*131100多発性内分泌腺腫瘍、タイプI ;MEN1
人I
内分泌腺腫症、倍数
MEA I
WERMER症候群
含まれるゾリンジャー・エリソン症候群;含まれるZES
含まれるMENIN
テキスト
記載
多発性内分泌腺腫瘍は、下垂体を包含する消化性潰瘍疾患、及び、主要な内分泌の異常の高周波が特色である常染色体の優性の異常です、副甲状線に関係した、そして、膵臓。多発性内分泌腺腫瘍のレビューのために、Thakker ( 1998年 ) を見ます。
臨床の特徴
アンダーウッド、及び、ジェイコブス ( 1963年 ) は、父、息子、及び、冒された娘を発見しました。低血糖症は、3全てにおける現れている発現でした。膵島細胞腺腫に加えて、父は、副甲状腺の腺腫から気管支の癌腫、及び、副甲状腺機能亢進症 ( 145000 ) を持っていました。息子、及び、娘は、抗痙攣性の治療に反応がない真性てんかんのケースとして小児期から理解されました。Guida等。( 1966 ) このコンディションを持つ患者で下垂体腺腫、そして、十二指腸の癌様体を述べました。同じく気管支の癌様体 ( ウィリアムズ、及び、Celestin、1962年 ) は、内分泌腺腫症の特徴として発生します。
家族の8つの冒されたメンバーの研究に基づいて、Vance等。内分泌腺腫症における主要な遺伝的病巣がランゲルハンス島の新形成、及び、機能亢進につながるものであるということ、そして、他の内分泌の腫瘍が島ホルモンの分泌過多の副次的効果として起こるということを ( 1972 ) 提案しました。副甲状腺機能亢進症にのみなる家族がいます。同様に、副甲状腺機能亢進症のみの家族は、明白な構成要素、または、Vanceの理論等を表明します。( 1972 ) 有効ではありません。
この疾患の注目に値する特徴は、intrafamilialな均一性です。いくらかの家系 ( 例えば、バラード等1964年; Wermer、1954年 ) は、膵島細胞腫で厳しい消化性潰瘍疾患の高周波を持っています、一方、他の家系 ( 例えば、ジョンソン等、1967年 ) は、消化の疾患がないです。
双方のpheochromocytomasは、MEN2、及び、MEN1におけるMEN3、及び、膵臓の膵島細胞腫において発生します。Tateishi等。( 1978 ) 双方の形の内分泌の新形成によって患者を描写しました。同じくそれらは、MEA I、及び、IIとオーバーラップする特徴によってMEAの14の報告されたケースを再調査しました。例えば、下垂体腺腫による先端巨大症 ( 102200 ) を持つ7人の患者は、褐色細胞腫にかかっている、Sipple症候群 ( MEN2 ) の2は、下垂体腺腫にかかっている、等。MEA II ( MEN2 ) の討論のための171400、及び、MEA III ( MEN3 ) のための162300を見ます。
Prosser等。( 1979 ) プロラクチン‐隠す下垂体腺腫になった3人の無関係の家族において4人の患者を構築します。Farid ( 1980年 ) は、ニューファンドランド島において4家系を観察しました。それらの先祖が英国諸島における同じ小さな共同体からニューファンドランド島のBurin Peninsulaまで来たが、Farid ( 1980年 ) は、genealogicな接続を確認しないでしょう。全ての4人の家族は、副甲状腺機能亢進症、及び、プロラクチノーマを持っていました。しかし、膵臓の腫瘍は、実証されませんでした。2家系は、異常な部位、どちらの胸腺でも、または、周囲の肺柔組織にカルチノイドを持っていました。プロラクチノーマ、及び、主要な副甲状腺機能亢進症の親切な経過と対照的に、胸腺の癌様体を持つ2人の人は、転移性の疾患で死にました。HLAによる連鎖の提案は、発見されました。この症候群は、Bear等によるMEN1-Burinと言われました。( 1985 ) 。Hershon等。( 1983 ) 太平洋のNorthwest ( 7つの生活の6がメンバーがプロラクチノーマを持っており、そして、何も膵島腫瘍がないふりをした ) からphenotypicallyに同様の、しかし、無関係の家系を示しました。Farid ( 1994年 ) は、4 Burin半島家族が実際関係があることを示す証拠を報告しました。4人の家族の全ての冒されたメンバーは、PYGM ( 232600 ) 対立遺伝子を運び、そして、全ての4人の家族には、Harbor Breton領域に1世紀前に住んだ先祖がいました。ペティ等。連鎖研究 ( 双方のニューファンドランド島家系における遺伝子、及び、太平洋のNorthwestからの家系がMEN1遺伝子と同じ地域で11qにマップした ) によって ( 1994 ) 示されます。組換え体は、どちらの家系におけるものPYGMで見られませんでした。しかし、疾患と関連していたPYGM対立遺伝子は、2家系において異なりました。
Olufemi等。MEN1のBurin変異株がMEN1遺伝子におけるarg460-to-terナンセンス突然変異 ( 131100.0016 ) が原因であることを ( 1998 ) 論証しました。更に、それらは、ハプロタイプによって全ての4人の家族において個人に影響を及ぼした分析が2.5-Mb領域上で一般のハプロタイプを共有することを示しました ( このように一般の創設者に関する説得力のある証拠を提供して ) 。
ゾリンジャー・エリソン症候群は、全く副甲状腺機能亢進症として現れるかもしれません。例えば、家族の1つのメンバーは、カトラー等によって遺伝性の副甲状腺機能亢進症になるとして述べました。( 1964 ) より新しかった、悪性の神経鞘腫、下垂体腺腫、多発性の膵臓の膵島細胞腺腫、及び、多発性の副腎皮質腺腫になると伝えられます。スナイダー等。( 1972 ) 5人の家族を報告しました、そして、脂肪腫との以前に示された関連に注目しました。
ゾリンジャー・エリソン症候群は、単にhypergastrinismであり、そして、MEA I. Forこと以外は原因例、ロング等を持つかもしれません。卵巣のムチンの嚢腺腫によって ( 1980 ) ガストリンの異所性の生産によってゾリンジャー・エリソン症候群であると報告されます。マッカーシー ( 1982年 ) は、ゾリンジャー・エリソン症候群の2つの遺言検認の普通方式を区別しました:後のライフにおいて最もしばしば見られた散発性、そして通常悪性のタイプ、及び、遺伝的変化 ( MEN Iの一部として発生する ) 。
Stacpoole等。( 1981 ) 3人の人がどちらとしてA細胞の膵臓の腫瘍 ( glucagonomas ) があったかにおいて家族のに気付かれて、MEN I. Twoの一部が吹き出物発疹、グルコース不耐性、及び、hypoaminoacidemiaによって古典的グルカゴノーマ症候群にかかっていました。投与されたセクリチン、及び、ソマトスタチンは、変則的な代謝性の応答をしました。
Bahn等。( 1986 ) 著者によれば異常の表現における印象的な差異を持ったMEN Iと共に25歳の一卵性双生児を報告しました。1つは、提示の上腹部苦痛、及び、下痢を持っていました;主要な副甲状腺機能亢進症、ゾリンジャー・エリソン症候群、Cushing疾患、及び、過プロラクチン血症を持つことを発見されました;そして、脳下垂体除去を受けました。第2の双子は、無症候性でした。しかし、主要な副甲状腺機能亢進症、及び、過プロラクチン血症になりました。dura、及び、骨に侵入した大きなhistologicallyに親切な下垂体腺腫は、transphenoidalなアプローチによって副甲状腺除去の2日後に取り除かれました。
Maton等。全てのケースの8%で発生して、以前に報告されたより、Cushing症候群がゾリンジャー・エリソン症候群で患者には更に一般的であることを ( 1986 ) 提案しました。ゾリンジャー・エリソン症候群、及び、MEN1を持つ16人の患者のうちの3人は、副腎皮質刺激ホルモンの脳下垂体の過剰生産のためにCushing症候群にかかっていました。ZESの全ての散発性のケースにおいて、Cushing症候群は、ガストリノーマによる副腎皮質刺激ホルモンの異所性の生産が原因でした。副腎皮質刺激ホルモン放出因子の異所性の生産がいくらかの場合の機構であることが理論的に可能であるが、そのようなものに関する証拠がありません。Gaitan等。( 1993 ) MEN1の他の発現に加えて副腎皮質刺激ホルモン‐隠す腫瘍によるCushing疾患を持った母、及び、娘を描写しました。
