#130650 BECKWITH-WIEDEMANN症候群;BWS

筋電図症候群
EXOMPHALOS-MACROGLOSSIA-GIGANTISM症候群
WIEDEMANN-BECKWITH症候群;WBS
含まれるBECKWITH-WIEDEMANN症候群染色体部位;含まれるBWCR

テキスト
番号記号 ( # ) は、p57 ( KIP2 ) 遺伝子 ( CDKN1C ; 600856 ) の突然変異が異常を引き起こすという証拠のためにこのエントリーによって使われます。



記載
この異常の基本的特徴 ( 最もしばしばBeckwith-Wiedemann症候群 ( BWS ) と言われる ) は、臍ヘルニア、大舌症、及び、新生児における巨大症です。これは、好まれた指定として前に使われる頭文字語筋電図症候群の起源でした。BWS患者は、発展途上の特効性の腫瘍の危険の増加でいます。BWS症候群は、染色体11p15.5地域の突然変異によって引き起こされます。この地域の重複は、伝達の変則的なパターンにおける病原、及び、刷り込み結果に関連しているように思われます。大部分のケースは、散発性です。



臨床の特徴
肥大した舌は、臍帯ヘルニア、または、他の臍の異常と共に誕生の異常の認識を許可します。多数の冒された乳児がライフの最初の日に低血糖症にかかっているので、この合併症の表現促進は、重大な神経学続発症を防止し得ます。内臓巨大症、副腎皮質のcytomegaly、及び、腎髄質の異形成は、目立つ特徴です。副腎癌腫、腎芽細胞腫、肝芽細胞腫、及び、横紋筋肉腫は、増加した頻度によって発生します。
アービング ( 1967年、1970年 ) は、初めに述べました、Best、及び、Hoekstra ( 1981年 ) によって同じくよく実証された診断の基準のうちの1つになった裂片の典型的な線の字下げ。特殊な後のらせん形の耳小窩は、Kosseff等によって最初にBWSで示されました。( 1972 ) 、そして、後で、多くの他のものによって ( Best、1991年を見る ) 。

2は、あぶみ骨 ( Paulsen、1973年、及び、Daugbjerg、及び、Everberg、1984年 ) の固定のために患者が聴力損失である、と報告しました。3人の患者、BWS、及び、タイプIIIにおいて、同時に ( Mulvihill等、1989年 ) 腎多嚢胞病は、発生しました。成人女性は、彼女の雄性物質‐隠す副腎癌腫 ( Clouston等、1989年 ) のために進行性の男性化になりました。

BWS、及び、悪性腫瘍を持つ31人の患者のレビューは、18がWilms腫瘍 ( Sotelo‐アビラ等、1980年 ) があることを示しました。Wiedemann ( 1983年 ) の報告によれば、388人の子供のうちでは、29は、32の新生物を開発しました。これらの腫瘍の、26は、腹腔内のでした、Wilms腫瘍、及び、5の副腎皮質の癌腫である14。半側肥大症、部分的、もしくは、完全な、ケースの12.5%で注目に値されました、しかし、新生物を持つ子供の49%より多くで。

Wiedemann ( 1989年 ) は、BWSを持つ双方の男性、及び、女性における外性器の繁茂について論評しました。Sippell等。( 1989 ) 高さに関して縦のデータであると報告されて、BWSと共に成熟、ウエイト、及び、7人の子供における青春期の発生の骨を取ります。子供たちは、春機発動期に、もしくは、春機発動期の後で平均以上で2.5 SDの平均身長に達しました。成長速度は、それ以降4 〜 6歳までの第90の百分位数、及び、標準を越えていました。骨年齢は、著しく研究された全ての患者において進歩しました。患者のうちの1人は、潜在的甲状腺機能不全にかかっていました。BWS、及び、甲状腺の異常の関連は、十二分に符合するかもしれません ( Leung、1985年、及び、Leung、及び、McArthur、1989年 ) 。エメリー等。( 1983 ) 2の冒された同胞、胸部神経芽細胞腫のもの、及び、心筋症の年齢2月に死んだ他方、及び、呼吸不全を報告しました。

BWSの博物学の`新しい'アスペクトは、Chitayat等によって報告されました。( 1990 ) 誕生で明らかに正常であった、しかし、より新しかった2人の乳児を観察した人は、異常の特性を発達させました。双方共が、新生児的に低血糖症にかかっており、そして、粗い顔の変化、臍ヘルニア、及び、大舌症を徐々に開発しました。その大舌症が発展した後で、行われた腎臓の超音波検査法は、双方共において大きな腎臓を示しました。胎盤は、各場合に注意深く調査されました。しかし、BWSの典型であると評される調査結果は、1でのみ発見されました。Chitayat等。( 1990 ) BWSの細胞の、過形成、そして、肥大特性が引き起こされると仮定しました、胚的細胞の持続性の残りによって、それ、パラ分泌、かつ、または、内分泌の成長因子を隠します、そして、それらの効果が出生後生活期間まで明白にならないかもしれないということ。神経芽細胞腫は、別の形のBWS ( Chitayat等、1990年 ) で発生する胎芽の新生物です。Falik-Borenstein等。( 1991 ) 先天性の胃の奇形腫で冒された乳児を描写しました。

53人の冒された子供の研究において、Carlin等。提案されて、この異常が1つより多くの場合更に穏やかであるかもしれないことが、 ( 1990 ) 公表された記載から推測するでしょう。11人の家族 ( 21% ) において、1を超える子供は、双子の2つのセットを含むBWSを持っていました、1つ、一卵性の、そして、1つ、二卵性の。その上、24人の家族は、1つ、または、時折双方共を持っていました、親、かつ、または、他の親類、BWSの1以上の徴候に感動します。それらは、半側肥大症が発端者の親類におけるBWSのためのアンダー‐評価された診断の手掛りであることを提案しました。騎士等。( 1980 ) 、そして、BWSと共同したWatanabe、そして、Yamanaka ( 1990年 ) 示されたプルーンベリー症候群 ( 100100 ) 。

精神薄弱は、Martinez-y-Martinez等によって観察された39のうち6で実証されました。( 1992 ) 、1つの存在は、新生児低血糖に関係しました。

エリオット等。Beckwith-Wiedemannを持つ76人の患者は、 ( 1994 ) 症候群のに気付きました。診断のための基準は、3つの主な発見 ( 第90のcentileを超える大舌症、pre‐、または、出生後成長、及び、腹壁欠陥 ) 、または、2つの主な発見の存在、プラス、マイナーな発現でした。この前‐選択された集団において、大舌症は、患者の97%、88%における繁茂、及び、80%における腹壁欠陥において発見されました。低血糖症は、3における48人の患者、及び、新形成において発生しました。知的成長は、全てにおいて正常でした。先天性心臓欠陥は、5人の患者において報告されました。3人の患者は、足の軸後方の多指症にかかっていました。1人の家族において、発端者の母は、子供として耳小窩、及び、大舌症を持っていました。1人の家族において、2人の従兄弟は、影響を受けました。2人の他の家族において、2同胞は、影響を受けました。68の明らかに散発性のケースのうちで、15には、症候群のマイナーな特徴によって親類がいました。エリオット等。( 1994 ) 提案されて、その不完全浸透が家族性のケースのアンダー‐診断書に通じるかもしれません。

Weng等。( 1995 ) 追跡調査の結果であると報告されて、WBSを持つ15人の患者の上で研究します。それらは、この場合ほとんど正常な胎盤のウエイトの2倍であった大きな胎盤によって羊水過多をそれらの妊娠が持つ傾向があるということが分かりました。大きな胎児のサイズ、及び、羊水過多は、時折の周産期死亡率による早期の出産にしばしば帰着しました ( 3場合に観察した ) 。過度のへその緒長さは、増加した胎盤のサイズの発現であり、そして、出産の前にWBSを疑う際の有益な徴候でした。腹壁は、離脱します、かつ、または、大舌症は、誕生で診断を確認するのに役立ちました。新生児患者は、予測していたこと以上のほとんど2つの標準偏差が在胎齢のために長さ、及び、ウエイトを意味することでした。増加したサイズに向かう傾向は、幼児期の間ずっと続き、そして、年齢を増加することによってあまり劇的になりませんでした。cytogeneticな異常は、研究された9人の患者において検出されず、そして、検出された唯一の腫瘍は、誕生における幼児の1に明白な胃の奇形腫でした。15人の患者のうちの4人には、大舌症のために外科がありました。それらの調査結果は、Pettenatiのそれら等と比較されました。( 1986 ) 、22人の患者を研究しました。

