#126200多発性硬化症、以下に対する感受性。さん、

MS1
多発性硬化症

テキスト
番号記号 ( # ) は、いくつかの特効性の遺伝子が多発性硬化症に対する感受性に関連しているという証拠のためにこのエントリーによって使われます。CD45として同じく知られているPTPRC遺伝子 ( 151460 ) における点突然変異は、多発性硬化症の発生と関連しています。



遺伝
この疾患における家族集積性は、強くありません;しかしながら、一連の91のケースにおいて、Bas ( 1964年 ) は、冒された母、及び、娘の3つの場合を発見しました。広いレビューから、McAlpine ( 1965年 ) は、もし、一定の遺伝的パターンが認識できないということがなければ、多発性硬化症の患者のうちで相対的なものである第1級への危険が一般住民のメンバーのためにそれの少なくとも15倍であると結論を下しました。MacKay、及び、Myrianthopoulos ( 1966年 ) は、その双生児間一致を発見しました、僅かに高いです、で、一卵性の、多発性硬化症は、二卵性双生児、及び、それより一般住民より発端者の親類の間で約20倍更に頻繁です。発端者との関係が更に遠くなったので、その頻度は、低下しました。それらは、もし、外因栄養素が非常に強くなければならないということがなければ、家族データが減少した表現率によって常染色体の劣性遺伝と一致していると結論を下しました。Ebers等。( 1986 ) カナダを横断して10の多発性硬化症診療所を調査しました、そして、27は、一卵性のであるのを発見しました、そして、各ペアの少なくとも1における多発性硬化症の43二卵性双生児ペア。一卵性のペアのうちの7つ ( 25.9% ) 、及び、二卵性のペアの1 ( 2.3% ) は、多発性硬化症のために一致していました。非対の同胞のための一致率は、1.9%でした。Kinnunin等。( 1986 ) 、全国的な一連の双子を同じく報告しました。一卵性双生児における更に高い一致率、にもかかわらず、家族における低い再発危険率は、多遺伝子性のモデル ( Ebers、1988年 ) と一致しています。状況は、Hodgkin疾患のためにそれと同じであるかもしれません;236000を見ます。
Ebers等。( 1995 ) それであると判断されて、MSにおける家族集積性が遺伝学上決定されます。それらは、採用された発端者の研究、及び、採用された親類に関するMSケースにおいて共有された環境の効果を検出しないでしょう。Waksman ( 1995年 ) は、注解において環境要因が完全に除外されないことを提案する証拠を再検討しました。

Sadovnick等。カナダの16,000の多発性硬化症ケースのサンプルにおける多発性硬化症の ( 1996 ) の考え抜かれた家族集積性。発端者の半同胞における年齢に合わせられた多発性硬化症レートは、1.32%でした ( 完全同胞における3.46%と比較すると ) 。共に上げられた半同胞、及び、離れて上げられたそれらに同様の危険がありました。母体の、そして父の半同胞のための危険は、類似していました。それらは、生物学的な第一級の親類 ( Mumford等、1994年 ) のための40倍の増加への発端者 ( Ebers等、1986年 ) 、そして、20の一卵性双生児のために危険の300倍の増加を示した前の研究を引用しました。共に、多発性硬化症におけるこれらの研究提案された家族集積性は、遺伝的です。しかしながら、大部分の一卵性双生児が一致しないままであるので、非遺伝的危険因子は、明瞭に重要です。

genomicなスクリーンのレビューから、Dyment等。( 1997 ) 相互に作用している効果を持ついくつかの遺伝子が有り得るということ、そして、シングルの領域が家族性の危険に対するメジャーな影響力を持たないということを結論を下しました。疾患と関連していたHLAハプロタイプは、確認されました。しかし、HLAは、全体の感受性にほんの控え目に貢献します。

Multiple Sclerosis Genetics Group clinicalは、89人の多様な家族の人口統計の、そして臨床の特性を報告しました。発端者、及び、冒された同胞の間の開始の年齢における平均差は、8.87年でした。兄弟ペアの間により姉妹ペアの間に更に高い一致率がありました。しかし、冒された母も冒された父もの息子、及び、娘の間に愛情レートにおける差異がありませんでした。