Bordi等。( 2001 ) このコンディションによって46人の患者の8.7%を占める、MEN1/Zollinger‐エリソン症候群 ( ZES ) の4人の患者の幽門洞の粘膜における確認されたカルチノイドは、内視鏡検査法、及び、組織学によって調査しました。一方、腫瘍は、散発性のZES ( 0.001未満のP ) の124のケースからの腔の生検において発見されませんでした ( MEN1遺伝子のための顕著な役割が腫瘍発生において離脱することを示して ) 。Immunohistochemically、腫瘍は、腔の内分泌細胞 ( ガストリン、ソマトスタチン、セロトニン ) によって作られたホルモンを表しませんでした。一方、それらの2は、小胞性モノアミン運送者 ( VMAT2 ; 193001 ) 、胃の非腔のenterochroma‐ライクな ( ECL ) 細胞のために特効性の標識のisoform 2のために広がって免疫反応性でした。これらの患者の1において、第2の腔のVMAT2‐陽性の癌様体は、最初の診断の21ヶ月後に見られました。それらの著者は、腔の粘膜がMEN1症候群において内分泌の腫瘍を避難させるかもしれない追加の組織であると結論を下しました。これらの腫瘍は、正常な腔の内分泌細胞の表現型を表さず、そして ( 少なくとも2場合に ) 、異所性ECL細胞癌様体であると確認されました。
Brandi等。( 1986 ) 家族性MENタイプにおいてその主要な副甲状腺機能亢進症であると判断されて、私には体液性の理由があるかもしれません。分裂促進因子が副甲状腺除去の後で持続するので、それは、増殖性炎腺によってそれ自身で明らかに隠されません。良く‐認識された循環している成長因子のうちのどれでもと同じであるように思われなかった、そして、良く‐認識された循環している成長因子のうちのどれでもと同じであるように思われませんでした、膵臓の、もしくは、脳下垂体の細胞in vitroに対して同様のミトゲンの影響を与えます、いくらかの同じ患者における膵島細胞、及び、脳下垂体の腫瘍の存在にもかかわらず。物珍しそうに、Brandi等。( 1986 ) 副甲状腺の分裂促進因子を検出しませんでした、同じく副甲状腺機能亢進症になったMEN IIを持つ患者。提案されたSchimke ( 1986年 ) :2ステップモデルの基質の中で考察されて、多発性内分泌腺腫瘍症候群における一般的な出来事は、冒された内分泌腺における原形質膜レセプターの異常であるかもしれません。体細胞突然変異は、内分泌腺.' The原始的遺伝子力の成長を促進する蛋白質のために原始的遺伝子コーディングの抑制解除を包含するかもしれません、オンコジンです。これは、網膜芽腫 ( 180200 ) 、そして、Wilms腫瘍 ( 194070 ) に適用されるものよりいくぶん異なる2‐突然変異説を表すでしょう。この場合、それらの突然変異は、おそらく異なる座にあります。
Skogseid等。( 1992 ) 31 MEN I患者において副腎皮質の病変を再検討しました。12 ( 37% ) において、それらは、副腎拡大 ( 7で双方であった ) を発見しました。1人の人は、急速な副腎拡大、雌性化、及び、4年の双方のマイナーな副腎拡大のための観測後の異常な尿のステロイドプロフィールによって明らかにされた一方的な副腎皮質の癌腫になりました。他の患者において、副腎拡大は、hypothalamic-pituitary-adrenocortical軸における確かめられる生化学の障害と関連していませんでした。12全てに存在して、膵臓の内分泌の腫瘍は、著しく副腎病巣を持つ患者において過度の‐表されました。散発性の場合の調査結果と一致して、MEN1の副腎皮質の癌腫は、17p、13q、11p、及び、11qで対立遺伝子のための構成上の異型接合性の損失を示しました。親切な副腎病巣は、11q13でMEN1座のための異型接合性を保持しました。Skogseid等。( 1992 ) おそらく膵臓の内分泌の腫瘍に関係する脳下垂体‐非依存の副腎皮質の増殖がMEN Iにおける初感染巣の結果ではない、しかし、二次性の現象を表すかもしれないと結論を下しました。
縁等。( 2002 ) フランスの、そしてベルギーの多施設からの324 MEN1患者における下垂体腺腫に関する分析されたデータは、研究します。脳下垂体の疾患に関するデータは、年齢に関して匹敵される下垂体腺腫、診断の年、及び、フォローアップ期間を持つ110非‐MEN1患者からそれらと比較されました。著者のMEN1シリーズにおいて、脳下垂体の疾患は、324 ( 42% ) の136で発生しました、あまり頻繁になく、副甲状腺機能亢進症 ( 95%、0.001未満のP ) 、及び、内分泌のenteropancreaticな腫瘍 ( 54%、0.01未満のP ) より。脳下垂体の腫瘍開始の年齢が38.0 +/- 15.3年 ( レンジ、12 〜 83年 ) であったことを意味します。脳下垂体の疾患は、ケースの90%における副甲状腺機能亢進症で、47%におけるenteropancreaticな腫瘍によって、16%における副腎腫瘍によって、そして、4%における胸部の神経内分泌の腫瘍によって随伴されました。脳下垂体の疾患は、全てのMEN1患者の17%におけるMEN1の初期障害でした。MEN1下垂体腺腫は、人 ( 31% 50%、0.001未満のP ) においてより女性において著しく更に頻繁でした。MEN1-relatedの脳下垂体の病巣の85パーセントは、侵略的ケースの32%を含むマクロ‐腺腫でした。11.4年の中央の追跡調査に関して、わずか42%において、処置の後で、分泌する腺腫の間で、ホルモンの分泌過多は、正常化されました。相互関係は、MEN1生殖系突然変異、及び、存在のタイプ、及び、下垂体腺腫の欠如の間で発見されませんでした。それらの著者は、それらの研究が下垂体腺腫がケースの42%で発生することを示すと結論を下し、そして、MEN1なしでより更に大きなサイズ、及び、更に攻撃的提示によって特色です。
Yu等。( 1999 ) 過剰ホルモン状態がコントロールされた他の機能的な膵臓の内分泌の腫瘍と同様に、gastrinomasを持つ選択されません患者の長期の臨床経過について報告しました。それらは、ゾリンジャー・エリソン症候群で212人の患者を研究しました。全ては、酸性の分泌過多を抑制し、そして、年1回評価されました。13.8年、レンジ、0.1 〜 31年 ) の下劣な追跡調査に関して。全くnon-acid-related原因から、死は、患者の31%で発生しました。2分の1は、ZES‐関連の原因で死にました;それらは、大きな原発腫瘍になることによって非‐ZES死で死んだ人々と異なりました、更に頻繁に、膵臓の腫瘍;リンパ節、肝臓、または、骨転移;異所性Cushing症候群;或いは、更に高いガストリンレベル。肝臓転移の範囲は、生存率と関連がありました。Yu等。( 1999 ) ガストリノーマ‐関連の死を遂げる患者、及び、何のもの50%に関してZESにおいてガストリノーマ成長が長期の生存の主な1つの決定因子であると結論を下しました、酸‐関連の死。
Wolfe、及び、Jensen ( 1987年 ) は、ゾリンジャー・エリソン症候群の診断、及び、処置を再検討しました。
Brandi等。( 2001 ) それらの間の重要な差異を含むMEN1、及び、MEN2の診断、及び、管理をカバーするコンセンサス声明を著者‐しました。最も一般の腫瘍は、MEN1におけるPTH、または、ガストリン、及び、MEN2におけるカルシトニン、または、カテコールアミンを隠します。管理戦略は、それらの遺伝子の発見の後で向上しました。MEN1は、明瞭な症候性の変異株を持っていません。MEN1保因者においてモニターとして働く腫瘍は、年1回生化学の試験を含み、そして、構図は、しばしば少ない成績を修めます。頸手術は、小計、または、トータルの副甲状腺除去、副甲状腺の低温保存、及び、胸腺切除術を含みます。インシュリンを除いて、陽子ポンプ阻害物質、または、ソマトスタチンアナログは、enteropancreaticなホルモンの過度の‐分泌のための主な管理です。最もenteropancreaticな腫瘍の手術のための役割は、いくらかの論争を提示します:大部分のgastrinomas、及び、適応の他の腫瘍上の手術手術の除外。各MEN1家族は、おそらく不活発にしているMEN1生殖系突然変異を持っています。生殖系MEN1突然変異の検査を行うことは、有益な情報を与えます。しかし、介入をめったに命令しません。
Guo、及び、Sawicki ( 2001年 ) は、MEN1症候群の様々な臨床の発現、MEN1腫瘍化の潜在的な機構、及び、MEN、及び、散発性の内分泌の腫瘍と関連していた突然変異を再検討しました。
生化学の特徴
