#130050エーラース・ダンロス症候群、タイプIV、常染色体の優性;EDS4

EDS IV
エーラース・ダンロス症候群、動脈のタイプ
エーラース・ダンロス症候群、ECCHYMOTICなタイプ
エーラース・ダンロス症候群、サック‐BARABASタイプ
エーラース・ダンロス症候群、血管性のタイプ

テキスト



記載
番号記号 ( # ) は、タイプIIIコラーゲン ( COL3A1 ; 120180 ) のための遺伝子における欠陥が通常そうである証拠のためにこのエントリーによって使われます、おそらく、常に、この表現型のベース。
エーラース・ダンロス症候群タイプIVは、他の形の症候群と同様に関節、及び、皮膚の発現が特色である常染色体の優性の異常です、腸、及び、大血管の自生の破裂に向かう傾向によって。




臨床の特徴
多くの種類のエーラース・ダンロス症候群は、確認され得ます。悪性形のEDS ( タイプIV ) にとってその悪い評判は、腸、または、大血管の自生の破裂への傾向のおかげです。逆説的に、他の発現は、他の形のEDSより劇的ではありません。例えば、関節運動機能亢進は、主として指に制限されるかもしれなく、そして、その皮膚が著しく薄い、そして半透明であるのに対して、それは、ほんのおだやかに過度の‐広げることができます。しかしながら、Bruisabilityは、非常に顕著です;実に、` ecchymoticなタイプ'は、タイプIVのための同物異名です。
Superti-Furga等。( 1988 ) COL3A1遺伝子において突然変異の最初の記載を供給されて、IV EDSをタイプします。その発端者は、22歳でした;彼の父は、同じ異常に感動し、そして、年齢34年に死にました。彼は、前の腹壁において出血し、そして、retroperitoneallyにマイナーな外傷の後に続くために入院しました。彼は、心拍停止に入りました;オープンの‐胸部心臓マッサージは、大規模な胸内の出血、及び、死を持つ上大静脈からの心臓の抉出に帰着しました。

タイプIIIプロコラーゲンは、著しく広げられた小胞体を示す皮膚の線維芽細胞に蓄えられます。Byers等。( 1979 ) EDS IVの異質性を強調しました。2人の患者のうちで、わずか1は、広げられた小胞体を示しました。おそらく、タイプIIIコラーゲンにおける欠陥は、一般の特徴です。それらの患者のうちの1人は、ケロイド形成、表面上逆説的な特徴 ( 同じく私がこの異常において観察した ) を示しました。1人の患者は、腸の自生の破裂と同様に自然気胸にかかっていました。

ローマ法王等。( 1980 ) 明白な優性形のEDS IV ( 父、及び、娘において ) を報告しました。手の皮膚のacrogericな様相は、37歳の父において特に襲っていました。第3の患者 ( それらの忍耐強い1 ) は、厳しいacrogericなEDS IVを持っていました。年齢7で、彼女は、Medicine ( モーリス、1957年 ) の英国王立協会のDermatologyのSectionで紹介されました。年齢25で、彼女は、脾動脈の自生の破裂を経験し、そして、3年後は、左の腎動脈動脈瘤の破裂を持ちました。年齢29で、彼女は、先端早老症の典型的な、概形、そして、手変化を示しました。鼻、及び、耳上の皮膚は、強皮症においてそれのようにタイトでした。先端骨溶解症は、存在しました。化学研究は、全ての3場合にタイプIIIコラーゲンの顕著な不足を示しました。120180.0015を見ます。