研究されたDrut、及び、Drut ( 1996年 ) は、4つのメンバーが三染色体性の11p15の結果WBSを持っていた家族のメンバーに影響を及ぼしました。臨床の検査は、2人の他の親類におけるWBSと一致している2同胞、及び、多発性の表現型の異常において非免疫性の水症、及び、placentomegalyを示しました。

ムーア等。( 2000 ) BWS、及び、それらの親類との19人の患者の上で脳顔面頭蓋の人体計測の分析を行いました。それらの著者は、それを終えました、特別な。変数、顔の形態学のパターンは、定義され得ますけれども。この症候群、及び、それにおいて、年齢によってこの表現型は、減少しません。

絶えず‐人等。( 2000 ) 健全な子供のために確立されたレベルを持つBWSを持つ22人の子供から連続したアルファ・フェトプロテイン ( AFP ; 104150 ) 集中を比較した回顧的な研究を行ないました。AFP濃度は、BWSと共に更に大きく、そして、健全な子供において報告されたものより著しく遅いレートの出生後期の間に低下しました。BWSを持つ子供における一定の腫瘍スクリーニングの過程で獲得されたAFPレベルは、健全な乳児、及び、子供のための以前に公表されたデータによってよりむしろ特にBWSのために確立された正規曲線によって解釈されるべきです。

Reddy等。( 1972 ) BWSを持つ2歳の子供で心臓の過誤腫を述べました。ウィリアムズ等。( 1990 ) BWSを持つ乳児において膀胱の過誤腫を構築します。Jonas、及び、Kimonis ( 2001年 ) は、左の胸壁過誤腫、大舌症、中間の前頭の火炎状母斑、及び、小さな臍ヘルニア ( 1歳左の下肢半側肥大症を発展させ、そして、BWSを持つと推定された ) によって少女を描写しました。




遺伝
遺伝のモードは、複合的です。可能なパターンは、常染色体の優性遺伝を変数表現度、11p15の接触している遺伝子重複、及び、母らしく得られた遺伝子の欠陥のある、もしくは、放心したコピーに起因するgenomicな刷り込みに入れます。
Wiedemann ( 1964年 ) の報告によれば、3の冒された同胞、及び、アービング ( 1967年 ) は、2の冒された同胞、及び、冒されたまたいとこと共に家族を観察する。常染色体の優性遺伝は、Kosseff等によって提案されました。( 1972 ) 、Forrester ( 1973年 ) 、及び、Lubinsky等。( 1974 ) 。Mausuura等。( 1975 ) またいとことして関係づけられた各々の3同胞群が1つのケースを持っていた系統を提示しました。Kosseff等。いくらかの系統において調査結果を説明するために、 ( 1976 ) この症候群、そして、祈願された前突然変異 ( 優性遺伝の特殊形 ) の系統を再検討しました。Chemke ( 1976年 ) は、生まれつきの家系の2同胞群において8場合を描写しました。影響を受けたそれらのうちの7つは、新生児期間に死にました。Piussan等。( 1980 ) 全ての6人の乳児 ( 双子を含むこと ) がBWSを持ったように思われた家族を描写しました。新生児期間に死んだ5つは、先天性の臍帯ヘルニアにかかっていました。生き残っている双子は、自然に減少した最小の臍ヘルニアのみ提示しました。last-bornにおける剖検は、BWSの診断を裏付けました。親は、正常でした、ではなく、関係づけられます。Sommer等。( 1977 ) 3人の正常な姉妹がBWSと共に8人の乳児を生んだ家系を報告しました。`遅発突然変異'の意味された現象を持つ常染色体の優性遺伝は、提案されました。母、彼女の兄弟、及び、異なる父のそばの子供の2における最も良い、そして、Hoekstra ( 1981年 ) 示されたBWS。Nivelon-Chevallier等。( 1983 ) 3人の正常な姉妹の4つの結果があった家族を描写しました、影響を受けます。2つのケースにおいて、出産前診断は、臍ヘルニアを示した超音波検査法によって確立されました。これらのケースのうちの1つにおいて、流産の組織学的検査は、診断を裏付けました。

Niikawa等。( 1986 ) 文学からの18人の冒された人、及び、19人の家族と共に5の無関係の家系を分析しました、1を超える冒された人と一緒の各々。年齢によってあまり特徴がある状態にならない傾向があって、臨床の調査結果は、非常に変数でした。その症候群は、直接、そして、垂直に4人の家族における3世代の間ずっと、そして、7人の家族における2世代の間ずっと感染しました。Male-to-male伝達は、1度注目に値されました。性比は、1と著しく異なりませんでした。発端者の同胞の間の分離比は、0.571 +/- 0.066でした。

Pettenati等。( 1986 ) 臨床上、そして、cytogeneticallyにBWSの22のケースを調査しました、そして、226以前に報告された場合に調査結果をそれらと比較しました。全ての22人の患者は、chromosomallyに正常でした。それらの著者は、伝達が不完全浸透によって常染色体の優性遺伝と最も一致していると考えました。1人の家族における2人の冒された姉妹、及び、別のものにおける3人の冒された姉妹がいました;多くの家族において、発現は、大舌症、耳の折り目、または、臍帯ヘルニアのように分離されました。

Olney等。双子がどちらのものと共に典型的BWSを示したかにおける一卵性の ( MZ ) 3組の双子、及び、再検討された3つの以前に報告されたMZの対のペアは、 ( 1988 ) 最小であると報告しました、〜もしくは、共同‐ツインのコンディションの表現なし。実に、MZの対のペアにおける表現型の双生児間一致は、報告されませんでした。Olney等。( 1988 ) それであると判断されて、遺伝の最も有り得るモードが常染色体の優性です。Clayton‐鍛冶工等。( 1992 ) BWSを持つ一卵性双生児のセットの総数を11に持って来ました。これらのうちの10は、女性でした。これの見込み以来、単独でチャンスのために発生するのは、200における1未満、これが女性においてMZ双晶化の間の関連をサポートしたという著者考え、及び、BWS座でした。Lubinsky、及び、ホール ( 1991年 ) は、X不活性化のプロセスが`流出'効果の結果BWSのために常染色体の座で刷り込みの原因となるかもしれないことを提案しました;このように、一卵性双生児におけるBWSのための不一致、説明できます、特にいわゆる誠実な双子が耳たぶの折り目、または、穏やかな大舌症のようなマイナーな異常を持っているかもしれないという事実を考慮して。Orstavik等。( 1995 ) 示された13歳のMZ女性は、WBSのために一致しなかった人を対にします。それらは、X不活性化のパターンを決定するために雄性物質レセプター座のPCR分析を使いました。父の対立遺伝子のみが、冒された子供の全ての小室で活性でした。彼女の姉妹において、X不活性化のパターンは、同じ方向において適度に斜めにされました、一方、それらの母において、そのパターンは、無作為でした。Orstavik等。( 1995 ) 提案されて、その非任意のX不活性化がWBSのための常染色体の座の表現と関係があるかもしれません。

愚か者、及び、Hadro ( 1989年 ) は、冒された子供、男性と、女性の両方が各々の4人の姉妹の子孫の間で発生した4‐世代家族を報告しました ( それらの2が一卵性双生児であった ) 。同じく冒された個人は、2人の冒された女性の子供の間で発生しました。BWSのマイクロ‐徴候は、予定保因者女性において発見されませんでした。愚か者、及び、Hadro ( 1989年 ) は、それらの調査結果がLubinsky等の仮説をサポートすると結論を下しました。( 1974 ) そのBWSは、通された安定した前突然変異の分離から男性、及び、女性まで前突然変異の女性の保因者の子孫におけるのみ表現 ( telomutation ) を伴ってはいるが不規則な優性の生じることです。それらは、卵に調停された性に‐随伴した因子がtelomutationの途中で包含されるかもしれないことを提案しました。満開のフォームにおけるBWSを持つ1人の子供は、顔面の年少者の線維腫症 ( 220600 ) を持っていました。耳たぶの折り目に加えて、家族のいくらかの冒されたメンバーは、`それらの耳における窪み、羽の後の側面に関する退出時刻を記録した病巣を持っていました;同じくBest、及び、Hoekstra ( 1981年 ) を見ます。Meckel憩室、及び、双角子宮は、1人の十分に影響を受けた女性において同じく注目に値されました。