Brandi等。タイプを持つ患者からの血漿におけるミトゲンの活動の検査を行うために、 ( 1986 ) ウシの副甲状腺の細胞を培養しました、私、MEN。正常な血漿が、培養基を血漿‐解放したのと同じ程度まで、分類されたチミジンのとり込みを刺激したのに対して、患者からの血漿は、コントロール値以上ミトゲンの活動2400%増加しました。ウシの副甲状腺の細胞は、増殖に刺激されました、一方、正常な主題からの血漿は、ウシの副甲状腺の細胞の拡散を抑制しました。ミトゲンの活動は、50,000 〜 55,000の明白な分子量を持っていました。
meninを持つイースト2‐雑種スクリーンを餌、Agarwal等として使います。転写因子JunDは、 ( 1999 ) 直接的なmenin‐相互に作用するパートナーであると確認しました。Meninは、直接他のJun、及び、Fos家族メンバーとの交流を図りませんでした。menin-JunD相互作用は、確認されたin vitroであり、そして、in vivoでした。Meninは、Gal4の敏感なレポーターからGal4 DNAを‐結び付ける領域まで溶かされたJunDによって、もしくは、AP1‐敏感なレポーターからのJunDによって媒介されたtranscriptionalな活性化を抑えました。いくらかの自然に発生しており、まとめられたMEN1ミスセンス変異は、JunDとのmenin相互作用を崩壊させました。これらの観測は、meninの腫瘍サプレッサー遺伝子機能がJunDに直接的束縛を包含することを示唆し、そして、JunDの抑制は、転写を活性化しました。
遺伝
MEN Iは、唯一の遺伝性形の人間におけるプロラクチノーマであるかもしれません。
マッピング
Farid ( 1980年 ) の研究は、HLAと共に連鎖を示唆しました。梱等。1つの大きな家系における多発性標識による ( 1987年、1989年 ) 考え抜かれた連鎖。INT2 ( 164950 ) ( 11q13に位置している ) は、密接にMEN1と連結されることを発見されました。これは、MEN1がINT2遺伝子における突然変異が原因であるかもしれないという可能性を高めました。
3人の家族の研究において、Thakker等。INT2による ( 1989 ) の確立した連鎖;シータ= 0.00でlodスコア= 3.30を最高度まで引き上げます。ラルッソン等。( 1988 ) 、PYGM座 ( 232600 ) ( 交互に11q13-qterにマップされた ) から得られたDNAプローブに、連鎖を示すことによって染色体11にMEN1座をマップしました。
それらの母から異常を継承した2人の兄弟からインスリノーマの構成上の、そして、腫瘍組織遺伝子型を比較することによって、ラルッソン等。( 1988 ) 腫瘍組織において連鎖する座の損失を示しました。双方共における腫瘍は、染色体11上の全ての有益な座で1の構成上の対立遺伝子の損失を示しました。有益な標識は、11p15.5に位置するHRAS1 ( 190020 ) から11q13に位置するAPOA1 ( 107680 ) まで伸びました。( ラルッソン等。( 1988 ) APOA1座がバンドq23にあることを示すプレスにおいて論文を示されます、 ) 、3人の家族において、それらの著者は、シータ= 0.00で4.37のトータルの最大のlodスコアを観察しました。ラルッソン等。( 1989 ) 、そして、Nordenskjold等。( 1989 ) 双方共が、多発性内分泌腺腫瘍タイプを11q13の標識のための連鎖データに提供しました、私。
ナカムラ等。( 1989 ) MEN I家族において保因者の同定にとって有益である11q13の周辺において6密接に連結された標識を確認しました。遺伝子を含むターゲット領域は、約12 cMに狭められました。フリードマン等。( 1989 ) 、そして、Thakker等。( 1989 ) MEN I. Friedmanとの患者等からの副甲状腺の腫瘍における染色体11対立遺伝子のために異型接合性の損失を示しました。( 1989 ) 14人の患者から16の腫瘍の10でそのような損失を構築します。10の腫瘍の7において、損失の小区域は、染色体11の十分な長さより少なかった。しかし、1部のMEN I座を常に含みました。
梱等。( 1989 ) MEN I患者からの16の副甲状腺の腫瘍の10における、そして、34散発性の副甲状腺の腺腫の9における染色体11 RFLPsのMEN I. They示された対立遺伝子の損失を持つ患者から除去された66の腫瘍からのDNAを研究しました。損失の最も小さな一貫した領域は、INT2、及び、D11S149の間にありました。Bystrom等。( 1990 ) 示されて、MEN1に‐随伴した副甲状腺の病巣の病原が疾患座、及び、その散発性の主要な副甲状腺機能亢進症で劣性突然変異の仮面を取ることを包含することが、同じ機構を分配します。MEN1に‐随伴した病変における対立遺伝子損失の検査によって、それらは、染色体11の欠失を定義し、そして、PYGMにtelomericな11q13の中の小さな領域にMEN1座をマップしました。
リチャード等。( 1991 ) MEN1、及び、BCL1 ( 168461 ) 遺伝子座を含む染色体11の近位の長いアームの高解像度放射線雑種地図を造りました。放射線雑種における標識の共同‐分離の統計の分析によって、それらは、座の次の最も有り得るオーダに達しました:C1NH ( 606860 ) -- OSBP ( 167040 ) -- CD5 ( 153340 ) /CD20 ( 112210 ) FTH1 ( 134770 ) -- COX8 ( 123870 ) -- PYGM -- SEA ( 165110 ) -- KRN1 ( 148021 ) -- HSTF1 ( 164980 ) INT2 -- GST3 ( 138370 ) -- PPP1A ( 176875 ) 。それらは、PYGM、及び、INT2の間のプロトオンコジーンSEAの局在、MEN1の側面に位置する2標識がSEAをMEN1座の潜在的な候補者にすることを提案しました。PPP1A、及び、GST3のポジションは、どちらもCLL ( 151400 ) 、及び、MEN1に直接関連していないそうであるほどのものです。フジモリ等。( 1992 ) MEN1座をD11S480、及び、D11S546の間の8-cM領域内に置きました。
ラルッソン等。( 1992 ) 発見されて、17 DNAプローブによってテストされたその13標識系が半ばにMEN1座を持つ14%の成熟分裂の組換え領域を測る染色体11上の領域内に位置していました:成熟分裂の交叉に基づいて、4つの系は、MEN1のcentromericなサイド上のtelomericなサイド、及び、4にありました。残っている5は、密接に59人の冒された人を含む6人の家族のそれらのセットにおける交叉なしのMEN1と連結されました。標識系の3が有益であったとき、MEN1の予測の計算された精度は、99.5%を超えていました。
Sawicki等。( 1992 ) 11散発性のgastrinomasの5で染色体11上で異型接合性 ( LOH ) の損失をレポートしました。これらの腫瘍のうちの4つは、MEN1領域の側面に位置する標識のためにLOHを持っていました。染色体11上のLOHは、MEN I症候群の患者において発生する3タイプの腫瘍において以前に発見されました:散発性の下垂体腺腫、散発性、そして家族性の副甲状腺の新生物、及び、インスリノーマを含む膵臓の内分泌の腫瘍、グルカゴノーマ、vasointestinalなペプチド腫瘍、及び、非機能的腫瘍。gastrinomasが散発性そしてまた家族性膵臓の内分泌の腫瘍の大多数を説明するが、LOHは、このフォームのために以前に示されませんでした。
10qの比較マッピング分析、及び、人間、及び、マウス染色体19における11qの挟動原体領域から、Rochelle等。( 1992 ) MEN1座のマウスの同族体が染色体19の近位細尿管にあるかもしれないと結論を下しました。MDU1 ( 158070 ) は、その領域にあり、そして、MEN1のための候補者遺伝子です。
Courseaux等。( 1996 ) MEN1を含む11q13の約5-Mb領域の地図を精製するために方法の結合を使いました。それらは、次の遺伝子オーダを提案しました:FTH1 -- UGB -- AHNAK -- ROM1 -- MDU1 -- CHRM1 -- COX8 -- EMK1 -- FKBP2 -- PLCB3 -- [ PYGM , ZFM1 ] -- FAU -- CAPN1 [ MLK3、再‐ルイジアナ] FOSL1 -- SEA -- CFL1をcenする-- PGA -- -- tel。MEN1の場所は、約CAPN1にCOX8、及び、伸びますことにcentromericな2-Mb領域初めに狭められました。