フォックス等。( 1988 ) 20.5年の年齢で彼の左の耳における自生の脈動している耳鳴を開発した人を描写しました;彼は、このノイズが頸の左のサイド上の堅い圧力によって止められるであろうことを偶然に発見しました。6ヶ月後に左‐側面を持つ眼窩骨膜の膨張、結膜が赤くなりますこと、及び、眼の苦痛は、発展しました ( 左‐側面を持つ脈打つ突出、及び、左の眼球孔上の大きい血管性のブリュイに関して ) 。EDS IVの徴候は、薄い鼻、及び、唇、過度の‐広げることができる関節、顕著な静脈のマーキングを持つ厳格でない、もしくは、薄い皮膚、及び、躯幹上の小さな線の毛細管拡張症を含みました。多発性の結腸の憩室に起因した直腸の出血の病歴がありました。その患者は、タイプIIIコラーゲンの不足を持つことを発見されました。頚動脈‐ほら穴が多い異常導管は、バルーンカテーテルによって閉じられました。フォックス等。( 1988 ) 自生の頚動脈‐ほら穴が多い異常導管として現れるエーラース・ダンロス症候群の5つの以前に報告されたケースに起因します。

一群の14人の家族において、Rudd等。20人の女性は、 ( 1983 ) EDS IVであると確認しました。その診断は、皮膚の線維芽細胞in vitroによるタイプIIIコラーゲンの生産の減少のデモンストレーションによって各家族の少なくとも1つのメンバーにおいて裏付けられました。20人の女性のうちで、10は、妊娠しており、そして、5は、妊娠‐関連の合併症で死にました。各妊娠における死の全体の危険は、このシリーズにおいて25%でした。妊娠‐関連の合併症は、腸、大動脈、大動脈、または、子宮、腟壁裂傷、及び、出産後の子宮の出血の破裂を含みました。家族のうちの9つには、常染色体の優性系統パターンに29人の冒された人がいました;残っている5人の家族は、1つのケースを持っていました。ローマ法王、及び、Nicholls ( 1983年 ) は、EDS IVに妊娠のあまり悲観的でない見解を持ちました。

Byard等。( 1990 ) 幼児の以前に健全な生後5ヶ月の女性における`乳幼児突然死症候群'を自生のクモ膜下出血につながるタイプIVエーラース・ダンロス症候群に帰しました。検死の皮膚、及び、大動脈は、タイプIIIコラーゲンの不足を示しました。親の近親婚、及び、EDSの家族歴なしがなく、そして、双方の親は、25歳でした。EDS IVの全体の特徴がなく、そして、その診断は、大動脈においてIIIコラーゲンをタイプする発見に独占的に基づいており、そして、皮は、減少しました。シェリー酒等。( 1992 ) S字形の結腸切除、及び、人工肛門形成術が結腸の自生の破裂のために遂行された9日後に、肝門脈の異常導管を開発したEDS IVと共に16歳の少年について述べました。その異常導管は、angiographicallyにトランス‐カテーテルコイルによって首尾よくふさがれました

遺伝したEDS IVを持つ2人の患者において、Superti-Furga等。( 1992 ) マイクロ‐出血、マイクロ‐動脈瘤、及び、増加したトランス‐毛状の拡散によって皮膚毛細管の細小血管障害に関する証拠を示しました。

一連の10において、患者、Lewkonia、及び、ローマ法王 ( 1985年 ) は、指と、爪先の両方を包含する先端骨溶解症になった周囲の関節拘縮、及び、3によって数個を発見しました。慢性的な炎症性の関節疾患のシミュレーションは、指摘されました。同じくニュートン、及び、カーペンター ( 1959年 ) は、EDSで先端骨溶解症を報告しました。しかし、それらが報告した母、及び、娘がタイプIVを持っていたことは、明瞭ではありません。それらは、親指、及び、他の指の転位が慢性関節リウマチのシミュレーションに貢献するかもしれないことを指摘しました。

Yost等。( 1995 ) EDSタイプIV ( 再発性、そして結局致命的な肺出血になった ) と共に27歳の人を描写しました。これは、明らかに以前に示されませんでした。北等。( 1995 ) 分子的に確認されたタイプIV Ehlers Danlos症候群の202人の個人において大脳の血管性の合併症を再検討しました。これらのうちで、19人の個人は、大脳の血管性の合併症 ( 頭蓋内動脈瘤、自生の頚動脈の海綿静脈洞異常導管、及び、頚部の動脈の解剖を含んだ ) を持っていました。大脳の血管性の合併症の提示の下劣な年齢は、17から48まで変動する28.3年でした。