Koufos等。( 1989 ) 家族性のBWSの遺伝的伝達の特色について論じました。11p15.5のpleiotropicな突然変異、または、11p15.5における様々な対立遺伝子の突然変異が関連の腫瘍 ( 横紋筋肉腫、肝芽細胞腫、副腎腫瘍 ) ののと同様に、BWSの病原の基礎となるか否かに拘らず、もしくは ( 代りに ) 、これらの疾患が密接に連鎖し、しかし、個別の座の欠陥が原因であるかもしれないか否かに拘らず、はっきりしなかった。

ヘンリー等。BWSの8散発性の場合に染色体11の親の起源を決定するための ( 1991 ) の中古の11p15.5標識。3人の有益な家族における発端者は、領域11p15.5のためにユニ‐親の父の二染色体を持っていました。更に、21人の散発性BWS患者におけるいくらかの11p15.5標識のための同型接合性の全体の頻度が非常に増加したことは、isodisomyがおそらくBWSの散発性のケースの更に高い割合を占めることを示唆しました。それらの調査結果は、プラーダー・ヴィリ症候群 ( 176270 ) における父の対立遺伝子の欠如、及び、Angelman症候群 ( 105830 ) における母体の対立遺伝子の欠如と比較されました。三染色体BWS患者における父の重複、腫瘍における父の対立遺伝子の保持、及び、家族性のBWS ( Lubinsky等、1974年;ブラウン等、1990年 ) における女性の保因者の子として生まれた個人における更に高い表現率は、母体のgenomicな刷り込みの併発を確証します。母体の、そして父の対立遺伝子のアンバランスな投薬は、BWS、及び、関連する腫瘍の異なる病因論のフォームにおける公約数であるかもしれません。

常染色体の優性遺伝を提案する19公表された系統の分析に基づいて、Moutou等。( 1992 ) 女性を送ることの過剰を確認しました、そして、この過剰の2つの理由があったことを示しました:冒された男性における生殖力の減少は、1対4.6の割合で冒された女性に匹敵しました;そして、1対それらの父から遺伝子を継承した主題のための3の割合の冒された存在の更に小さな危険。後の発見は、genomicな刷り込みを示唆しました。これらの結果は、領域11p15.5のために三染色体全てのケースが父から得られた複写された領域を持っていたということいくらかの散発性の場合、及び、事実におけるユニ‐親の二染色体の発生と共にBWS患者における繁茂、及び、関連する腫瘍における悪性増殖が父の、そして、母体の対立遺伝子の間で不均衡を反映するという提案を支持します。

同じくViljoen、及び、Ramesar ( 1992年 ) は、BWSで刷り込みのためのケースを調査しました。それらは、父の刷り込みをサポートするように思われた新しい系統を提示しました。誠実な男性は、異なる妻から生まれた誠実な娘を通じて孫に影響を及ぼしました。父の刷り込みの仮定の下で、phenotypicallyに正常な先祖は、刻印された遺伝子のための保因者であり、そして、それを子孫に渡す50%チャンスを持ちました ( それらの全てがBWSの気門に欠けるであろう ) 。仮説によれば、印状態の変化は、女性の保因者の生殖系において発生するであろう、そして、それらの子供、男性と、女性の両方は、異常を明らかにすることの50%危険を経験するでしょう、すなわち、遺伝子を運ぶそれらの100%は、影響を受けるでしょう。その系統は、この解釈と一致していました。先祖の冒された孫娘には、冒された娘がいました。同じくViljoen、及び、Ramesar ( 1992年 ) は、2以上の冒された人と共に、そして、全てにおいて27以前に公表された系統を再検討しました。しかし、4は、父の刷り込みがBWSのnonmendelian遺伝を説明するであろうと結論を下しました。

エリオット、及び、マーヘル ( 1994年 ) は、BWSの主題を再検討しました。それらは、主題の年齢までに症候群の複雑化を考察することが有益であることを指摘しました。多生児は、一卵性のそしてまた二卵性の双子の過剰を持つBWSでは更に一般的です。対のペアは、BWSのために必ず一致しないです。第2の双子は、時折マイナーな特徴を見せるかもしれませんのだが。女性の一卵性双生児ペア ( 13人の女性、1人の男性 ) の過剰は、正常な染色体を持つ対のペアの間で観察されました。




細胞遺伝学
Beckwith-Wiedemann症候群の特徴を持つ2人の無関係の子供において、Waziri等。( 1983 ) 11pの部分的重複を構築します。それらは、11pの部分的重複の6つの他の報告されたケース、及び、BWSを提案する特徴の発見された記載を再検討しました。それらの最初の患者は、11q23.33-qterの欠失、及び、11p13-p15の重複を持っていました。第2のケースにおいて、11p15の重複は、疑われました。複写された領域がおそらくインシュリン様成長因子‐ ( IGF2 ; 147470 ) のためにインシュリン座 ( INS ; 176730 ) 、及び、おそらく同じく座を含むので、その発見は、筋電図症候群が1つ、または、これらの双方共の過剰によって引き起こされるかもしれないことを示唆しました。
Pueschel、及び、パドレス‐Mendoza ( 1984年 ) は、この症候群、及び、バランスのとれた11/22転座によって子供を描写しました:46 XX t ( 11p ; 22q ) 。phenotypicallyに正常な母は、同じバランスのとれた転座を持っていました。Turleau等。( 1984 ) Beckwith-Wiedemann症候群の2場合に三染色体性の11p15を創設します。1つは、11p15のde novo重複の場合でした;他方は、t ( 4 ; 11 ) ( q33 ; p14 ) patの結果でした。

グルーシー ( 1985年 ) が患者の間の表現型の差異に関する明瞭な証拠を発見しなかったTurleau、及び、de、及び、染色体異常なしのそれら。Okano等。( 1986 ) 11pの終末部の部分的三染色体性によって乳児を描写しました。父は、11p13のbreakpointを持つ染色体4、及び、11の間にバランスのとれた転座を持っていました。その発端者は、11p13-pter区分の重複を持っていました。Okano等。( 1986 ) これ、及び、14の他の報告されたケースの臨床の特徴を分析しました;11p15の重複を持つ13人の患者における調査結果は、BWSのそれらと類似しました。

ヘンリー等。( 1989 ) dup11p15、及び、副腎皮質の癌腫 ( ADCC ) によってBWSの最初の2つのケースを報告しました。家族性ADCC場合の11p15.5対立遺伝子の損失につながる体性染色体出来事に関する証拠と共に、それらは、それという仮説を立てました、ADCCの素因に関連している遺伝子は、領域11p15.5に位置します。

ノーマン等。( 1992 ) BWS 3が同じ動原体をはさまない逆位を運んだ全てinv ( 11 ) ( p11.2 ; p15.5 ) によってphenotypicallyに正常な母、及び、2子孫を観察しました。phenotypicallyに正常な母は、転座の保因者でした;彼女の両親の双方共が、正常な染色体を持っていました。11p上のbreakpointは、インシュリンに近位の部位へのin situハイブリダイゼーション、及び、インシュリン‐成長因子2座によって、そして、D11S12から末端にかけてマップされました。派生した転座染色体9が彼までさかのぼられるであろう長いアームにメチル基を含むgreen/DAPI‐陽性の異質染色質の大きなブロックを持っていたので、転座t ( 9 ; 11 ) が祖父で発したことが証明されました。同様に染色体11上の座の検査を行うことは、派生した染色体11が祖父から発することを示しました。このように、バランスのとれた染色体転座と関連していたBWSは、noncytogeneticな形の家族性のBWSであるのと同じ性‐依存のパターンに送られます。Tommerup等。( 1993 ) BWS、及び、相互転座t ( 9 ; 11 ) ( p11 ; p15.5 ) によって患者のケースを報告しました。

Fryns等。( 1993 ) アンバランスな父の転座の結果としてBWS、及び、重複4q/不足18pと共に患者のに気付かれます。それらの著者は、他の接触している遺伝子重複/欠失がBWSに存在することを提案します。