導師等。( 1997 ) MEN1 genomicな地域の地図を作って、sequencedしました。それらは、この2-Mb領域内で33の書き写された遺伝子の正確に命令された地図を生産しました。
MEN1 ( 1997年 ) 上のヨーロッパのコンソーシアムは、MEN1領域を包囲する1.2-Mbの配列‐即座の共同‐鬼ごっこを組み立てました。MEN1遺伝子を含む中央集まりを含んで、それらは、3遺伝子集団について述べました。
魚によって、導師等。( 1999 ) シンテニーの相同を人の染色体11q13に示す地域で染色体19にマウスMen1遺伝子をマップしました。
分子遺伝学
Chandrasekharappa等。( 1997 ) 11q13上の以前に確認された最小の間隔にいくらかのMEN1候補者遺伝子を確認しました。遺伝子のうちの1つは、12の異なるフレームシフトのナンセンス、ミスセンスを含み、そして、15人の家族 ( 例えば、131100.0001 ) から14発端者における欠失突然変異を不‐形作ります。MEN1遺伝子は、10のエクソンを含み、そして、ubiquitously表明された2.8‐kb写しをコード化します。それらによってmeninと称される予測された610‐アミノ酸蛋白質製品は、明白な類似を以前に知られていた蛋白質に全く示しませんでした。それらは、MEN1遺伝子の同定が内分泌の腫瘍化の機構の改良された理解を可能にするべきであり、そして、早期の診断を促進するべきであると論評しました。
MEN1座が位置する300 kb未満の区分において追加の候補者遺伝子を確認するために、Lemmens等。( 1997 ) 直接的選択によってウシの副甲状腺の相補的DNA図書館からcDNAsを分離するためにBACを使いました。それらが確認した新奇な遺伝子のうちの1つは、それらによってSCG2 ( サプレッサー遺伝子候補者遺伝子2'の間 ) を呼びました ( Chandrasekharappa等によって報告されたMEN1遺伝子と同じであると証明されて ) 。( 1997 ) 。SCG2写しは、同じく膵臓、及び、胸腺に存在する追加の4.2 kb写しを持つ全ての組織における2.9 kbでした。遺伝子の3‐首位のエンドで2.3 kbをカバーする、人間のSCG2相補的DNAクローンは、雑種形成スクリーニングによって分離していました。この人間の配列によるノーザンブロット分析は、ウシの配列からそれらと同じである結果を与えました。10人の無関係のMEN1家族における人間のSCG2のMutational分析は、疾患によって分かれた1つの多形、及び、9つの異なる異型接合突然変異 ( 1ミスセンス、4つのナンセンス、1 insertional、及び、3つのdeletionalなフレームシフト突然変異 ) を確認しました ( 従ってMEN1遺伝子の同定に独立した確認を提供して ) 。
Agarwal等。MEN1遺伝子の生殖系突然変異を発見するために、 ( 1997 ) 失望させられます、家族性の副甲状腺機能亢進症の5家系。ヘプナー等。( 1997 ) MEN1と関連していなかった副甲状腺の腫瘍の21%でMEN1遺伝子の体細胞突然変異を構築します ( 副甲状腺の腫瘍の54%を11q13 LOHで表して ) 。それらの著者は、MEN1の体細胞突然変異による家系における副甲状腺の腫瘍形成が未確認のがん抑制遺伝子、または、オンコジンの生殖系突然変異によって開始されるかもしれないことを提案しました。そのような家系のメンバーからのシングルの腫瘍における体細胞突然変異 ( 131100.0013 ) の発見は、体性MEN1遺伝子突然変異がそのような個人における腫瘍化に同じく貢献するかもしれないことを示しました。前の研究は、次のとおりに散発性の腫瘍において頻繁な11q13 LOHを見い出しました:ガストリノーマ ( 45% ) 、インスリノーマ ( 19% ) 、下垂体前葉腫瘍 ( 3 〜 30% ) 、カルチノイド ( 78% ) 、甲状腺の小胞の腫瘍 ( 15% ) 、及び、aldosteronomas ( 36% ) 。ヘプナー等。( 1997 ) 提案されて、これらの腫瘍のその多数が同様にMEN1体細胞突然変異を持っているかもしれません。MEN1遺伝子の体細胞突然変異が内分泌の組織の腫瘍に制限されるか否かに拘らず、もしくは、MEN1遺伝子の体細胞突然変異が腫瘍において働くか否かに拘らず、非内分泌の組織の形成が確立されるまま残っていました。
Agarwal等。( 1997 ) それらの突然変異分析を更に34人の無関係の家族性MEN1発端者 ( 計50家系に ) 、そして、2つの関連の異常、散発性のMEN1、及び、家族性副甲状腺機能亢進症 ( 145000 ) に伸ばしました。散発性のMEN1の11のケースの8において、それらは、異型接合生殖系MEN1突然変異 ( 例えば、131100.0014 ) を発見しました;そのような突然変異は、50家族性MEN1発端者の47で発見されました。それらは、散発性のMEN1の1場合にその突然変異が新しいことを証明しました。家族性MEN1ケースの間で、8は、1回以上観察されました。全てにおいて、40の異なる突然変異 ( 32家族性、そして、8、散発性 ) は、MEN1遺伝子を横断して分配されました。コード化されたmenin蛋白質の機能の予測された損失は、MEN1ががん抑制遺伝子であるという予測をサポートしました。MEN1生殖系突然変異は、家族性の副甲状腺機能亢進症の5発端者において発見されませんでした ( この異常が別の遺伝子における突然変異によってしばしば引き起こされることを提案して ) 。Agarwal等。( 1997 ) 提案されて、他の散発性の異常によって患者の間のMEN1突然変異の流行を作るためにその更なる仕事がされなければなりません。調査するための最も明白な散発性の異常は、ゾリンジャー・エリソン症候群、プロラクチノーマ、及び、前腸癌様体です。
Farnebo等。( 1998 ) MEN1遺伝子を包含する変化のための40人の患者から45の散発性の腫瘍を保護しました。13の腫瘍は、11q13でLOHを示し、そして、これらのケースの6において、MEN1遺伝子の体細胞突然変異は、検出されました。LOHなしの腫瘍において、突然変異は、検出されませんでした。それらの突然変異は、3の小さな欠失、1つの挿入、及び、2ミスセンス変異 ( MEN1患者、及び、副甲状腺の腫瘍において以前に報告されなかった ) から成りました。伝令RNA in situハイブリダイゼーションを使って、MEN1遺伝子の表現は、研究されました。それらの著者は、正常な、そして、腫瘍組織の間にMEN1表現における差異がないということ、そして、11q13でLOHと共に腫瘍における突然変異を不活発にすることのそれらの調査結果が散発性の副甲状腺の腫瘍のサブセットにおいてMEN1がん抑制遺伝子の役割を強めるということを結論を下しました。
縦梁等。11q13のLOHのための ( 1998 ) の中古のマイクロ‐衛星分析、及び、非家族性の主要な副甲状腺機能亢進症で患者の49の副甲状腺の病変におけるMEN1遺伝子を研究するための暗号づけエクソンのDNA配列。11q13の対立遺伝子の損失は、13の腫瘍において検出されました ( それらの6が以前にMEN1遺伝子の体性のミスセンス、及び、フレームシフトの欠失突然変異を認識しなかった ) 。多数のこれらの突然変異は、腫瘍サプレッサー遺伝子機構と一致している非機能的なmenin蛋白質をコード化するために、予測されました。副甲状腺機能亢進症の臨床の、そして生化学の特性が11q13、及び、MEN1遺伝子突然変異でLOHに明らかに無関係であった、と同時に、わずかな高カルシウム血症、及び、正常血清副甲状腺ホルモン ( 168450 ) レベルを持った患者の小さな副甲状腺の腺腫におけるLOH、及び、MEN1遺伝子突然変異のデモンストレーションは、変更されたMEN1遺伝子機能が同じく穏やかな散発性の主要な副甲状腺機能亢進症の発生にとって重要であるかもしれないことを示唆しました。
Prezant等。( 1998 ) dideoxyなフィンガープリント法、及び、配列分析による腫瘍を隠さない14のホルモン‐隠す腫瘍、及び、31を含む45の散発性下垂体前葉腫瘍における突然変異のためにMEN1遺伝子の完全なコーディング配列をスクリーニングしました。病原性配列変化は、領域をコード化するMEN1において発見されませんでした。MEN1遺伝子は、十分なRNAを持つこれらの腫瘍の43で表されました ( 染色体領域11q13上のいくらかの多形標識のためのLOHを持つ1つの腫瘍を含めて ) 。同じく、双方の対立遺伝子は、19の腫瘍 ( 構成上のDNAが遺伝子内の多形のために異型接合であった ) において表されました。それらの著者は、MEN1がん抑制遺伝子の不活性化が突然変異によって、及び、刷り込みによって散発性下垂体腺腫病原において顕著な役割を果たすように思われないと結論を下しました。
