#128230異緊張症、日変化を持つ革新主義者

日周性の彷徨変異による異緊張症‐パーキンソン症候群
異緊張症5 ;DYT5
SEGAWA症候群、常染色体の優性
異緊張症、ドーパ‐敏感な常染色体の優性
ドーパ‐敏感な異緊張症、常染色体の優性
DRD

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、その異常は、グアノシン三リン酸円の‐加水分解酵素をコード化する遺伝子における突然変異が原因ですからだ。私 ( GCH1 ; 600225 ) 。グアノシン三リン酸円の‐加水分解酵素、私、グアノシン三リン酸のBH4、チロシン水酸化酵素 ( 交互にドパミン合成のためのレート‐制限する酵素である ) のための補因子への変換にレートを‐制限する。DYT14と称される第2の座は、14q13 ( 607195 ) 上で確認されました。チロシン水酸化酵素遺伝子 ( TH ; 191290.0001 ) における突然変異は、常染色体の退行の形のSegawa症候群 ( 605407 ) において発見されました。



臨床の特徴
Segawa等。( 1976 ) 体位性、そして、運動障害表示を持つ6人の家族における報告された9人の患者は、日周性の彷徨変異を示しました。1外肢の失調症の姿勢、または、動きは、年齢1、及び、9年の間にだまして現れました。全ての外肢は、開始の5年以内に包含されました。躯幹のねじりは、異常でした。硬縮、ある振せん、及び、小脳性の、ピラミッド形、そして知覚変化は、発見されず、そして、知能は、正常でした。症状は、睡眠の後で著しく緩和され、そして、夜頃徐々に悪化させられました。夜 ( Eldridge、1982年 ) 頃悪化するのは、多くの形の異緊張症、及び、他の運動障害の特徴です。L-DOPAは、劇的な改善を生み出しました。いくらかのケースの報告によれば、年少者のパーキンソン疾患として、 ( 168100 ) は、この異常を表す。
アレン、及び、Knopp ( 1976年 ) は、3人の女性がドーパ‐敏感な異緊張症にかかっていた家族を観察しました:発端者、彼女の父の祖母、及び、彼女の姪。発端者の父は、年齢34年に死にました。歩行 ( 彼女の足の有効な歩行 ) の異常は、年齢6年の発端者、及び、年齢10の手における振せんにおいてスタートしました。アキレスの腱切り術は、年齢11で遂行されました。彼女の30年代に、改善を打つことは、L-DOPA、及び、抗コリン作用薬物治療によって発生しました。父の祖母は、年齢13年に振せんの開始を持っていました。指の屈曲異緊張症、及び、固定した顔の表現は、年齢54によって明白でした。彼女は、年齢64の後で不動の、そして寝たきりの状態になり、そして、年齢80で死にました。姪、レポートの時の老齢15は、右手の失調症の動き、及び、歩行の長く続いた障害を示しました。L-DOPAは、改善をもたらしました。これらの患者が更に早かったが、持つための思考は、年少者のパーキンソン疾患、Nygaard等を持っていました。( 1988 ) それであると判断されて、それらがドーパ‐敏感な異緊張症にかかっていました。

Nygaard、及び、Duvoisin ( 1986年 ) は、パーキンソン症候群を従えている下肢、そして、軸脈異緊張症の小児期開始が特色である錐体外路の異常によって家族を研究しました。レボドパ療法に対する劇的な反応、及び、成年期における最小の進歩は、特徴でした。

家族は、de Yebenes等によって述べました。( 1988 ) ドーパ‐敏感な形の脚、歩行、及び、バランスを包含する異緊張症の小児期開始を持ちました。症状の日周性彷徨変異、及び、パーキンソン症候群の特徴は、一般的でした。Nygaard等。( 1990 ) この大きな英語の/米国の家族で臨床の発現のスペクトルを述べました。その異緊張症は、レボドパ療法によってほぼ完全に改善されました。異緊張症遺伝子の表現率は、この家族における35%であると見積られました。異緊張症遺伝子 ( 冒された2、及び、2絶対遺伝子保因者 ) を運ぶ4人の人は、晩年パーキンソン症候群を明らかにしました。幾分高い頻度、一般住民より、パーキンソン症候群がこの異緊張症遺伝子の可能な発現であることを提案します。