Chataway等。( 1998 ) 研究に関して追跡調査であると報告されて、組織的なゲノムスクリーンがMSの遺伝的ベースを決定するために、英国において進歩します。それらの表明によれば、メジャーな効果の遺伝子は、65%からの穏やかな役割を持つゲノム、及び、1つの95%から除外された。結果は、今までのところ多発性硬化症が小さな個々の効果を持つ各々いくらかの遺伝子、よりむしろメジャーな生物学的重要性のごく少数の遺伝子の独立した、もしくは、上位性の効果によって決まることを示唆しました。

Sadovnick等。( 1999 ) MSのための遺伝的カウンセリングの間の使用のための実用的なフォーマットにおいて家族性危険データを提供しました。

Noseworthy等。( 2000 ) 遺伝因子を多発性硬化症の広いレビューに入れました。

Marrosu等。( 2002 ) 再発危険率に忍耐強い、そして、同胞性、開始、同胞誕生同齢集団の忍耐強い年齢のような危険に影響を与える901 Sardinian MS患者、及び、因子の同胞、及び、冒された親類の存在の試験をしました、〜こと以外は〜、同胞。患者の間の遠い家族性の関係の存在を評価するために、拡張系統は、1 Sardinian村で生まれた全ての患者のために追跡されました。それらの著者は、2,971同胞の23人の兄弟、及び、36人の姉妹がMSに感動するということが分かりました。再発危険率は、30年、危険を2.33回増大させた ) 未満の発病年齢を持つ、そして、同胞以外のMS、または、親、との親類と一緒のインデックス患者の同胞において更に大きかった。危険を2.90回増大させた ) 。1つの村からの患者の系統分析は、全ての11人の患者が3組の先祖から下る、一方、ケースが残っている2,346人の居住者において発生しないことを示しました。3つのカップルからの子孫において、地方の平均、及び、それの1.5倍以上が冒されたケースの同胞において観察したより、MS流行は、非常に大きかった。




集団遺伝学
Pugliatti等。( 2002 ) Macomerのコミューンと共に接しているSardiniaにおけるサッサリ行政区の南西の部分においてMSのホットスポットを示しました、MSは、1度流行病として発生したとして仮説を立てられました。MSの群がりますことのこれらのエリアは、Common Logudoreseの言語の領域を含みました。カタロニアのエリア ( 残っているSardinian領域から言語学的に、そして、遺伝学上遠い ) は、そのような高い見積りを示しませんでした。



マッピング
HLA
Terasaki等。( 1976 ) 多発性硬化症でBリンパ球抗原 ( 集団4 ) の高周波を述べました。HLA-A3、HLA-B7、及び、HLA-Dw2との連合は、同じく示されました。Dw2との関連は、とりわけ強いように思われ、そして、おそらく免疫学的応答機構を示します。

Zipp等。( 1995 ) 正常なコントロールにおける多発性硬化症患者から分離されたT細胞ラインによるリンフォトキシン ( 腫瘍壊死因子‐ベータ; 153440、及び、腫瘍壊死因子‐アルファ; 191160 ) の生産を比較しました。HLA-DR2-negativeであったものからよりHLA-DR2-positiveドナーから得られたそれらのラインに更に大きい生産がありました。リンフォトキシンと、腫瘍壊死因子‐アルファの両方がHLA領域内でコード化されるが、個々のリンフォトキシン、及び、TNF対立遺伝子によってサイトカイン生産の有意の関連がありませんでした。それらの著者は、HLA-DR2を持つ多発性硬化症の関連がT細胞の増加した量のこの地域の多形遺伝子によってコントロールされたlymphotoxicなTNFを生産するための傾向に起因することを提案しました。

72系統の連鎖解析において、Tiwari等。( 1980 ) 遺伝の優性そしてまた退行のモデルのための、そして、広いレンジのためのHLA、及び、仮説を立てられた多発性硬化症感受性の遺伝子 ( MSSG ) の間で連鎖に関する証拠を発見しました ( 表現率値のうちで ) 。おそらくB-Dサイドで、それらは、MSSGがHLAからの位置した15-20組換えユニットであることを提案しました。その分析は、連鎖異質性に関する証拠を示さず、そして、lodスコアは、HLA-B7を持つ多発性硬化症の関連によって人工的に膨張させられないように思われました。HLAによる連鎖研究において、Haile等。( 1980 ) 遺伝の優性のモデルであるとみなされます。0.05の表現率値に関して、2.411の最高のlodスコアは、0.10の組換え率のために獲得されました。高い表現率値に関して、lodスコアは、連鎖をサポートしませんでした。フランシス等。( 1987 ) 行いました、家族性のMSの研究:10は、3の冒された同胞、及び、2の冒された同胞、及び、冒された親に関する別のものとの1人の家族と共に冒された親、及び、子孫の同胞ペア、及び、4つの場合に影響を及ぼしました。それらは、MS感受性の遺伝子がHLA-Dと共に連鎖不平衡において複合的なHLAに存在すると結論を下しました。