11q13のMEN1遺伝子の双方の対立遺伝子は、MEN1腫瘍の大多数において変化させられます。Hessman等。( 2001 ) 23の膵臓の病巣、1つの十二指腸の腫瘍、及び、13 MEN1患者からの1の胸腺の癌様体のゲノム‐に渡るLOHスクリーニングを遂行しました。多発性の対立遺伝子の欠失は、発見されました。断片的な対立遺伝子の損失は、6から75%まで変化しました ( 31%を意味する ) 。全ての膵臓の腫瘍は、染色体11上でLOHを示しました、一方、染色体3、6、8、10、18、及び、21の損失の頻度は、30%を超えていました。個々の患者と異なる病巣は、LOHの相違するパターンを持っていました。大部分の腫瘍細胞における染色体6そして11欠失に関して、Intratumoral異質性は、明らかにされました、一方、他の染色体座は、分析された腫瘍の部分において削除されました。染色体6欠失は、主として悪性の特徴を持つ患者からの病巣において発見されました。断片的な対立遺伝子の損失は、悪性腫瘍に、及び、腫瘍サイズに関連がありませんでした。それらの著者は、DNA完全性を保ち、そして、染色体不安定性の徴候を示すためにMEN1の膵臓の腫瘍が停止すると結論を下しました。
ヘプナー等。( 1999 ) MEN1遺伝子の体性不活性化が散発性の副腎皮質の新生物の病原に貢献するかどうかを研究しました。33の腫瘍、及び、細胞系統は、MEN1オープンリーディングフレーム、そして、隣接のスプライス部位の至る所の突然変異のためにスクリーニングされました。突然変異は、領域をコード化するMEN1の中で検出されませんでした。それらの著者は、領域をコード化するMEN1の中の体細胞突然変異が散発性の副腎皮質の腫瘍において一般に発生しないと結論を下しました。副腎皮質の癌腫の大多数は、11q13 LOHを示しましたのだが。
meninのアミノ酸配列は、手掛りをこの推定上の腫瘍サプレッサー遺伝子の機能、及び、サブ‐細胞の場所に提供しません。基礎を築かれたオン免疫蛍光、サブ‐細胞の留分のウエスタンブロット、及び、高められた緑の蛍光性の蛋白質によってつきまとうエピトープ、導師等。( 1998 ) 示されて、そのmeninが主として核に位置しています。それらは、少なくとも2つの独立した核局在シグナル ( NLSs ) を確認しました、4番目にC末端に設置された双方共、蛋白質のうちで。それらは、68の既知の独立した疾患に‐随伴した突然変異、22ミスセンスのうちのいずれも、及び、3不フレームの間で欠失が推定上のNLS配列のどちらにでも影響を及ぼすことを指摘しました。しかしながら、表されたならば、43の既知のフレームシフト突然変異/ナンセンス突然変異に起因する先端を切られたmenin蛋白質のうちのいずれも、双方のNLSsを保持するとは限らないでしょう。核におけるmeninの正確なrole ( s ) が理解されるまま残っていました。
Kaji等。( 2001 ) 示されて、アンチセンスRNAによるそのmenin不活性化がトランスフォーミング成長因子‐ベータ ( TGFB ; 190180 ) に調停された細胞成長阻害を中和します。Meninは、SMAD3 ( 603109 ) と相互に作用し、そして、アンチセンスmeninは、特効性のtranscriptionalな調節部位で義務的なSMAD3/4‐DNAを抑制することによってTGFBによって誘発された、そして、SMAD3によって誘発されたtranscriptionalな活動を抑制します。これらの結果は、menin不活性化によって腫瘍化の機構を巻き込みました。
Bassett等。( 1998 ) SSCP、及び、DNA塩基配列分析による領域、及び、スプライス部位をコード化する2,790-bpにおける突然変異のための63の無関係のMEN1家系 ( 冒された195、及び、396の誠実なメンバー ) を調査しました。それらは、6つの多形 ( 2 〜 44%の異型接合性頻度を持った ) と共にコーディング領域の至る所にまき散らされた47の突然変異 ( 12ナンセンス突然変異、21欠失、7つの挿入、1つのドナースプライス部位突然変異、及び、6ミスセンス変異 ) を確認しました。突然変異の10%より多くは、新たに起こり、そして、4つの突然変異ホットスポットは、突然変異の25%より多くを説明しました。SSCPは、敏感な、そして特効性の突然変異‐的な選別法 ( 突然変異の85%より多くを検出した ) であると考えられました。MEN1突然変異遺伝子保因者状態は、201人の個人 ( 冒された155、及び、46、誠実な ) において検出されました。これらのケースの分析によって、各々、それらは、MEN1の年齢‐関連の表現率を7%、52%、87%、98%、99%、及び、10の100%、20、30、40、50、及び、60歳と定義しました。疾患対立遺伝子の数、及び、de novo突然変異の頻繁な発生は、しばしば短い反復配列を持つホットスポットでハプロタイプ分析がMEN1の診断の限られた用途であることを示唆しました。
Lipomatous腫瘍が比較的高い割合のMEN1を持つ患者において発生するということが知られています。MEN1を持つ2人の患者からの脂肪腫の螢光in situハイブリダイゼーション分析によって、Vortmeyer等。( 1998 ) ケース1から調査された細胞の53%における、そして、細胞の63%における1 MEN1対立遺伝子の示された欠失は、ケース2から調査しました。双方のケースにおいて、双方のMEN1遺伝子コピーは、正常な細胞の成分において視覚化されました。散発性の脂肪腫においてMEN1遺伝子の役割を調査するために、Vortmeyer等。( 1998 ) 6つの散発性の腫瘍を分析しました。1つのケースにおいて、SSCP分析、及び、次の配列は、エクソン2 ( 131100.0017 ) において4-bp欠失を明らかにしました。この欠失は、腫瘍組織のみに存在しました ( 同じ患者からの正常な組織ではなく ) 。
染色体領域を確認するために、それは、副腎皮質の腫瘍発生、Kjellman等に関連しているがん抑制遺伝子のための座を含むかもしれません。( 1999 ) 異型接合性 ( LOH ) の損失のための60の腫瘍 ( 39癌腫、及び、21腺腫 ) のパネルをスクリーニングしました。検出されたLOHの圧倒的大多数は、染色体2、4、11、及び、18を包含する癌腫にありました;わずかしかが、腺腫において発見されませんでした。Carneyの複合的 ( 160980 ) 、及び、2p16、及び、11q13 ( 各々 ) 上のMEN1座は、更に60の腫瘍の27 ( 13癌腫、及び、14腺腫 ) で研究されました。2p16領域の詳細な分析は、Carney複合座から分離している1-cM領域に欠失とオーバーラップすることの最小のエリアをマップしました。PYGMのためのLOHは、全ての8の有益な癌腫において、そして、14腺腫の2で検出されました。詳細に分析されたケースのうちで、27 ( 11癌腫、及び、2腺腫 ) の13は、染色体11上でLOHを示し、そして、これらは、MEN1突然変異分析のために選択されました。6つのケースにおいて、一般の多形は、発見されました。しかし、突然変異は、検出されませんでした。それらの著者は、2p16におけるLOHが悪性の表現型と強く結合しており、そして、11q13におけるLOHが癌腫において頻繁に発生した、しかし、MEN1突然変異と関連していなかったと結論を下しました ( この染色体上で異なるがん抑制遺伝子の併発を提案して ) 。
MEN1腫瘍に11q13を巻き込むLOHの観測、及び、患者において発見された不活発にしている生殖系突然変異は、MEN1遺伝子が腫瘍サプレッサー遺伝子として働くことを示唆します ( 遺伝的癌の'2-hit'モデルと調和して ) 。典型的にMEN1腫瘍において打撃を受けた第2は、11q13を含む大きな染色体欠失を包含します。しかしながら、これのみが、第2のヒットが発生するかもしれない1機構を表します。全‐正味の、そして、他の機構のために捜されたThakker ( 2001年 ) 、遺伝子内の欠失、または、点突然変異のように、それ、6 MEN1腫瘍 ( 4つの副甲状腺の腫瘍、1つのインスリノーマ、及び、1脂肪腫 ) におけるMEN1遺伝子を不活発にします、それ、ない、持つ、評価された11q13のLOHは、centromericallyにflankingしている標識D11S480、D11S1883、及び、PYGMを使っています、そして、D11S449、及び、D11S913、telomericallyに。それらは、4体細胞突然変異 ( 2ミスセンス変異、及び、2フレームシフト突然変異から成った ) を発見しました ( 2つの副甲状腺の腫瘍、1つのインスリノーマ、及び、1脂肪腫において ) 。Knudson '2-hit'仮説によって仮定されたように、それらの著者は、MEN1遺伝子の役割ががん抑制遺伝子のそれと一致していると結論を下しました。