Drut、及び、Drut ( 1996年 ) は、死産の胎児からのホルマリンを‐用意したパラフィンに埋め込まれた胎盤の静止核における、そして、WBSを持つ2 livebornの女性の親類からの末梢血リンパ球における三染色体性11p15を示すために、中間期分析のために螢光in situハイブリダイゼーションを使いました。2の死産の同胞の父の核型は、バランスのとれた相互転座を示しました:46 XY t ( 10 ; 11 ) ( q26 ; p15 ) 。

Slavotinek等。( 1997 ) 3‐世代家族 ( 父、及び、息子がバランスのとれた相互転座t ( 5 11 ) ( p15.3 ; p15.3 ) を持っていた ) を描写しました。染色体11p15.3-pterのための三染色体性に帰着するこの転座のアンバランスな製品に関する2つの家族メンバーには、BWSの特徴がありました ( 出産前繁茂、大舌症、粗い顔の特徴、及び、広い手に関して ) 。Slavotinek等。( 1997 ) 正常な染色体を持つそれらと比較され、そして、複写によってその患者であると考えられた11p15.5の父らしく得られた複写によってBWS患者の臨床の特徴を再検討しました、低血糖症の発生率の減少、顔の火炎状母斑、及び、半側肥大症を持ちました、しかし、増加した発生率、の、厳しい学習困難に緩和します。同じくそれらは、持続性の身体的相違に注目しました ( 顕著な後頭、顕著な前頭、まるまるしたほおによる丸顔、epicanthicな折り目を持つ根深い眼、臓器間離間症、広い平らな鼻の橋、及び、小顎症を含んで ) 。




マッピング
多発性の同胞群、及び、少なくとも2世代 ( 愚か者、及び、Hadro、1989年 ) におけるBWSの多発性ケースを持つ家族において、Koufos等。( 1989 ) 11p15.5に位置する標識に症候群を引き起こす突然変異のタイトな連鎖を示しました。この観測、Koufos等によって刺激となりました。( 1989 ) BWSと結合していなかった散発性の自然のWilms腫瘍を研究しました、そして、有糸分裂組換えの間ずっと達成された体性の同型接合性を持ったこれらの腫瘍のサブセットを確認しました、最も小さな共有された領域と共に、の、11p15.5で複合的なベータ‐グロビンから末端にかけてオーバラップ。データは、WAGR症候群 ( BWSと共にWilms腫瘍の関連における役割を果たす ) に関連しているそれと異なる第2の座があることを示唆しました。同じくヘンリー等を見ます。( 1989 ) 。
2人の家族において、Ping等。( 1989 ) 、インシュリン遺伝子 ( 11p15.5 ( 最大のlod = 3.6 ;シータ= 0.00 ) に位置している ) に、BWSの連鎖を構築します。Weksberg等。( 1990 ) 2人の患者における11pの部分の複写と一致している分子の証拠を構築します。1つにおいて、複写された区分は、遺伝しました;第2に、それは、de novoを始め、そして、11p15の部分を含みました。Weksberg等。複写された区分がインシュリン様成長因子‐2、ベータ‐グロビン ( 141900 ) 、カルシトニン、及び、副甲状腺ホルモン ( 168450 ) のために遺伝子を含んだ、しかし、筋原性の分化のために遺伝子を含まなかったことを ( 1990 ) 示されて、債券を買い取ります ( MYOD1 ; 159970 ) 。これらのデータは、11p15上のMYOD1から末端にかけて言及されたBWS遺伝子、及び、他の遺伝子を置きます。




分子遺伝学
染色体11上の座の突然変異遺伝子のための同型接合性の体性発生は、BWSで頻繁であるこれらの本質的に異なる珍しい腫瘍――肝芽細胞腫、横紋筋肉腫、副腎癌腫、及び、Wilms腫瘍――における一般の病原性の機構です。その証拠は、多形DNAプローブ ( 11pまで位置し、そして、異型接合性を持つ人からの腫瘍における同型接合性の発見から成った ) を研究することによって獲得されました。
Jeanpierre等。( 1985 ) BWSで11p標識の絶対、及び、一貫した重複であると全く考えられない、そして、INS ( 176730 ) のその重複であると判断される、HRAS1 ( 190020 ) 、及び、IGF2 ( 147470 ) は、過インシュリン血症、新生物の素因、及び、この異常における巨大症に関して直接責任があり得ません。Spritz等。( 1986 ) 7人の患者を研究しました、そして、インシュリン、及び、IGF2遺伝子の余分の投薬に関する証拠を発見しませんでした。Mannens等。( 1987 ) BWS患者からの腫瘍がテストされた全ての11p標識のために、そして、1 11q標識、PGA ( 169700 ) のために異型接合性の損失を持っていたということが分かりました;APOA1 ( 107680 ) は、異型接合状態を維持しました。

Hayward等。( 1988 ) BWSを持つ45歳の女性からの副腎腺腫における11p上のHRAS1座 ( 190020 ) で異型接合性の損失を構築します。わずかしか等。( 1988 ) カルシトニン ( 114130 ) によって定義された11p、及び、BWSを持つ子供からの肝芽細胞腫におけるインシュリン ( 176730 ) 遺伝子の領域のために同型接合性を構築します。

Litz等。( 1988 ) わずか1つがBWSを持っていた一卵性双生児を描写しました。11pのcytogeneticで、及び、分子の異常は、BWS双子から獲得された正常だことも冒されたこともの組織において検出されないでしょう。を用いてクローン化するDNA破片相同のまで4遺伝子設置するに11pカタラーゼ副甲状腺ホルモンインシュリン様成長因子そしてHRAS Schofield等( 1989 ) BWSを持つ4人の患者におけるこの染色体部位において大規模な欠失、及び、増幅に関する証拠を発見しないでしょう。

以来インシュリン様成長因子遺伝子であるparentally刻印するでマウスである提案するということで人間の重複の刻印する座先導する二倍性の表現の遺伝子そして当然の一般的な過形成しかしながら、11p上の4の連鎖する標識、及び、IGF2座に内面的ゲノミッククローン、Nystrom等のためにRFLPsを使います。( 1992 ) 11人の患者において変化、及び、増幅に関する証拠を構築しません。Wilms腫瘍ができた1人の患者において、それらは、11p上の材料の損失に関する証拠を発見しませんでした。IGF2の表現に影響を及ぼす未知の取引している因子における突然変異の可能性は、残りました。関連の研究において、Nystrom等。父のisodisomyを示して、 ( 1992 ) BWSの14の散発性のケースの1でそれであると考えられて、染色体11の双方のコピーが父から得られました。Schinzel ( 1993年 ) は、BWSがその日付まで部分的な親の二染色体 ( 'mosaic-segmentalのユニ‐親の二染色体.' Theの父のisodisomyがBWS遺伝子が母らしく刻印されることを提案するので、彼が言及した ) の唯一の例であると論評しました。IGF2遺伝子は、母らしく同じく刻印され、胎児の成長因子として機能し、そして、Wilms腫瘍において過度の‐表されます。

Weksberg等。( 1993 ) 3‐全盛期にApaI多形を使うIGF2遺伝子の考え抜かれた対立遺伝子‐特効性の表現は、IGF2の領域を翻訳しませんでした。コントロール皮膚線維芽細胞は、父のIGF2対立遺伝子の単一対立遺伝子性の表現を維持すると示されました、一方、BWSを持つ5のうち3人の患者からの皮膚線維芽細胞は、2‐対立遺伝子のIGF2表現を示しました。第6のBWSにおいて、この組織から得られた線維芽細胞と同様に、患者、新鮮な舌組織は、2‐対立遺伝子の表現を示しました、一方、コントロールから獲得された舌組織は、単一対立遺伝子性の表情を示しました。Weksberg等。( 1993 ) IGF2、インシュリン、及び、チロシン水酸化酵素 ( 191290 ) 遺伝子においてRFLPsを用いた父のheterodisomyを除外しました。それらは、2‐対立遺伝子の表情がIGF2の刷り込みの混乱を反映するということ、そして、BWS表現型が母らしく遺伝したIGF2遺伝子の正常な抑圧の損失に起因し得るということを結論を下しました。IGF2の刷り込みがどちらまで機構として行使されたかにおける前のレポートと対照的に、BWS ( 特に11p15.5領域のユニ‐親の二染色体、及び、三染色体性が発生した状況において ) 、Ramesar等の散発性ケースを説明します。( 1993 ) 成長サプレッサー遺伝子のその父の刷り込みを提案しました、<例>、H19 ( 103280 ) は、家族性のBWSの原因のうちの1つであるかもしれません。