Phan等。( 1998 ) 既知のEDS IV ( 破裂させられた内乳房動脈動脈瘤による大規模な自生の血胸によって現れた ) と共に39歳の人を描写しました。彼は、最初に正しい腎梗塞で20代で現れました;3後で彼が左の腎梗塞のために部分的な左の腎切除術を受け、そして、左の腎動脈の動脈瘤が削除された年、及び、交換された動脈。関節運動機能亢進に加えて、彼は、蛇行状穿孔性弾力線維症を持っていました。動脈瘤に近位の異常に脆い左の内乳房動脈のライゲーション、及び、広い血胸の排液のための救急の前外側の開胸術は、首尾よく成し遂げられ、そして、外科手術後の回復は、平穏無事でした。

Pepinに関するレポート上の論評しますこと等。( 2000 ) 、Barabas ( 2000年 ) は表明した。彼の経験において、10代の少年は、動脈の破裂 ( しばしば致命的である ) の危険性が高いと。彼は、これが前‐青春期の成長噴出の間に欠陥のあるコラーゲンが更に弱くなるということであるかもしれないことを提案しました。彼は更に表明した。手術を受ける患者は、外科手術後の期間に動脈の破裂の傾向があると。Pepin等。( 2000 ) 先在している動脈瘤が動脈の破裂を持つ患者においてほんの時折実証されると論評しました。Barabas ( 2000年 ) は、こういうわけでEDSタイプIVを持つ患者が真性動脈瘤にかかっていないことを提案しました。動脈瘤 ( 存在するならば ) は、動脈の涙の後に生じ、そして、walled-in血腫、または、疑似‐動脈瘤です。同じくBarabas ( 2000年 ) は、EDSタイプIVの認識されません場合の拡張蛇行静脈手術から危険に対する注意を引き出しました。全ての血管の極端な易損性が外肢、または、ライフの損失のさえもの損失につながることができるからだ。




生化学の特徴
EDS IVの8つのケースからの細胞株の研究において、Superti-Furga等。( 1989 ) 合成されたタイプIIIプロコラーゲン鎖の半分で構造上の欠陥の7における証拠であると考えられて、欠失、または、アミノ酸置換 ( 原因が遅らせた ) のように、コラーゲンの形成、及び、動揺させることがらせんを3倍にし、そして ( その結果 ) 、分子の分泌を減少させました。家族の3において、その遺伝は、論証できるように常染色体の優性でした。持つための思考であった1人の患者、退行的に遺伝した形のEDS IV ( ローマ法王等、1977年 ) は、少量の正常なタイプIIIの細胞、及び、分泌に正常な伝令RNAレベルを持つために、発見されました、COL3A1遺伝子における突然変異のための異型接合性と互換性があるコラーゲン。タイプIIIプロコラーゲンがhomotrimerであるので、最近合成されたpro-alpha-1 ( III ) 鎖のうちの2分の1における構造上の欠陥は、標準、及び、異常なプロコラーゲン分子の8分の1の8分の7の集合に帰着するでしょう。Superti-Furga、及び、Steinmann ( 1988年 ) 、及び、Superti-Furga等によって示された突然変異体プロコラーゲン分子。( 1986年、1988年 ) 、熱安定性を減少させました、あまり能率的に隠されませんでした、そして、通常処理されませんでした。
Steinmann等。( 1989 ) その血清レベルのプロコラーゲンタイプIII aminopropeptide ( タイプIIIプロコラーゲンのコラーゲンへの変換の間に解放されたペプチド ) であると考えられます、異常に4つの他のものにおいてEDS IVを持つ10人の患者の6で低かった、そして、低く‐正常でした、そのような患者。血清レベルは、患者の教養がある線維芽細胞によって隠されたタイプIIIプロコラーゲンの量と関連がありました。Byers等。( 1981 ) 振り返られます、状態、いくらかの形のエーラース・ダンロス症候群におけるコラーゲン欠陥に関する知識のうちで。