collaborativeな研究において、Haines等。家族性のMSにおけるHLA-DR2対立遺伝子に関連の検査を行い、そして、主要組織適合性複合体 ( MHC ) への遺伝的連鎖がただそのような協会に当然払われるべきであったかどうかを決定するために、 ( 1998 ) 98人の多様なMS家族のデータセットを研究しました。MHCにおける3非常に多形標識 ( HLA-DR、D6S273、及び、TNF‐ベータ ) は、強い遺伝的連鎖 ( 4.60、2.20、及び、1.24のparametricなlodスコア、各々 ) を示し、そして、HLA-DR2対立遺伝子との特効性の関連は、確認されました;トランスミッション/不均衡試験 ( TDT ) は、0.001未満のP値をもたらしました。HLA-DR2状態によって結果を層にすることは、連鎖結果がHLA-DR2対立遺伝子を分離する家族に制限されることを示しました。これらの結果は、MHCへの遺伝的連鎖がHLA-DR2の対立遺伝子の関連によって説明され得ることを論証しました。同じくそれらは、散発性、そして家族性のMSが一般の遺伝的感受性を共有することを示しました。更に、予備の計算は、MHCがMSの遺伝的病因学の17%、及び、62%の間に説明することを示唆しました。この異質性は、連鎖を示さない家族、または、MHCの中の座との関連の少数によって同じくサポートされます。Sardinian人口の研究において、Marrosu等。( 1998 ) MS素因において他のクラスII HLA座の役割をテストしました。

Fernandez-Arquero等。( 1999 ) 238人の患者の研究における多発性硬化症に対する感受性を持つTNFA-376プロモーター多形、及び、324のコントロールの間の有意の相互関係を構築します。この関連は、HLAクラスII関連から独立しており、そして、相乗的にHLA-DRB1*1501を前にして危険を増大させました。

ライガー等。( 2001 ) HLA-DR座の重要性をMSを持つ542同胞ペアにおける、そして、それらの家族における多発性硬化症感受性に評価しました。HLA-DRB1 ( 142857 ) 対立遺伝子のために1,978人の個人をgenotypingすることによって、それらは、HLA-DRB1*15 ( HLA-DRB1*1501、及び、HLA-DRB5*0101、604776 ) と共にMSの確立した関連を確認しました ( トランスミッション/不均衡試験によって ) 。それらは、全データセット ( mlod = 4.09 ; 59.9%分割 ) の至る所で連鎖に関する有意の証拠を獲得しました。驚いたことに、同様の分割は、双方の親がDRB1*15対立遺伝子 ( mlod = 1.56 ; 62.7% sharing ; P = 0.0081 ) に欠けた58人の家族において同じく観察されました。それらの調査結果は、HLA-DRB1*15がMSを持つ北のヨーロッパの人口における感受性の唯一のMHC決定因子であるという考えが誤っているかもしれないことを示唆しました。HLA-DRB1*15を持つMSの関連がすぐ近くの座によって、かつ、または、DRB1*15‐陰性のハプロタイプにおける病気‐影響を受けるallele ( s ) の存在に連鎖不平衡が原因であるというその可能性が残りました。