ブラウン等。( 1996 ) 逆位inv ( 11 ) ( p11.2 ; p15.5 ) を持つBWS家族で刷り込みの変化に関する証拠を述べました。保因者母は、BWS発現を持っていず、そして、明らかに彼女の父から逆位を継承しました。母から逆位を継承した2人の子供は、影響を受けました。母らしく遺伝した逆位は、IGF2遺伝子にcentromericな位置した約300 kbでした。対立遺伝子‐特効性の表現分析は、冒された子供においてIGF2が双方の親の対立遺伝子から表されることを明らかにしました。ブラウン等。その逆位がIGF2の2‐対立遺伝子の表現につながり、そして、IGF2地域でDNA複製パターンを変更したことを ( 1996 ) 論証しました。H19-independent経路を2‐対立遺伝子のIGF2転写に提案して、冒された個人におけるH19刷り込みは、正常でした。IGF2におけるDNAメチル化は、単一対立遺伝子性状態を維持しました ( 転座によって引き起こされた突然変異が遺伝子発現から対立遺伝子‐特効性のメチル化を離したことを調査者に提案して ) 。

母らしく感染したgene ( s ) が無活動であるとき、11p15.5の父らしく得られたgene ( s ) が選択的にBWSで表されるという提案からの作業、久保田鉄工等。( 1994 ) 親の起源のために18人の患者を調べました、それらの11p15領域のうちで。2人の患者は、それらのそれぞれの父からの11p15、及び、母からの1の複写を持っていました ( 各々において父系遺伝子の過度の投薬の伝達を示して ) 。12の散発性のケース、ユニ‐親の父の二染色体のシリーズにおいて、どちらでも、運動に及びます、〜もしくは、体節の、観察されませんでした。

打ちます、等。( 1999 ) BWSを持つ70人の患者にCDKN1C ( 600856 ) 遺伝子をsequencedしました。54は、ユニ‐親の二染色体に関する証拠なしで散発性であり、そして、16は、7家系から家族性でした。新奇な生殖系CDKN1C突然変異は、5発端者、7つの家族性のケースの3、及び、54の散発性のケースの2において確認されました。生殖系CDKN1C突然変異、及び、IGF2、及び、H19異常の間に関連がありませんでした。他のタイプの分子病理学によってケースと比べるとCDKN1C突然変異場合に臍ヘルニアの著しく高い頻度がありました。胚芽腫の生殖系CDKN1C突然変異、及び、危険の間に関連がありませんでした。CDKN1C突然変異は、繁茂、そして、Wilms腫瘍を持つ6非‐BWS患者において確認されませんでした。

Algar等。( 1999 ) 11p15領域のモザイクの父のisodisomyと共に2人の患者を報告しました。各々、これらの患者は、肝臓、及び、腎臓においてCDKN1C表現のレベルを減少させました。父らしく得られたCDKN1C対立遺伝子からのいくらかの表現は、明白でした、不完全な父の刷り込みと一致している。対立遺伝子不均衡に加えて、1人の患者は、母体の対立遺伝子がsilencingしているのを示しました。Algar等。( 1999 ) 終わって、CDKN1C表現が対立遺伝子不均衡を持つBWSを持つ患者において減少し、そして、そのCDKN1C haploinsufficiencyを示唆したことが、染色体11のモザイクの父のisodisomyを持つ患者におけるBWS表現型に貢献します。

11p15 ( BWSCR1、BWSCR2、及び、BWSCR3 ) 上の3つの領域は、BWSの発生において役割をプレイするかもしれません。各々、BWSCR2、及び、BWSCR3は、5 Mb、及び、BWSCR1 ( 11p15.5 ( Redeker等、1994年 ) 上のIGF2遺伝子に近位の位置した200 〜 300 kbである ) に近位の7 Mbをマップします。BWSCR2は、2 BWS breakpointsによって定義されます。73の配列分析によって、BWSCR2を含むkbが相補的DNA図書館、Alders等をスクリーニングすることによって後続しました。2つの亜鉛フィンガ遺伝子、ZNF214 ( 605015 ) 、及び、ZNF215 ( 605016 ) をコード化する ( 2000 ) の分離したcDNAs。ハンノキ等。( 2000 ) 示されて、5つの代りに接合されたZNF215写しのその2が双方のBWSCR2 breakpointsによって崩壊します。これらの接続フォームの3‐首位の終りの部分は、ZNF214の非転写鎖から書き写されます。ハンノキ等。ZNF215遺伝子が組織‐特効性の方法に刻みつけられることを ( 2000 ) 示されて、ところが、ZNF214は、刻印されません。これらのデータは、ZNF215のための、そして、恐らくはBWSの病因学におけるZNF214のための役割をサポートしました。

Catchpoole等。( 2000 ) BWSを持つ15人の個人からDNAの配列分析を行いました、そして、H19遺伝子において病原性の突然変異を発見しませんでした。計21 BWS患者は、NAP1L4遺伝子 ( 601651 ) における突然変異のために同じく分析されました;再び、突然変異は、発見されませんでした。最終的に、Catchpoole等。( 2000 ) BWSを持つ13人の患者におけるIGF2の保存された差別的にメチル化された地域 ( DMR ) で突然変異を発見しませんでした。それらは、BWS患者において見られた刷り込みのIGF2損失がこれらの配列におけるのうちの少しもの突然変異が原因ではないと結論を下しました。

Bliek等。( 2001 ) H19、及び、Beckwith-Wiedemann症候群患者の大きなシリーズにおけるKCNQ1‐オーバーラップする写し1 ( KCNQ1OT1 ; 604115 ) のメチル化状況を検討しました。異なる忍耐強い集団は、確認されました:集団、私、H19、及び、KCNQ1OT1のユニ‐親の二染色体、及び、異常メチル化を持つ患者 ( 20% ) ;BWS刷り込みを持つ集団II患者 ( 7% ) は、H19のみの異常メチル化を引き起こす1 ( BWSIC1 ) つの欠陥を中心に置きます;BWS刷り込みを持つ集団III患者 ( 55% ) は、KCNQ1OT1のみの異常メチル化を引き起こす2 ( BWSIC2 ) つの欠陥を中心に置きます;そして、H19と、KCNQ1OT1の両方のための正常なメチル化パターンによってIV患者 ( 18% ) を集めます。KCNQ1OT1脱メチルのみ ( 集団III ) を持つ31人の患者のうちで、何も、腫瘍ができませんでした。しかしながら、腫瘍は、H19ハイパー‐メチル化 ( 集まります、私、及び、II ) を持つ患者の33%で、そして、検出可能な遺伝的欠陥 ( 集団IV ) なしの患者の20%で発見されました。BWSの全ての4つの家族性のケースは、KCNQ1OT1のメチル化の減少を示しました ( この場合刷り込みスイッチ機構が妨害されるかもしれないことを著者に提案して ) 。




異質性
遺伝の異なるパターンが実証されたので、まだ真の遺伝的異質性は、証明されません。



病原
ガードナー ( 1973年 ) は、Beckwith-Wiedemann症候群、及び、糖尿病の母の子孫における異常の間のいくらかの類似を指摘しました。それらの類似は、胎児の過インシュリン血症が後のコンディションに関連しているかもしれないことを示唆します ( インシュリン遺伝子 ( INS ; 176730 ) が11p15領域に位置しているから ) 。しかしながら、Jeanpierre等の仕事を見ます。( 1985 ) 、そして、Spritz等。( 1986 ) 早くに概説されます。
散発性Wilms腫瘍 ( 更に雨が降っている、等、1993年 ) におけるIGF2刷り込みの損失の発見は、更にIGF2過度の‐表現が体性の育ち過ぎにおける重要な役割、及び、胚芽腫の発生をプレイするという見解を強化します。