他の特徴
Byers等。( 1979 ) 細胞内蓄積による、もしくは、細胞内蓄積なしのEDS IVで小さな直径の膠原線維の優勢を示しました。小胞体の膨張は、形質細胞における正常な調査結果です。そこで、immunoglobinは、貯蔵材料です。それは、alpha-1-antitrypsin不足 ( 107400 ) における肝細胞における、そして、偽軟骨無形成 ( 177170 ) ( メイナード等、1972年 ) 、及び、骨幹端骨形成不全症における軟骨細胞における異常な調査結果です、おそらく、Murk Jansenタイプ ( 156400 ) ( クーパー等、1973年 ) のうちで。
合成のレート、かつ、または、コラーゲンの安定性に関する温度効果は、かなりいくらかの患者によって示される耳上のピンチの鼻、及び、萎縮性の皮膚を持つ手、及び、顔面のacrogericな外観の原因となるでしょう ( fig. 6-10を見ます、McKusick、1972年におけるp. 311 ) 。

Superti-Furga、及び、Steinmann ( 1989年 ) は、この異常が温度に依存するコンディションであるということ、そして、手、耳、及び、鼻上の皮膚の萎縮性の変化がそのように説明され得るという可能性を拡大しました。その提案は、温度が32度C以下に下げられるとき、構造上異常なタイプIIIプロコラーゲン ( 37度Cの線維芽細胞の中で保持される ) が十分に隠され得ることのそれらの論証に基づいていました。それらは、細胞外のスペースにおける欠陥のある分子の存在が膠原細繊維の分裂、それ故、更に低い皮膚温のエリアの更に明白な皮膚変化につながることを提案しました。




遺伝
Barabas ( 1972年 ) の報告によれば、母、及び、16歳の兄弟が大動脈破裂で死んだ家族、及び、発端者は、頻繁な血腫、及び、少なくとも1つの腹腔内のブリードを持つ。Barabas ( 1975年 ) ( そのサックのものと共に名前がこのコンディションへの応用されたeponymicallyが3が後で散発性であると報告したことである ) 、及び、2つの家族性のケース。1人の家族において、母は、影響を受け、そして、彼女の腹大動脈における涙で死にました ( 第4の妊娠の後で ) 。最も年上の少年は、同様の合併症の16の年齢で死にました。娘は、いくらかのメジャーな動脈の大災害から生き残りました'、The遺伝は、同じくもう一方の家族に優性であるように思われました。
Byers ( 1980年 ) は、4人の常染色体の優性の家族を確認しました。1家系において、父、及び、彼の息子、及び、娘は、影響を受けました;父、及び、娘は、大災害で死にました。次の世代のいくらかのメンバーは、同じく影響を受けます。2つの常染色体の優性のフォームは、存在するかもしれません:1つ、に関して、そして、広げられた小胞体なしのもの。しかしながら、これらは、対立遺伝子の異常であるかもしれません;AAT不足において、蓄積による、そして、蓄積なしの同様のフォームは、観察されます。