ラング等。( 2002 ) 調査されます、逆戻り‐送る疾患コースによって患者さんの抗原‐認識輪郭を決定することによるHLA-DRB1*1501、及び、-DRB5*0101多形を持つMSとの関連。患者からのT細胞レセプター ( TCR ) は、双方共がDRB1*1501に制限されたミエリン塩基性タンパク質 ( MBP ; 159430 ) ( 残基85 〜 99 ) 、そして、DRB5*0101に制限されたエプスタイン・バーウイルスDNAポリメラーゼペプチドであると承認しました。4つの同じTCR‐ペプチド接触に関して、双方のDRB‐抗原複合体の結晶構造は、TCR認識のために提示された表面で構造上の等価性の著しい学位を明らかにしました。ラング等。( 2002 ) これらの類似がHLA分子を包含する分子の擬態 ( 構造上の期間、電荷分布の類似に ) の概念をサポートし、そして、これらの構造細部がHLAに‐随伴した疾患においてMHCクラスII関連の優勢を説明するかもしれないことを示唆したと結論を下しました。それらは、Madsen等の調査結果に注目しました。( 1999 ) トンスジェニックマウスに関して、HLA-DRB1*1501と関連していた ( rp_which also showed that MBP ( 85 to 99 ) は、MS‐ライクな疾患 ) の発生に関連していました。

Marrosu等。( 2001 ) Sardiniaの始祖集団における関連さんのために染色体6p21.3上で複合的な全HLAを包囲する11.4-Mb領域をスキャンしました。19マイクロ‐衛星標識を使って、12の候補者遺伝子の中の1つの‐ヌクレオチド多形 ( SNPs ) 、及び、拡張伝達不均衡試験 ( ETDT ) 、3の隣接のDRB1で表された関連のピーク、-DQA1、及び、-DQB1座は、クラスII地域で検出されました。2、追加の、関連のあまり有意のないエリアは、DPB1座の、そして ( telomericな、の、古典的にクラスを定義しました、私、座 ) 、D6S1683マイクロ‐衛星のクラスII領域のcentromericなサイドにおいて検出されました ( 各々 ) 。条件付のETDT分析は、関連のこれらの領域が相互から独立しているであろうことを示しました。関連の主なピークの中で、DRB1、及び、DQB1は、相互とは無関係に疾患関連に貢献しました、一方、DQA1は、検出可能な主要な遺伝的影響を持っていませんでした。5 DQB1-DRB1ハプロタイプは、Sardinia ( 以前に様々な人口母集団におけるMSと関連していているのを発見された全てのハプロタイプを一貫して含んだ ) でMSと明らかに結合しました。それらの著者は、それらの結果がMSに対するMHCにコード化された感受性のマルチ‐座モデルと一致していると結論を下しました。

免疫グロブリン遺伝子
Salier等。( 1986 ) 2遺伝的座 ( 免疫学的応答に連結されない、しかし、関係づけられる ) のMSに結合された影響の基礎を置きます:Gm、及び、HLA。Gaiser等。( 1987 ) genomicなIgに関係したRFLPと共に陰性の関連であると考えられて、ガンマ‐1が精査します。重症筋無力症の患者、及び、グレイブス疾患を持つ他のものの間で、標識の頻度は、コントロールと同じでした。15人の免疫グロブリン敵役を使う研究において、MSのために一致した34同胞ペアにおける、そして、23人の散発性MS患者、ウォルター等における一定の、そして、可変領域多形を束縛します。( 1991 ) VH2-5遺伝子のMS、及び、多形の間の有意の相互関係以外のMS、及び、定常域遺伝子の間で有意の関連であると考えられないで、分割します。この区分は、不変域からの180 〜 360 kbの距離の中の可変領域の近位の部分に位置しています。ホール ( 1983年 ) は、MSを持つ女性の子孫において原因として発生する関節拘縮症 ( 例えば、208100 ) の問題を提起しました。McKusick ( 1983年 ) は、これらの最も若いものにおける3人の子供、及び、満開のAMCにおける湾曲足、 ( J.P.、P18,255 ) さんを持つ女性の第4の子供を見ました。

T細胞レセプター遺伝子
Beall等。( 1989 ) 、そして、Seboun等。( 1989 ) 別のMS感受性の遺伝子がT細胞レセプターベータ鎖座 ( 186930 ) の近くに、もしくは、T細胞レセプターベータ鎖座 ( 186930 ) の中にあるという証拠を提示しました。Charmley等。( 1991 ) 提示されて、連鎖不平衡のパターンに基づく証拠を促進します。