Giraud等。( 1998 ) MEN1或いはMEN1-related遺伝した内分泌の腫瘍によって計84人の家族、かつ、または、孤立した患者を研究しました。それらは、MEN1遺伝子、及び、その翻訳されないエクソン1の遺伝子‐コーディング領域のヘテロ二本鎖、及び、配列分析によってMEN1生殖系突然変異を遮りました。生殖系MEN1変化は、54 ( 87% ) MEN1家族の47で、11 ( 82% ) 人の孤立したMEN1患者の9で、そして、19 ( 31.5% ) の異型MEN1-related遺伝したケースのわずか6で確認されました。それらは、計62 MEN1生殖系変化において52の明白な突然変異の特性を示しました。突然変異、フレームシフト突然変異、及び、ナンセンス突然変異を短縮することは、52の変化の35を占めました。遺伝子型/表現型相互関係は、作られないでしょう。年齢‐関連の表現率は、年齢30年の間ずっと95%より多くであると見積られました。MEN1生殖系突然変異は、54 ( 13% ) MEN1家族の7で発見されませんでした。
Teh等。( 1998 ) 7ヶ国からの55 MEN1家族、疾患の家族歴なしの13の分離したMEN1ケース、8先端巨大症家族、及び、4人の家族性の孤立した副甲状腺機能亢進症 ( FIHP ) 家族においてMEN1突然変異分析を行いました。突然変異は、27 MEN1家族、及び、9つの他に類のないケースからのサンプルにおいて確認されました。22の異なる突然変異は、9つの翻訳されたエクソンの大部分を横断して分配され、そして、含まれた11のフレームシフト突然変異、6つのナンセンス、2スプライス部位、及び、2ミスセンス変異、及び、1は、欠失を不‐形作ります。19フィンランドのMEN1発端者の間で、一般の創設者を示して、1466del12突然変異は、同じ11q13ハプロタイプを持つ6人の家族において、そして、2つの他に類のないケースにおいて確認されました。359del4 ( GTCT ) によって引き起こされた1フレームシフト突然変異は、異なる起源、及び、ハプロタイプの1つの他に類のないケース、及び、4家系において確認されました;この突然変異は、従ってMEN1遺伝子において一般の温点を表します。他に類のないケースの親のDNAを分析することによって、1つの突然変異は、de novoであるために、確認されました。突然変異は、MEN1遺伝子以外の遺伝的欠陥が包含されるであろうということ、そして、これらのタイプの追加の家族が分析される必要があるということを提案する先端巨大症のうちの少しも、及び、小さなFIHP家族において発見されませんでした。
Sato等。( 1998 ) の考え抜かれた8人の無関係の日本の家族。これらは、5を家族性のMEN1、散発性のMEN1を持つ2、及び、家族性の副甲状腺機能亢進症の1に入れました。1ミスセンス変異、3欠失、及び、2ナンセンス突然変異を含んで、6つの異なる突然変異は、確認されました。家族性のMEN1を持つ1発端者において、突然変異は、確認されませんでした。
Hibernomasは、褐色脂肪の良性腫瘍です ( 頻繁にクロモソームバンド11q13の異常が特色であって ) 。Gisselsson等。( 1999 ) 分析された染色体11は、中期螢光in situハイブリダイゼーションによって詳細に5 hibernomasにおいて変わります。全てのケースにおいて、染色体11材料の損失につながる複合的な再編成は、発見されました。欠失は、存在しました、〜ばかりでなく〜、G‐バンディングによって再整理されると示されたそれらの染色体において、しかし、同じくいくらかの座の同型接合の損失に帰着する表面上の正常なhomologsにおける4場合に。これらの間で、MEN1遺伝子は、最も頻繁に削除されました。MEN1欠失に加えて、第2の領域の異型接合損失、MEN1に中心から遠い約3 Mbは、全ての5場合に発見されました ( 11q13における第2の腫瘍サプレッサー遺伝子座に関する前の証拠を増加して ) 。
スペインにおいて、Cebrian等。全体のMEN1遺伝子の完全な配列分析による ( 1999 ) の考え抜かれた10の無関係のMEN1家系。突然変異は、それらの9で確認されました:5欠失、1つの挿入、2ナンセンス突然変異、及び、ヘアピンループモデルによって説明され得る欠失、及び、挿入から成る複合的な変化。突然変異のうちの2つは、示されました;他の7は、新奇で、そして、それらは、遺伝子のコーディング配列の至る所にまき散らされました。前のシリーズと同様に、相互関係は、表現型、及び、遺伝子型の間で発見されませんでした。
Tahara等。( 2000 ) 3 flankingしている標識 ( PYGM、 ( 232600 ) ; D11S4946、及び、D11S449 ) を使う染色体腕11q13 DNA上の対立遺伝子の損失のための、そして、PCR‐ベースのSSCP分析、及び、配列によるMEN1‐コーディングエクソンの突然変異のための22人の日本の尿毒症性の患者からの81の副甲状腺を分析しました。11q13上の対立遺伝子の損失は、6つの腺 ( 7% ) において観察され、そして、6の1は、MEN1において以前に認識されない体性フレームシフトの欠失を示しました。それらは、この突然変異が腫瘍サプレッサー遺伝子機構と一致している非機能的なmenin蛋白質に帰着するであろうと推論しました。副甲状腺機能亢進症の臨床の、そして病理学的特性は、11q13、及び、MEN1遺伝子突然変異に関する異型接合性の損失の存在、または、欠如に無関係でした。それらの著者は、MEN1遺伝子の体性不活性化が尿毒症に‐随伴した副甲状腺の腫瘍の病原に貢献すると結論を下しました。しかし、この疾患におけるその役割は、非常に制限されるように思われます。
Sato等。( 2001 ) 成人‐開始を持つ男性の患者、hypophosphatemicな骨軟化症 ( 第3の副甲状腺機能亢進症が生じたとき、13年の1-alpha-hydroxyvitamin D3、そして、口のリン酸塩で治療された ) を報告しました。MEN1遺伝子の暗号づけエクソンの配列分析は、4増殖性炎副甲状腺の2で体性MEN1突然変異を明らかにしました ( 1つの腺における11q13座の異型接合性の損失を伴って ) 。これらの調査結果は、長時間の血清リン酸塩集中の繰り返された増加が副甲状腺の腫瘍化と関係があるかもしれないことを示唆しました。
徹底的配列によって、170人の無関係のMEN1家族に属する発端者の分析は、フランスの臨床のネットワーク、Wautot等によって集まりました。( 2002 ) 確認された165の突然変異は、MEN1遺伝子の部分 ( 114の明白なMEN1生殖系変化を表した ) をコード化することに設置しました。突然変異 ( 全体のコーディング配列に広げられた ) は、56のフレームシフト突然変異、23のナンセンス、27ミスセンス、及び、8欠失、または、挿入不フレーム突然変異を含みました。これらの突然変異は、国際的な公表されたデータからリストされた約240生殖系、及び、体性MEN1突然変異と共にインターネット上の利用可能なMEN1の遺伝子座特異のデータベースに含まれました。共にとられて、大部分のミスセンス、そして、不フレームMEN1 genomicな変化は、1、または、JUND ( 165162 ) と相互に作用するmeninの全ての領域、SMAD3、及び、核因子カッパ‐B ( NFKB1 ; 164011 ) 、転写における3つのメジャーな作動体、及び、細胞成長調節に影響を及ぼしました。相互関係は、遺伝子型、及び、MEN1表現型の間で観察されませんでした。
動物モデル
Chedid等。( 1988 ) ネズミで遺伝性の脳下垂体のプロラクチノーマを述べました。不完全浸透を持つ常染色体の顕著な特色、及び、男性における更に大きい発生率であることは、思考でした。