Superti-Furga等。( 1989 ) EDS IVのケースの大部分が常染色体の優性遺伝を持っているという見解を支持しました。




マッピング
lodスコア ( 0.0組換えの1.8 ) が目標を達成しなかったが、レベルの3.0、シュワルツ等。( 1985 ) COL3A1プローブ ( コラーゲンIII遺伝子がおそらくEDS IVと共に3‐世代家族において突然変異体である ) による連鎖研究から終わるでしょう。Tsipouras等。( 1986 ) 更にシュワルツ等によってアブストラクトで提示された研究に関して報告されます。( 1985 ) 。2家系における調査結果は、連鎖を示しました。lodスコアは、それらの家族Aにおけるシータ= 0.00の2.10、及び、それらの家族B. Biochemicallyにおけるシータ= 0.00の0.30でした、その欠陥は、2人の家族において幾分異なりました。常染色体の優性エーラース・ダンロス症候群タイプIVを分離する大きなベルギーの家族における連鎖解析は、COL3A1座にEDS IV表現型の連鎖と一致していました。しかしながら、異常は、患者、及び、immunofluorescentによって作られたタイプIIIコラーゲンにおいて検出されず、そして、組織分析は、組織において有意の量のタイプIIIコラーゲンを示しました。
De Paepe等。( 1988 ) male-to-male伝達の多数の例を持つ3世代の11のメンバーでEDS IVを持つ家系を述べました。タイプIIIコラーゲンの合成の不足は、教養がある皮膚線維芽細胞において確認されました。COL3A1遺伝子と関連していたRFLPの使用によって、タイトな連鎖は、遺伝子、及び、疾患の間で発見されました;一定の組換え体は、確認されませんでした。




分子遺伝学
Superti-Furga、及び、Steinmann ( 1988年 ) 、及び、Superti-Furga等。( 1986年、1988年 ) 、それを示されます、患者、に関して、厳しい、優性的に遺伝したEDS IVは、タイプIIIコラーゲンのプロ‐α鎖のための2つの遺伝子の1の3倍‐らせん形のコーディング領域に3.3 kbの欠失を持っていました。物静かな彼の教養がある皮膚線維芽細胞は、正常な長さ伝令RNA、そして、約600のベースによって短くされた伝令RNAの量に等しく、そして、正常なそしてまた短くされたプロコラーゲン鎖を合成しました。1以上の短くされたチェーンを含むプロコラーゲン分子において、3倍のらせんは、わずか約780のアミノ酸の長さと共に形成されました。突然変異体プロコラーゲン分子は、熱安定性を減少させ、あまり能率的に隠されず、そして、通常処理されませんでした。これは、EDSタイプIVの場合のCOL3A1遺伝子における分子の病巣の最初の記載でした。
家族の影響を受けたメンバーは、フォックス等によって報告しました。( 1988 ) 、リチャーズ等。( 1992 ) COL3A1遺伝子 ( 120180.0014 ) のgly847-to-glu突然変異を示しました。この家族は、突然変異のためのモザイクであった誠実なメンバーを含みました。Kontusaari等。( 1992 ) EDSタイプIV ( 120180.0015 ) を持つ患者の無症候性の母におけるCOL3A1遺伝子で突然変異のためのモザイク現象を述べました。Milewicz等。( 1993 ) 厳しく影響を受けた10代の少女におけるCOL3A1遺伝子 ( その無症候性の父が同じ欠失のためのモザイクであった ) における2‐kb欠失のために異型接合性を構築します。Milewicz等。( 1993 ) 与えました、この現象が観察された多数の常染色体の、優性、もしくは、X染色体・連関性の退行の異常の有益な要約。

Gilchrist等。それが典型的にEDS IVと提携したより、 ( 1999 ) 更に穏やかな表現型を持つ大きな家族における1 COL3A1対立遺伝子 ( 120180.0026 ) の生成物の3倍のらせん形の領域においてgly571-to-ser代用を確認しました。いくらかの冒されたメンバーにおける臨床の提示は、いつもより後の年齢で発生しました。寿命は、多くの家族において見られたそれより長く、そして、いくらかの家族において発見されたそれよりあまり妊娠に‐随伴したではないり病率、または、死亡率がありました。それらの著者は、EDS IVのいくらかの臨床の側面が突然変異の性質、及び、蛋白質の行動へのその影響と関係があるかもしれないことを提案しました。