BWSにおけるH19 ( 103280 ) 、そして、IGF2 ( 147470 ) 遺伝子のメチル化の研究に関連して、Reik等。( 1994 ) 異常の次の示差的特徴を概説しました。患者の約15%において、BWSは、変数表現度、及び、不完全浸透を持つ常染色体の優性として遺伝します。その表現率は、増加オンを母体の状態にして親の伝達、及び、父の伝送に基づいて減少によって影響を受けます。家族性のケースにおいて、BWS遺伝子は、11p15に位置します。いくらかの散発性のケースにおいて、11pのために部分的三染色体性 ( そこで、複写された区分は、常に父の起源です ) 、母らしく遺伝するバランスのとれた転座、及び、逆位、及び、父のisodisomyを含む11p15染色体異常があります。それは、散発性BWS患者の約20%で発生します。これらの観測は、BWSのための遺伝子が11p15に位置しており、そして、それらが母らしくどちらでもであることが、活動を高める成長を遺伝子に押した、もしくは、活動を抑制する成長を遺伝子に父らしく押したことを示唆します。Reik等。( 1994 ) IGF2遺伝子における、そして、42 BWS患者における近隣の、そして相互に刻印されたH19遺伝子における対立遺伝子‐特効性のメチル化パターンを分析しました ( それらの10 ) 二染色体、ケースを、 ) 。それらは、メチル化された父の対立遺伝子に関して双方の遺伝子の対立遺伝子のメチル化が全ての非‐UPD場合に正常で、そして、二染色体の系列に比例したUPD場合に増加するということが分かりました。Reikに提案されたこれらの調査結果等。( 1994 ) その散発性のBWSは、IGF2、及び、H19遺伝子のメチル化刷り込みの一般的な変化と結合していません。このようにこの研究に使われるメチル化分析は、11p15.5のためにUPDのシンプルで、信頼できる診断テストを提供します。

Reik等。( 1995 ) 11p15.5領域 ( そこで、IGF2、及び、H19は、あります ) の正常な両親の染色体組を継承した、しかし、父の刷り込みパターンを導く母体の染色体を持つ双方の遺伝子の対立遺伝子のメチル化の変更されたパターンを持ったBWS患者を確認しました。線維芽細胞において、IGF2は、双方の親の対立遺伝子から絞り出され、そして、H19は、表されませんでした、正確に、対立遺伝子のメチル化の変更されたパターンから予測されたように。しかしながら、11p15.5地域のDNA複製パターンは、コントロールと同様に非同期的ままでありました。Reik等。結果が刷り込みにおける対立遺伝子のメチル化、及び、表現の分割制御からのDNA複製の分割制御の解離の最初の例を提供したことを ( 1995 ) 表明しました。それらの著者は、対立遺伝子のメチル化、及び、表現の変更されたパターンが生殖系において、もしくは、リセットする際の欠陥、または、母体の生殖系における刷り込みのセッティングからの初期胚において起こることを提案しました。突然変異のための潜在的な候補者領域は、以前に確認された転座breakpoint集まり、及び、H19遺伝子そのものを含みます。BWSにおける可能な`刷り込み突然変異'の発見は、この地域で刷り込みをコントロールする遺伝因子を確認する見込みを上げます。

電気掃除機等。( 1995 ) YACsを分離しました、そして、異型接合性の損失の領域を表すYACsコスミッド図書館から、で、胎芽の、BWSと共に随伴される腫瘍。それらは、295の中の棒状体腫瘍からのバランスのとれた染色体転座breakpointと同様に、BWS患者からこれらのbreakpointsを横切る完全なコスミッド共同‐鬼ごっこによって定義された320‐kb集まりまで5生殖系バランスのとれた染色体再編成breakpoint部位を分離しました。このbreakpoint集まりは、刻印された遺伝子IGF2 ( 147470 ) にcentromericな約100 kb、及び、p57 ( KIP2 ) ( 600856 ) 、cyclin‐依存のキナーゼの阻害物質にtelomericな100 kbを終結させ、そして、サブ‐染色体の移し得る破片 ( 遺伝的相補性の実験において胎芽の腫瘍細胞の成長を抑制した ) の中に位置していました。それらは、11p15のこのBWS/腫瘍サプレッサー遺伝子の同時に起こる地域で11書き写された配列を確認しました ( それらのうちの1つがp57 ( KIP2 ) と一致した ) 。しかしながら、3の追加のBWS breakpointsは、もう一方の5 breakpointsにcentromericな4メガ‐ベースより多く、そして、サブ‐染色体の移し得る破片によって定義された腫瘍サプレッサー遺伝子領域から除外されました。このように、多発性遺伝的座は、11p15上でBWS、及び、腫瘍抑圧を定義しました。それらの著者は、推測しました、それ、多分、一群の癌‐関連の遺伝子は、落下します、以内に、いくらかの、1p、3p、及び、9pと類似したメガ‐ベースの領域。

BWS、Hatada等を持つ9人の無関係の日本の患者からの研究しているDNAサンプル。( 1996 ) 5 PCRプライマーセットを使う直接的なPCRによるイントロン/エクソン境界を含むp57 ( KIP2 ) ( 600856 ) の全体のコーディング領域を分析しました。それらは、2人の患者 ( 例えば、600856.0001 ) における突然変異を検出しました。1人の他の患者において、Hatada等。( 1996 ) 副腎においてp57 ( KIP2 ) 遺伝子の表現の減少を示しました。それらは、それらの研究が優性の伝達、及び、ほとんど遺伝子産物なしによって表現型を生み出すために新しい機構に証拠を提供すると結論を下しました:無活動の製品を持つ1対立遺伝子は、表され、そして、もう一方の対立遺伝子は、genomicな刷り込みによって抑圧されています。Hatada等。( 1996 ) 論評されて、その他の座が恐らくはBWSに関連しているかもしれません。p57 ( KIP2 ) 領域からいくらかのメガ‐ベースをマップするBWSに通じる3の他の既知のバランスのとれた転座があるからだ。

証拠のいくらかのラインは、BWSが母らしく刻印されたIGF2遺伝子の相対的な過度の‐表現によって引き起こされるかもしれないことを示唆します。cytogeneticな、そして分子の調査結果がほとんどの場合正常であるが、2、3は、11p15の重複が父らしく遺伝したこと、11p15のための体節の、もしくは、モザイクの父のユニ‐親の二染色体、または、11p15の1 breakpointを持つ母体の転座を示します。更に、家族性のケースにおいて、伝達は、常に母を終えます。これらの観測は、IGF2の2つの父のコピーがどちらの父の複写どちらのにでも起因する、もしくは、父のUPD ( 欠失、または、混乱が母体の転座に結び付けた ) が母性遺伝子の活性化に帰着することを示唆します、そして、母らしく送られる突然変異が母体のIGF2遺伝子を活動的にするということ。別の繁茂症候群、Simpson-Golabi-Behmel症候群 ( SGBS ; 312870 ) は、細胞外のプロテオグリカンにおける突然変異、glypican-3 ( 300037 ) ( 胎児のmesodermalな組織 ( それが選択的に表される ) において成長コントロールにおける重要な役割を果たすために推論される ) が原因であると示されました。それは、IGF2によって複合体を形成し、そして、おそらくIGF2作用を調節します。このように、BWS、及び、SGBSの病原に共通点があるかもしれません。

BWSにおけるIGF2の役割に関する更なる証拠は、サン等によって提示されました。( 1997 ) 。それらは、胎児の茎 ( ES ) 細胞を使うことによってIgf2トランス‐遺伝子をマウスゲノムに導入し、そして、それによって内因性Igf2遺伝子のトランス‐活性化を引き起こしました。Igf2の当然の過度の‐表現は、Beckwith-Wiedemann症候群の大部分の徴候に帰着しました ( 出産前繁茂、羊水過多、胎児の、そして新生児致死率、舌拡大を含む不均衡の器官繁茂、及び、骨格異常を含んで ) 。これは、IGF2過度の‐表現がBWSのキー決定因子であるという証拠として提示されました。密接にトンスジェニックマウスモデルBWSで見られたIgf2の投薬‐依存の表現型。これらの表現型は、BWSよりIGF2繁茂症候群 ( Morison等、1996年 ) ( 症状があまり深刻ではない ) のような増加したIGF2レベルに起因した他の胎児の繁茂症候群、及び、Simpson-Golabi-Behmel症候群 ( 症状が更に深刻である ) でオーバーラップします。サン等。( 1997 ) 移植遺伝子のIgf2マウスがH19マウス ( マウス ( 147280 ) ( 他の器官ではなく心臓の不均衡の繁茂を示す ) を繁茂のみ、または、Igf2rに示す ) 、及び、130%までの体重の全体の増加より更に良いモデルであると論評しました。臍ヘルニア、または、臍帯ヘルニア、副腎皮質の拡大、及び、腎臓の髄質異形成は、BWSのマイナーな特徴を構成するであろう他の表現型と共にp57 ( KIP2 ) ノックアウト・マウスにおいて観察されました。腫瘍、及び、低血糖症の可能な例外に関して、IGF2の過度の‐表現、及び、p57 ( KIP2 ) のアンダー‐表現は、ほとんどBWSの全ての特徴の原因となります。