MEN1の役割に腫瘍形成の試験をするために、Crabtree等。( 2001 ) マウス同族体Men1の相同の組換えを経てマウスモデルを生み出しました。同型接合の無効のマウスは、胎児の日11.5 〜 12.5のuteroで死にました、一方、異型接合マウスは、人間の異常のそれらと著しく類似した特徴を発展させました。9ヶ月と同じくらい早い時期に、膵島は、過形成からインシュリン‐生産する膵島細胞腫まで病巣のレンジを示し、そして、副甲状腺の腺腫は、頻繁に観察されました。膵島、parathyroids、甲状腺、副腎皮質、及び、下垂体を包含する更に大きな更に多数の腫瘍は、16ヶ月によって見られました。腫瘍の全ては、野生の‐タイプのMen1対立遺伝子の示された損失をテストしました ( 更にがん抑制遺伝子としてMEN1の役割をサポートして ) 。
病歴
Wermerは、最初に1954年の彼の症候群、及び、Zollinger、及び、エリソンを1955年の`彼らのもの'であると伝えました ( Wermer、1954年; Zollinger、及び、エリソン、1955年を見る ) 。膵島腺腫の手に負えない消化性潰瘍のゾリンジャー・エリソン症候群は、多発性内分泌腺腫症の個眼です。多発性内分泌腺腫瘍タイプに関して、2の冠名の症候群が続いて1つであるという認識は、発生しました ( ルル等、1968年 ) 私 ( MEN1 ) 好まれた指定として。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、LEU22ARG ]
Chandrasekharappa等によってMEN1遺伝子において発見された突然変異のうちの1つ。( 1997 ) ロイシンからアルギニンまで残基22を変えるミスセンス変異でした。
.0002多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、4-BP DEL、NT357 ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、ヌクレオチド357からスタートする4 bpの欠失でした。
.0003多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、1-BP DEL、416C ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、ヌクレオチド416の欠失、シチジンでした。関係があるということが知られていない2 MEN1家族において2度この突然変異に遭遇しました。
.0004多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、3-BP DEL、LYS119DEL ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、lys119の欠失に帰着する3-bp欠失でした。
.0005多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、1-BP DEL、512C ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、ヌクレオチド512の欠失、シチジンでした。関係があるということが知られていない2 MEN1家族において2度この突然変異に遭遇しました。
.0006多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、TRP198TER ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、止まるために、トリプトファンからコドン198を変えるミスセンス変異でした。
.0007多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、4-BPデラウェア]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、ヌクレオチドポジション735からスタートする4 bpの欠失でした。
.0008多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、1-BP DEL、1132G ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、ヌクレオチド1132の欠失、グアニンでした。
.0009多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、3-BP DEL、GLU363DEL ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、glu363の欠失に帰着する3-bp欠失でした。
.0010多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、TRP436ARG ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、異常を持つ発端者は、トリプトファンからアルギニンまでコドン436を変えるミスセンス変異でした。
.0011多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、TRP436TER ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、止まるために、トリプトファンからコドン436を変えて、異常を持つ発端者がコドン436のナンセンス突然変異でした。
.0012多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、ARG527TER ]
Chandrasekharappa等によって発見されたMEN1遺伝子における突然変異のうちの1つ。( 1997 ) 、で、止まるために、アルギニンを変えて、異常を持つ発端者がコドン527のナンセンス突然変異でした。
.0013副甲状腺の腺腫、体性[ MEN1、GLU26LYS ]
主要な副甲状腺機能亢進症は、2,000における約1の例年の発生率を持つ一般の異常です。ヘプナー等。ケースの95%より多くにおいてその疾患が散発性の副甲状腺の腺腫、または、散発性の過形成によって引き起こされることを ( 1997 ) 表明しました。いくらかのケースは、MEN1のような症候群の遺伝によって引き起こされます。ほとんどの場合、しかしながら、副甲状腺の新形成の分子のベースは、知られていません。副甲状腺の腺腫は、通常単一クローン性です。散発性の副甲状腺の腫瘍の約30%は、11q13上の多形標識、MEN1がん抑制遺伝子の部位のために異型接合性 ( LOH ) の損失を示します。33の散発性の副甲状腺の腫瘍の間で、ヘプナー等。( 1997 ) 7 ( 21% ) で体性MEN1遺伝子突然変異であると考えられて、一致するMEN1の間に、生殖系配列が各患者において正常でした。腫瘍細胞hemi‐を作って、MEN1遺伝子突然変異を持つ全ての腫瘍がLOHを11q13に示しました、〜もしくは、突然変異体対立遺伝子のために同型接合の。このようにKnudsonモデルの特性を成し遂げて、それらは、体性MEN1遺伝子突然変異がMEN1症候群と関連していなかった副甲状腺の腫瘍のかなりの数における腫瘍化に貢献すると結論を下しました。体細胞突然変異による7つのケースの1において、GAG-to-AAG変化は、コドン26 ( E26K ) において発見されました。
.0014多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、GLN260TER ]
MEN1の散発性のケースのうちの1つ、で、Agarwal等。( 1997 ) 突然変異を確認しました、コドン260にナンセンス突然変異を持つことを発見されました、止まる ( Q260X ) ために、グルタミンを変えます。その患者は、副甲状腺、ゾリンジャー・エリソン症候群の多発性腫瘍、及び、下垂体前葉の成長ホルモン‐プロラクチンマクロ‐腺腫を持っていました。散発性のケース ( F447S突然変異がMEN1遺伝子において発見された ) の1において、その患者は、副甲状腺、及び、ゾリンジャー・エリソン症候群の多発性腫瘍に加えて転移性の癌様体を持っていました。
肺[ MEN1、1-BP INS、1650C ]の.0015カルチノイド
肺癌様体は、時折、そして、めったにMEN1に関連して発生しません。Debelenko等。1座におけるLOHのための、そして、dideoxyなフィンガープリント法を使うMEN1遺伝子の突然変異のための ( 1997 ) の考え抜かれた11散発性肺癌様体。その上、MEN1患者からの肺癌様体は、研究されました。11 ( 36% ) の散発性の腫瘍の4において、MEN1遺伝子の双方のコピーは、不活発にされました。全ての4つの腫瘍は、MEN1遺伝子突然変異の存在、及び、もう一方の対立遺伝子の損失を示しました。観察された突然変異は、1-bp挿入、1-bp欠失、13-bp欠失、及び、ドナースプライス部位に影響を及ぼす1つのヌクレオチド代用を含みました。各突然変異は、MEN1のトランケーション、または、潜在的に完全な損失を予測しました。残っている7つの腫瘍は、MEN1遺伝子突然変異の存在も11q13 LOHも示しませんでした。MEN1患者からの腫瘍は、11q13、及び、複合的な生殖系MEN1遺伝子突然変異でLOHを示しました。この研究の調査結果は、癌様体において最初に定義された遺伝子組換えを表しました。1-bp挿入は、1650Cの後で余分のCを包含しました。