Schwarze等。血管性の動脈瘤、または、破裂によって現れ、そして、COL3A1対立遺伝子のためにhaploinsufficientであると考えられたEDS IVを持つ ( 2001 ) の考え抜かれた4人の患者。それらは、これらの患者における厳しい表現型と対照的にCOL3A1のためのhaploinsufficientであるマウスが組織の優性の蛋白質に無効の突然変異を持つ確認された表現型、及び、個人を持たないことに注目しました、すなわち、COL1A1、及び、COL2A1は、蛋白質配列を変更する突然変異によって引き起こされたそれらより穏やかな表現型を持っています。Schwarze等。`マイナーな'コラーゲン遺伝子における多数のこれらの優性突然変異のメジャーな効果が小繊維への構造上変更された分子のとり込みを経てよりむしろ蛋白質不足によって表されるかもしれないことを ( 2001 ) 提案しました。




診断
Steinmann等。( 1989 ) 血清のその決定を提案しました、レベルのプロコラーゲンタイプIII aminopropeptideは、診断のためのシンプルな試験であり、そして、子供において診断する際とりわけ役に立つでしょう。
ジョンソン等。( 1995 ) タイプIIIコラーゲンのC末端領域からのPCRに増幅された相補的DNAの研究において勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) の変成させることを用いた典型的な、もしくは、acrogericなEDS IVと共に全ての13人の患者における突然変異を示すのに成功しました。

Autio等。( 1997 ) 胸部の前の側面に関する薄い透明な皮膚、及び、EDS IV患者の上腕と同様に、特徴的な顔の外観を描きました。薄い皮膚を示す有益な非侵入性の方法として、皮膚生検の代わりに、それらは、B‐モードの超音波の技術を提案しました。更に、それらは、体液におけるプロコラーゲンプロ‐ペプチドの測定がEDSの診断、及び、分類において役に立つ価値のある非侵入性の方法であると結論を下しました。それらは、皮膚間質液において測定タイプIIIアミノ酸末端プロコラーゲンプロ‐ペプチドレベルによる患者においてEDS IVの診断を確認しました、すなわち、吸引水疱流体 ( SBF ) 、及び、血清、及び、タイプ、私、SBFにおけるアミノ酸末端プロコラーゲンプロ‐ペプチドレベル。タイプIIIプロ‐ペプチドの血清濃度は、異常に低いと示されました、〜もしくは、EDS IV患者における低い正常範囲で、そして、タイプIIIプロコラーゲンを隠すための患者の教養がある線維芽細胞の能力によって良く‐関連がありました。報告された患者において、タイプIIIプロ‐ペプチドの血清濃度は、低かった;しかしながら、血清からのタイプIIIプロ‐ペプチド分子の除去は、一定のプロセスであり、そして、異常な肝臓機能のような因子によって変更されるかもしれません。このように、SBFにおけるタイプIIIプロ‐ペプチドの濃度は、個人のタイプIIIコラーゲンの合成を更に正確に反映します。この値は、報告された患者において異常に低かった。回転において、タイプの濃度、私、SBFにおけるプロ‐ペプチドは、正常でした。

Pepin等。( 2000 ) の臨床のもの、及び、家族歴、及び、冒された親類の生化学的に確認されたエーラース・ダンロス症候群タイプIV、及び、199を持つ220人のインデックス患者の医学の、そして外科の複雑化を再検討しました。それらは、135人のインデックス患者において内在するCOL3A1突然変異を確認しました。合併症は、小児期にまれでした;インデックス患者の25%は、20年の年齢までに最初の合併症を持っており、そして、80%より多くは、40歳までに少なくとも1つの合併症を持っていました。全体の同齢集団の計算された中央の生存は、48年でした。大部分の死は、動脈の破裂に起因しました。腸破裂 ( S状結腸をしばしば包含した ) は、合併症のうちの約4分の1の原因となりました。しかし、死にめったにつながりませんでした。妊娠の複雑化は、妊娠した状態になった81人の女性の12における死につながりました。合併症のタイプは、COL3A1における特効性の突然変異と関連していませんでした。それらの著者は、EDS IVの診断が若い人々 ( 妊娠、または、動脈の、もしくは、内臓の破裂の間の子宮の破裂のために治療に至る ) において考察されることを力説しました。