Catchpoole等。( 1997 ) 106の散発性BWSケースの分子病理学を研究しました。83の有益なケースのうちの14は、D11S861、及び、D11S2071によって隣接する11p15.5の領域のために体節の父のisodisomyを持っていました。11qのIsodisomyは、3場合に検出されました、しかし、11q13-11q21と同じくらいのみ遠いtelomerically。H19遺伝子の対立遺伝子‐特効性のメチル化状態は、80散発性BWS場合に決定されました。13は、UPDを持っており、そして、H19ハイパー‐メチル化を示しました。両親の遺伝に関する63のケースのうちで、5は、刷り込みセンタ突然変異、または、刷り込み間違い病巣と一致しているH19ハイパー‐メチル化を示しました。これらの5人の患者の表現型は、UPDなしの散発性BWSケースのそれと共に、そして、正常なH19メチル化によってオーバーラップしました;しかしながら、臍ヘルニアは、後の集団では更に一般的でした ( 0.05未満のp ) 。Catchpoole等。( 1997 ) 終わって、この地域の刻印された遺伝子の表現が正確な分子病理学、及び、そのH19メチル化に依存しているかもしれないことがBWSでUPD、もしくは、変更された刷り込みの診断において有益です。

マーヘル、及び、Reik ( 2000年 ) は、BWSに関して`集まりにおける刷り込み'を再検討しました。それらは、IGF2 ( 147470 ) の2‐対立遺伝子の表現がこの症候群において報告されたという事実を示しました。IGF2、及び、CDKN1C ( 600856 ) 遺伝子は、同じ刻印された領域にあります。それらは、IGF2の機能、及び、CDKN1C遺伝子産物 ( BWSとの関与によって明らかにされる ) の関連が刻印された遺伝子集団と共に遺伝子の間の機能的な相互作用の多くの例のうちの最初のものであるということが分かるかもしれないと推測しました。このように、刻印された遺伝子が群がりますことは、領域の特効性の領域内の大きな領域、及び、更に多くの地元の機構を横断して刷り込みの対等の調節を可能にします。マーヘル、及び、Reik ( 2000年 ) によって振り返られた証拠は、BWSの多くのケースが起源に完全に表成のであることを示唆しました;この症候群のために一致しない一卵性双生児に関するレポートは、この見解と一致しています。

マーヘル、及び、Reik ( 2000年 ) によってレビューの図3において提示された染色体11p15.5上のBWS集まりにおける遺伝子の刷り込みの思索的なモデルは、リー等によって始められました。( 1999 ) それらがCDKN1C ( それらがLIT1 ( 604115 ) 、及び、関連するCpG島と称した ) の中で新奇なアンチセンス遺伝子について述べた紙において、それは、BWSと共に大部分の患者における刷り込みの損失を受けます。

Itoh等。( 2000 ) 高い程度のモザイクの父の11p15 UPDを持つBWSの場合に多発性の器官、及び、組織の研究を行いました。父の11p15 UPDを持つ細胞の割合は、器官拡大の程度と関連がありました。それらの著者は、モザイク現象が小児癌へのhemihyperplasia、そして、素因をBWSに入れる表現型の変異性を説明するかもしれないと結論を下しました。

Horike等。( 2000 ) 組換え‐熟練したチキンDT40細胞を使うLIT1 CpG島のターゲットにされた欠失を運ぶ修正された人の染色体を発生させました。その突然変異は、父の染色体上でLIT1表現を廃止しました。KVLQT1 ( KCNQ1 ; 192500 ) 、及び、p57 ( KIP2 ) を含むcentromericな領域の多発性刻印された座の通常静かな父の対立遺伝子の活性化を伴って。その欠失は、集まりのtelomericな終りに位置するH19の刷り込みに対して影響を与えませんでした。それらの著者は、それという仮説を立てました、LIT1 CpG島は、働くことができます、centromericな領域における対等の刷り込みのためのcisにおける陰性の調節遺伝子として、それによってBWS経路指導におけるLIT1座のための役割をp57 ( KIP2 ) の機能的な不活性化に提案します。

エンゲル等。( 2000 ) UPDなしのBWSの69の散発性のケースの35におけるKVLQT1遺伝子 ( 著者によって` BWSIC2欠陥'と称される ) のKvDMR1領域でメチル化の損失を確認しました。これは、IGF2の刷り込みの損失としばしば結合していました、そして、常に、正常なH19メチル化パターンによって。推定上のBWSIC2欠陥を持つそれらにおける臍ヘルニアの発生率は、CDKN1C突然変異によって患者におけるそれと著しく異なりませんでした。しかし、それらよりBWSIC1欠陥によって著しく大きかった。エンゲル等。( 2000 ) そのBWSIC2であると判断されて、欠陥がIGF2の刷り込みのCDKN1C、及び、変数損失の表成のsilencingすることに帰着します。同じくそれらは、胚芽腫のBWS患者にはBWSIC2欠陥がないということが分かりました。

BWSにおける最も一般の体質異常は、表成のです。H19 ( 103280 ) かLIT1 ( 604115 ) ) のいずれかの異常なメチル化を包含して ( 双方共が11p15上で翻訳されないRNAをコード化する ) 。DeBaun等。( 2002 ) 仮説を立てられて、その異なる表成の変化がBWSにおける特効性の表現型と関連しているでしょう。BWS Registryを使って、この仮説を試すために、それらは、ケース‐コホート群研究法を遂行しました。その同齢集団は、H19と、LIT1の両方の分子の分析をしたBWSを持つ92人の患者から成りました;これらの患者は、生物学的サンプルが利用可能ではなかったRegistryでそれらの患者と同じ臨床の表現型の頻度を示しました。癌、及び、癌なしの患者における頻度がLIT1変化と関連していなかったより、癌の患者におけるH19における変更されたDNAメチル化の頻度は、著しく高かった。正中線腹壁を持つ患者におけるLIT1の変更されたDNAメチル化の頻度は、離脱し、そして、巨人症は、患者よりそのような欠陥なしで著しく高かった。De Baun等。( 2002 ) 同じく、発見されて、11p15のその父のユニ‐親の二染色体が半側肥大症、癌、及び、低血糖症と関連していました。これらの結果は、癌危険、及び、特効性の奇形に関係したBWSでepigenotype‐表現型関係を定義しました。




診断
診断は、臨床の調査結果に基づいています。11p15領域の注意深いcytogeneticな分析は、推薦されます。超音波検査法による出生前診断は、可能です ( Nivelon-Chevallier等、1983年;冬等、1986年; Cobelis等、1988年 ) 。その妊娠が人工中絶されないとき、出生前診断は、新生児合併症 ( Viljoen等、1991年 ) を妨げるのに役立ちます。



臨床の管理
新生児ので、低血糖症は、CNS、Martinez-y-Martinez等のために頻繁である ( 3場合の1 ) 、そして潜在的に有害です。2.6 mmol/l ( 46.8 mg/dl ) より下で血糖レベルを訂正するために、最初の3日の間に6時間毎にBWS新生児において糖血をモニターすることを ( 1992 ) 提案しました。
副腎癌腫、腎芽細胞腫、肝芽細胞腫、及び、横紋筋肉腫は、増加した頻度によって発生し、そして、年2回の腹の超音波検査 ( Azouz等、1990年 ) を正当化します。Wiedemann ( 1983年 ) は、この症候群の子供が腎臓の超音波検査法によって調べられることを勧めました:3ヶ月の間隔の、そして、6ヶ月の間隔のライフの第3年以降の第1。あまり頻繁だが、胸部神経芽細胞腫は、発生します。周期的胸部ラジオグラフは、必要です ( Sirinelli等、1989年 ) 。