.0016プロラクチノーマ、副甲状腺機能亢進症、カルチノイド症候群[ MEN1、ARG460TER ]
Olufemi等。( 1998 ) プロラクチノーマを持つ4人の家族の冒されたメンバー、または、MEN1のBurin変異株におけるMEN1遺伝子においてarg460-to-ter突然変異を示しました。プロラクチノーマを持つこの家族性癌症候群、肺、及び、胸腺のカルチノイド、及び、副甲状腺機能亢進症は、Farid等によってニューファンドランド島のBurin半島において生活する4おそらく無関係の家系において述べられました。( 1980 ) 、そして、Bear等。( 1985 ) 。4人の独立して確認された家族の各々の先祖は、一群のフォーチュン湾の北岸上の20マイル範囲内の非常に小さな分離した放棄された今共同体から来ました。1人の共通の祖先は、genealogicなレコードの検査によって確認されませんでした。しかしながら、示された最も早期の世代に一般の姓があり、そして、ハプロタイプ分析は、2.5-Mb領域 ( 全ての4人の家族の冒されたメンバーによって共有された ) 上で一般のハプロタイプを示しました。
.0017脂肪腫、体性[ MEN1、4-BPデラウェア]
散発性の脂肪腫のケースにおいて、Vortmeyer等。( 1998 ) MEN1遺伝子のエクソン2からTGTCの欠失を確認しました。その欠失は、構成上のDNAにおいて発見されませんでした。
.0018血管線維腫、体性[ MEN1、LYS135ILE ]
Angiofibromasは、時折発生し得る親切な皮膚の腫瘍です、〜もしくは、遺伝した疾患と共同した多発性病巣として。規則として、多発性の顔のangiofibromasは、結節硬化症 ( 191100 ) のために特効性であると考えられています;しかしながら、ダーリング等。angiofibromasが多発性内分泌腺腫瘍と同じく結合しているかもしれないことを ( 1997 ) 示されて、I. Boni等をタイプします。MEN1遺伝子が散発性のangiofibromasに巻き込まれるであろうか否かに拘らず、 ( 1998 ) 調査されます。この目的のために、それらは、PCR‐ベースのSSCP、及び、配列分析を使うMEN1遺伝子において突然変異のための19散発性の顔のangiofibromasを分析しました。全ての患者は、結節硬化症、そして、MEN1疾患のために陰性の家族歴を持っていました。異常バンドは、2つの腫瘍において検出されました:1つの突然変異は、AAG ( lys ) からTAG ( ile ) までコドン135を変えるヌクレオチド517でA-to-T推移でした;第2の突然変異は、GAG ( glu ) からGAA ( 同じくglu ) までのコドン358、及び、GAG ( glu ) からAAG ( lys ) までのコドン359の変化に帰着するヌクレオチド1184、及び、1185のAAへのGGの転換でした。各々、それらの突然変異は、エクソン2、及び、8にありました。それらの突然変異は、正常なコントロール組織ではなく腫瘍DNAにおいてのみ観察されました。突然変異を示す2を含んで、MEN1遺伝子の側面に位置する2多形標識を用いて行われたLOH分析は、19 angiofibromasのうちの少しもにおいてLOHを示しませんでした。
.0019血管線維腫、体性[ MEN1、1184GG-AA、GLU359LYS ]
131100.0018、及び、Boni等を見ます。( 1998 ) 。
.0020副甲状腺機能亢進症、常染色体の優性の分離した一次性[ MEN1、GLU255LYS ]
コーカサス地方の英国の家族 ( 2世代からの7人の家族メンバーが主要な副甲状腺機能亢進症にかかっていた ) において、Teh等。( 1998 ) グルタミン酸からリジン ( lysへのglu255 ) までアミノ酸変化を引き起こして、冒されたメンバーがエクソン4のコドン255 ( AAGへのGAG ) に生殖系ミスセンス変異を持っていたということが分かりました。同じく相補的DNAのヌクレオチド763のG-to-A推移は、突然変異体対立遺伝子のためのHindIII制限卵割サイトを引き起こしました。これは、家族性の分離した主要な副甲状腺機能亢進症 ( FIHP ; 145000 ) がMEN1の変異株として発生し得ることを論証するために、最初の研究のように思われました。MEN1と同様に、伝達のパターンは、高い表現率を持つ常染色体の優性でした。臨床上、その副甲状腺機能亢進症は、いくぶん穏やかなコースを走らせました ( 2つの冒された主題 ( 手術を断り、それにも拘らず、明白な合併症を開発しなかった ) によって証明されたように ) 。Pathologically、多腺性の副甲状腺の疾患は、MEN1のそれと一致していました。2人の個人において、Teh等。( 1998 ) Knudsonの2-hitモデルと一致している副甲状腺の腫瘍において異型接合性 ( LOH ) の損失を示しました。
.0021副甲状腺機能亢進症、常染色体の優性の分離した一次性[ MEN1、VAL184GLU ]
彼女の61歳の日本の女性、及び、2において、息子は、38、及び、33年を古びさせました ( 全く副甲状腺の腺腫 ( 145000 ) 、フジモリ等による副甲状腺機能亢進症で ) 。( 1998 ) バリンからグルタミン酸 ( V184E ) までアミノ酸変化に帰着するために、予測されるエクソン3においてコドン184でT-to-A転換を示しました。( フジモリ等。( 1998 ) 、推移としてのヌクレオチド変化、及び、グルタミンへのバリンとしてのアミノ酸変化を不正確に示しました。その変化は、おそらくGAG ( glu ) にGTG ( valな ) でした;これは、フジモリ ( 1999年 ) ) によって裏付けられました
.0022副腎腺腫、体性[ MEN1、THR552SER ]
11q13上の異型接合性の損失が散発性副腎新生物の約20%で発生し、そして、副腎病巣 ( たいてい親切な ) がMEN1家系から患者の最高40%で発生するので、MEN1は、これらの病巣において首位の候補者遺伝子であると考えられました。Schulte等。散発性副腎腺腫の ( 1999 ) の考え抜かれた15人の患者、及び、多節性の過形成を持つ1人の患者。16人の患者のうちで、4は、付随的に量 ( incidentalomas ) を発見し、5は、Conn症候群にかかっており、6は、Cushing症候群 ( 219080 ) を持っており、そして、9は、高い性ホルモン生産高を持っていました。Schulte等。( 1999 ) 行われて、14散発性副腎腺腫におけるmenin遺伝子のDNA配列、及び、副腎過形成の1つのケースを導きます。それらは、ホルモン的に無活動の副腎腺腫において1異型接合ミスセンス変異、serへのthr552を確認しました。これは、散発性形のMEN1疾患の一部として発生する腫瘍を引き起こすMEN1遺伝子における突然変異の別の例です。他の例は、副甲状腺の腺腫、ガストリノーマ、及び、気管支のカルチノイドを含みます。
.0023多発性内分泌腺腫瘍、タイプI [ MEN1、HIS139ASP ]
Stratakis等。( 2000 ) 家族性のMEN1を持つ5歳の少年において2.3-cmの脳下垂体のマクロ‐腺腫を報告しました。彼は、成生長加速度現象、acromegaloid特徴、及び、過プロラクチン血症によって現れました。発端者、及び、彼の冒された親類の生殖系DNAは、his139-to-asp代用に通じたMEN1遺伝子に異型接合点突然変異を持っていました。その患者は、どちらのMEN1対立遺伝子にも他の検出可能な生殖系突然変異を持っていませんでした。MEN1 genomicなDNA塩基配列プローブによるDNA配列、及び、FISHは、MEN1 `第2ヒット'を腫瘍原因と証明する、正常なDNAではなく脳下垂体の腫瘍において削除されるために、MEN1遺伝子の1つのコピーをそれぞれ示しました。それらの著者は表明した。この患者は、MEN1においてあらゆる病的な内分泌の腫瘍の最も早期の提示を表明すると。
