、性に関係なくタイプIII高リポタンパク血症になります、一方、APOE2のための同型接合性は、人間においてわずか10%しかないことでHLPに帰着しません、主として、成人男性において。人間のAPOE2のために同型接合の、そして人間のLDLRのために異型接合マウス、及び、マウスLdlrを発生させることによって、Knouff等。( 2001 ) 肝臓における伝令RNAの達成された安定性の増加は、LDLRの3-prime-UTRのトランケーションと結合しました。血漿リポタンパク質レベルは、LDLR異型接合体において正常でした。Knouff等。( 2001 ) それであると判断されて、LDLRの穏やかで、コントロールされた過度の‐表現がAPOE2の同型接合のマウスのタイプIII HLP表現型を完全に改善します。