パーキンソン症候群の特徴 ( 減速された動き、筋硬直、及び、バランス困難 ) の共存、及び、レボドパへの劇的な敏感さは、ドーパ‐敏感な異緊張症 ( 他の形の特発性の捻転ジストニアからそれを分離する ) の2つの臨床の特徴です。典型的にパーキンソン疾患 ( 疲れる‐はずれた'on-off'、及び、予言できない服用量反応 ) において発生する治療の複雑化がないレボドパ敏感さの継続的な性質、幼年期‐開始異緊張症‐パーキンソン症候群の他の原因からの顕著なDRD。冒された子供の約25%は、痙攣性両側麻痺 ( Nygaard等、1991年 ) を示唆する臨床の徴候を示します。

Harwood等。( 1994 ) 4世代の6人のメンバーがドーパ‐敏感な異緊張症にかかっていた家族を描写しました。その異常は、パーキンソン症候群、及び、疑似‐ピラミッド形欠損に進む脚の異緊張症の小児期に、もしくは、疑似‐ピラミッド形徴候を持つパーキンソン症候群の振せん、及び、硬縮を持つ成人ライフに現れました。疑似‐ピラミッド形徴候は、誇張された腱反射、及び、明らかに伸筋の足底の反応を含みました。著しく、小児期開始による3つの家族メンバーにおいて、コンディションの徴候、及び、徴候は、レボドパの小用量によって36 〜 52年後に廃止されました。レボドパの長期の副作用は、15年の処置の後で現れませんでした。

Steinberger等。( 1998 ) 同じ家系の冒されたメンバーの間のさえもの表現度において著しい変化を示しました。それらの発端者のうちの1人が年齢3年から歩くのに苦労し、そして、年齢6から車いす‐縛られたのに対して、彼女が自分の左手で書いたとき、彼女の43歳の母における唯一の論証できる徴候は、脚の引締めでした。

Grotzsch等。( 2002 ) 明確に7と共に家族であると報告されて、冒されたメンバー、及び、4が恐らくは常染色体の優性遺伝と一致している3世代にメンバーに影響を及ぼしました。その発端者は、年齢3年までに下肢の異緊張症になる77歳の女性でした ( その日の終わりまでに悪化した歩行、及び、体位性の異常につながって ) 。彼女を車いす‐縛られた状態にしておいて、そのコンディションが前進しました、異緊張症、及び、パーキンソン症候群を一般化しました。レボドパによる処置は、症状を著しく改良しました。

病理学的調査結果
患者の脳剖検は、Grotzsch等によって報告しました。( 2002 ) 黒質、及び、青斑核の大きなニューロンの厳しい色素消失 ( hypomelanization ) を示しました、 ( これらのニューロンの数は、誠実であるように思われましたのだが ) 。中間のエリアより更に厳しくdepigmentedされる側域に関して、その欠陥は、非対称的でした。Grotzsch等。( 2002 ) 注目に値されて、それらの病理学的調査結果が以前に2と類似していたことが、異なる遺伝子型にもかかわらず場合 ( Rajput等、1994年; Furukawa等、1999年 ) を描写しました。




遺伝
Segawaの家族における系統パターン等。( 1976 ) 不規則な優性遺伝と一致していました。
Nygaard、及び、Duvoisin ( 1986年 ) は、冒された人の5世代を常染色体の優性のパターンにおけるmale-to-male伝達の場合に入れた家族を報告しました。

Furukawa等。( 1998 ) 人におけるより2.3倍高いための女性におけるGCH1遺伝子突然変異の表現率を発見しました、しかし、〜ことができなかった、突然変異を受けた冒された子供における表現率における母、または、父からの差異。




マッピング
座除外
Kwiatkowski等。( 1991 ) argininosuccinateシンセターゼ座 ( 603470 ) ( 9q34に位置し、そして、Nygaard等によって報告された大きな家族を研究するために使った ) の中で非常に多形 ( GT ) n反復VNTRを確認しました。( 1990 ) 。それらは、その遺伝子がゲノムのこの領域に位置しておらず、従って9q32-q34にマップされた捻転ジストニア座 ( 128100 ) の対立遺伝子ではないことを論証しました。Schuback等。( 1991 ) 候補者遺伝子としてドパミンベータ‐水酸化酵素 ( 223360 ) を除外しました。