DeBaun、及び、タッカー ( 1998年 ) は、482の人年で進められたBeckwith-Wiedemann症候群で183人の子供を研究しました。13人の子供 ( 7.1% ) は、ライフの第4年以前に癌と同一視され、そして、腫瘍の6は、Wilms腫瘍でした。一般住民に関するBeckwith-Wiedemann症候群患者におけるWilms腫瘍の相対的な危険は、816でした。神経芽細胞腫のための相対的な危険は、197であり、そして、肝芽細胞腫のための相対的な危険は、2,280でした。外肢の非相称、または、半側肥大症は、癌の増加した相対的な危険、95%信頼間隔、1.5 〜 14.2によって4.6である相対的な危険と関連していた唯一の臨床の特徴でした。Schneid等による更に小さなシリーズにおいて。( 1997 ) 、Beckwith-Wiedemann症候群の38 ( 21% ) 人の子供の8は、腫瘍 ( 5が ( 13% ) Wilms腫瘍であった ) がありました。DeBaun等。( 1998 ) 提案されて、早く腎臓の超音波グラム上で検出されたその腎臓肥大症がWilms腫瘍ができる危機にさらされているBWSと共に患者のサブセットを区別するかもしれません。続いて早期の超音波グラム上で検出された腎臓肥大症の16人の患者のうちの12人は、Wilms腫瘍がありました。早期の超音波グラムが続いて正常な腎臓サイズを明らかにしたBWSを持つ27のうちのいずれも、Wilms腫瘍がありませんでした。腎臓サイズは、高さよりむしろ年齢のための規準と比較されました。付随の社説において、Beckwith ( 1998年 ) は、Wilms腫瘍による新生児期間の腎臓肥大症の協会が更に大きなサンプルの確信を強めるまで、ライフの最初の7年の間3ヶ月毎に腎臓の超音波によってBWS患者をスクリーニングすることが続けられるべきであることを提案しました。

Choyke等。( 1998 ) 1日からこの異常によって患者における非悪性の腎臓の疾患のスペクトルを決定するための30歳の人まで年齢において変動するBeckwith-Wiedemann症候群で152人の患者の回顧的な復習をしました。髄質の腎臓の包嚢 ( 13% ) を持つ19、腎杯の憩室 ( 1% ) を持つ2、水腎症 ( 12% ) の18、及び、腎結石症 ( 4% ) の6を含めて、152人の患者の38 ( 25% ) には、45の非悪性の腎臓の異常がありました。非悪性の腎臓の疾患を持つ38人の患者のうちで、33 ( 87% ) は、無症候性でした。残っている5人の患者のうちで、4は、尿路感染症にかかっており、そして、1は、妨害する石疾患のために側面苦痛を持っていました。不必要な腎切除術に帰着して、非悪性の腎臓の疾患は、2人の患者におけるWilms腫瘍と間違えられました。子供たち ( 18% ) のうちの7人は、Wilms腫瘍、及び、非悪性の腎臓の疾患を持っていました。Choyke等。( 1998 ) その非悪性の腎臓の異常であると判断されて、一般に無症候性ではないBWSと共に患者の約25%で発生します。Choyke等。( 1999 ) BWS/特発性の半側肥大症を持つ59人のスクリーニングされない患者における末期Wilms腫瘍の割合に対する超音波検査法によってスクリーニングされたBWS/特発性の半側肥大症を持つ15人の患者における末期Wilms腫瘍の割合を比較するためにケースシリーズ分析を使いました。それらの患者は、BWS Registryから、そして、以前に公表された研究から確認されました。スクリーニングされた患者は、4ヶ月以下の間隔で超音波グラムを持っていました。Wilms腫瘍を持つ12人のスクリーニングされた子供のうちのだれも、末期疾患を持っていませんでした、一方、スクリーニングされない子供の59 ( 42% ) の25は、末期Wilms腫瘍、統計上有意であった ( 0.003未満のp ) 差異がありました。3人の子供は、偽陽性スクリーニング研究を持っていました。それらは、疑われているWilms腫瘍のために作動されました。しかし、それらの病巣は、複雑な腎臓の包嚢、または、nephroblastomatosisであることを証明しました。Choyke等。( 1999 ) 終わって、BWS/特発性の半側肥大症を持つその子供が4ヶ月以下の間隔で超音波グラムをスクリーニングして利益を得るかもしれません;しかしながら、偽陽性スクリーニング結果は、不必要な手術に帰着するかもしれません。




集団遺伝学
Thorburn等。( 1970 ) ジャマイカの黒で6つのケースを述べました、そして、13,700の誕生において1の発生率を見積りました。



動物モデル
Zhang等。( 1997 ) マウスにおけるp57 ( KIP2 ) 遺伝子 ( CDKN1C ; 600856 ) のターゲットにされた混乱をもたらされる、そして示される、それらが腹の筋に通じる細胞増殖、及び、分化を変更したことは、離脱します;口蓋裂;軟骨性骨骨化は、肥大性の軟骨細胞の不完全な分化によって離脱します;腎臓の髄質異形成;副腎の皮質性の過形成、及び、cytomegalyに以下。そして、レンズ細胞過度の‐増殖、及び、細胞自滅。これらの多数以来、表現型は、BWS、Zhang等を持つ患者において観察されます。それらの観測がその異常に役割を持つとしてp57 ( KIP2 ) 表現の損失をサポートすることを ( 1997 ) 提案しました。臍帯ヘルニアは、突然変異体マウスの特徴でした;突然変異体胚は、E16.5と同じくらい早く臍の異常を示しました。新生児致死率は、ミルクの吸引を持つ二次口蓋の閉鎖、及び、膨張、及び、胃が広がりますこと、及び、腸をもたらす空気の嚥下における欠陥が原因でした。腎臓の髄質異形成は、腎臓の拡大を引き起こしました。Zhang等。( 1997 ) タイプXコラーゲン ( 120110 ) が肥大性の軟骨細胞において表され、そして、適切な骨発生に巻き込まれたことに注目しました。突然変異体マウスにおいて、タイプXコラーゲンの表現は、著しく突然変異体の肥大性のゾーンで減少しました。このように、それらの調査者は、コラーゲンXの表現のために、そして、おそらく軟骨細胞の骨化を容易にする他の遺伝子のためにp57 ( KIP2 ) が必要とされると結論を下しました。p57 ( KIP2 ) の表現は、胎生副腎皮質に制限され、そして、おそらく細胞増殖をコントロールする際役割を果たします;その不在は、副腎皮質過形成、及び、cytomegalyにつながります。副腎は、BWS患者における最も一貫して肥大した器官の間にあります。BWSの他の発現は、それほど容易に説明されません、このcyclin‐依存のキナーゼ抑制性の蛋白質によるコントロールの損失によって、<例>、腎臓発生における欠陥、及び、二次口蓋の形成。
人間、及び、マウスにおいて、最も刻印された遺伝子は、染色体集まりにアレンジされます。それらの連鎖する組織は、刷り込み、及び、遺伝子発現をコントロールする統合された機構を提案します。刻印された遺伝子発現の後成的調整の原因となる地元の、そして地方のエレメントの同定は、BWSのような刷り込みと関連していた異常の分子のベースを理解することにとって重要です。Paulsen等。( 1998 ) 確立されます、BWSと共に随伴される11p15.5に、領域を刻印する人間と共にsyntenicな末梢の染色体7上のマウスの刷り込み集まりに沿ったクローンの完全な共同‐鬼ごっこ。各々、その集まりは、約1 DNAのMbを含み、少なくとも8つの刻印された遺伝子を含み、そして、2母らしく表明された遺伝子Ipl ( 602131 ) 、及び、H19 ( 103280 ) ( 直接刻印されなく遺伝子Nap1l4 ( 601651 ) 、及び、L23mrp ( 600789 ) の側面にある ) によって限界を定められます。Paulsen等。( 1998 ) also localized Kvlqt1 ( 192500 ) and Tapa1 ( 186845 ) between Cdkn1c ( 600856 ) and Mash2 ( 601886 ) .マウスKvlqt1遺伝子は、最も胎児の組織において母らしく表されました。しかし、biallelicallyに大部分の新生児組織において書き写されました ( 発生の間に刷り込みの弛緩を提案して ) 。




病歴
ハンス‐ルドルフWiedemannの伝記の、そして自叙伝の会計のために、各々、オーピッツ、及び、ミューレン ( 1992年 ) 、及び、Wiedemann ( 1992年 ) を見ます。