フレッチャー等。( 1989 ) チロシン水酸化酵素 ( チロシンを家族における突然変異の部位としてのドーパに変える ) のために遺伝子を除外しました。Nygaard ( 1993年 ) は、彼の家族においてTH座を除外しました、そして、彼によれば、TH座は、彼の家族におけるSegawaによって除外されました。Bartholome等。( 1993 ) Segawa症候群の連鎖をチロシン水酸化酵素のための遺伝子に示しました。更に、2人の冒された子供と一緒の1人の家族において、それらは、アミノ酸交換に帰着するTH遺伝子のエクソン11において点突然変異を確認しました。Gorke、及び、Bartholome ( 1990年 ) は、常染色体の優性の存在、及び、常染色体の退行の形のSegawa症候群を提案しました。それは、連鎖を染色体11上のチロシン水酸化酵素遺伝子に示す退行のフォームです;191290.0001、及び、191290.0003を見ます。

14q22への連鎖
3人の家族の連鎖研究において、Nygaard等。( 1993 ) 染色体14にDRD遺伝子をマップしました。それらは、D14S63から8.6 cMで4.67の最大の2ポイントlod点数を求めました。それらは、6より間隔D14S47-D14S52、及び、D14S52-D14S63のために最大のマルチ‐ポイントlodスコアが更に大きいのを発見しました。マルチ‐ポイント分析は、これらの間隔のどちらにおいてでもDRDを局限するために等しいサポートをしました。flankingしている座D14S47、及び、D14S63は、DRD遺伝子を含むと約22 cMの領域を定義しました。Nygaard等。( 1993 ) 、日本の家族、大きなフランスの‐カナダ人家族、及び、4人の更に小さな英国の家族における14qへのDRDの連鎖の支持の件で証拠を追加に召喚しました。

14q13への連鎖
異緊張症の家族において、Grotzsch等。( 2002 ) 新奇な座への発見された連鎖は、DYT14を ( 607195 ) と称しました。D4S283、及び、D4S70 ( 3.28の最大のlodスコア ) の間の染色体14q13に位置して。その座は、明瞭にGCH1遺伝子の外に位置していました。




病原
Nygaard等。( 1993 ) そのDRDを提案する引用された初期の発見物は、線条におけるドーパミン作用性の神経終末の数の発達上の減少の結果であるかもしれません。黒質における減少したメラニン内容は、他の場合は正常なnigralな細胞測定、及び、形態学によって示されました。
ドーパ‐敏感な異緊張症に4:1の女性の優勢があります。Ichinose等。( 1994 ) 更に高いグアノシン三リン酸円の‐加水分解酵素を発見しました、私、女性、異常の頻度における差異のための考えられる解釈におけるより男性における活動。この異常に特有である日周性の彷徨変異は、tetrahydrobiopterinの比較的短い半減期によって説明されるかもしれません。それらの患者は、その日の間に補因子の消費を補償するのに十分に高いとは限らない低率でtetrahydrobiopterinを合成するかもしれません ( このように夜に向かう症状の悪化につながって ) 。




分子遺伝学
ドーパ‐敏感なので、異緊張症は、グアノシン三リン酸円の‐加水分解酵素のための遺伝子と同様に14qの同じ領域まで位置します、私 ( GCH1 ; 600225 ) 、Ichinose等。( 1994 ) 異常を持つ個人におけるその遺伝子における突然変異を求めて捜されます。4人の家族の冒されたメンバーにおいて、そのような突然変異は、発見されました ( <例>、600225.0001 ) 。同じ酵素は、異型形の高フェニルアラニン血症 ( 233910 ) に巻き込まれました。フィトヘムアグルチニンに刺激された単核細胞血球に、及び、その異常における肝生検にGCH1活動が検出可能ではないドーパ‐敏感な異緊張症の患者がそれらの尿、及び、血に正常なレベルのフェニルアラニンを持っているが、おそらくそれらの低く、しかし、それでもなお実在するグアノシン三リン酸円の‐加水分解酵素のために、私、肝臓における活動。
ドーパ‐敏感な異緊張症の58人の患者において、Steinberger等。( 2000 ) 22人の家族からの30人の個人におけるGCH1遺伝子において突然変異を確認しました。突然変異のうちの13は、家族性であり、3は、新たに発生し、そして、遺伝は、6場合に決定されないでしょう。GCH1突然変異によって、及び、GCH1突然変異なしでは患者の間にL-DOPAの治療線量における差異がなかったので、それらの著者は、GCH1突然変異なしのそれらにおける表現型がドパミンの合成に関連している他の遺伝子によって引き起こされるかもしれないことを提案しました。