Utz等。( 1993 ) 自己、及び、異種抗原に答えて一致している或いは一致しなかった一卵性双生児においてTCR用法を比較することによる多発性硬化症においてT細胞レセプター ( TCR ) 遺伝子の役割を分析しました。それらは、ミエリン塩基性タンパク質、または、強縮トキソイドによる刺激の後で一致したツインセットと同様に、コントロールツインセットが同様のV‐α鎖を選択するということが分かりました。一致しないツインセットのみが、反‐氏族と共に刺激後の異なるTCRsを選択しました。その研究は、6一卵性双生児ペアを包含しました。2は、一致していました ( 影響を受けた双方共 ) そして、MSのために一致しない ( 冒された1人の双子 ) 2。1着のコントロールツインセットは、二極式の精神障害のために一致しなく、そして、1秒は、臨床上健全でした。その不一致が疾患の効果が原因であった、もしくは、先在しているコンディションを表したかは、明瞭ではありません。1つの可能性は、それが冒された双子の感受性に先在して、貢献していたことです;別の可能性は、発生の間の体性変化の発生、特にTCR遺伝子における変化です。制限酵素切断片多型を使う49 MS同胞ペア、そして、マイクロ‐衛星を使う82同胞ペアの研究によって、多形、Eoli等を繰り返します。( 1994 ) TCRA座 ( 186880 ) 、及び、疾患の間で連鎖に関する証拠を構築しません;ケースが遺伝子型に与えたどちらも、または、ハプロタイプ分割において、予期されたレートと著しく異なります。DR15状態に基づいた患者の成層は、冒された同胞においてハプロタイプの分布を変更しませんでした。

ミエリン塩基性タンパク質
候補者遺伝子アプローチ、Tienari等を採用すること。( 1992 ) ミエリン塩基性タンパク質 ( MBP ; 159430 ) 遺伝子 ( 遺伝的連鎖、及び、関連における染色体18に位置している ) の中古の多形は、フィンランドの人口において研究します。それらは、21 MS家族、一定のMSを持つ51人の追加の無関係の患者、及び、85のコントロールを調査しました。全ての主題は、MSの例外的な家族性の群がりますことによるエリアから来ました。核磁気共鳴画像 ( MRI ) は、無症状家族メンバーにおいて潜在性の疾患を調査するために使われました。関連分析において、患者さん、及び、コントロールの間の対立遺伝子頻度は、著しく ( p = 0.000049 ) 異なりました、患者の間で主として1.27‐kb対立遺伝子の更に高い頻度に起因する差異。連鎖解析において、0.05の常染色体の優性のモデル、及び、表現率に基づきます、最大のlodスコア、の、視神経炎の患者、及び、異常なMRI調査結果を持つそれらの無症状同胞が分類されていたとき、シータ= 0.00の3.42は、獲得されました、'affected.' Inとして、セットされます、フィンランドの多様な家族 ( それらが以前に発見された連鎖を持っていた ) のうちで、の間に、MS感受性、及び、2の独立した座、MBP、及び、HLA、Tienari等。( 1994 ) 疾患に貢献する2座を条件としている連鎖解析を行いました。Colover ( 1993年 ) 、Tienari等によってコメントに反応しますこと。( 1993 ) 提案されて、多発性硬化症における脱髄が減少した再‐髄鞘形成キャパシティにとって二次的であるならば、そして、MBPが候補者遺伝子であるならば、数個が因子を遺伝学上決定したことが伴うでしょう:低いレベルの多発性硬化症患者におけるMBP表現;MBP isoformsにおける差異;そして、機能的に欠陥のある蛋白質に通じるMBPにおけるアミノ酸変化。ユタにおいて、ローズ等。同様に、 ( 1993 ) MSの間の考え抜かれた連鎖、及び、多形テトラヌクレオチドは、領域を繰り返します ( MBPのエクソン1への5‐全盛期がフィンランドの研究に使用するとすぐに ) 。36人の冒された個人と一緒の14人の多様な家族の研究において、常染色体の優性か常染色体の退行のモデルのいずれかを使う連鎖解析は、陰性の累積的なlodスコアを示しました。このように、MS、及び、MBPの間の連鎖は、示されないでしょう。Eoli等。( 1994 ) イタリアの患者においてMBPのために遺伝子に隣接するマルチ‐対立遺伝子の多形を研究しました。54人の散発性の患者、55のコントロール主題、及び、2以上の冒された個人と一緒の18人の家族の研究において、それらは、イタリアの人口におけるMBP、及び、MSの間の遺伝の常染色体の、優性、及び、常染色体の退行のモードに基づいたどちらの関連も、及び、連鎖に関する証拠を発見しませんでした。木等。英国で多発性硬化症へのミエリン塩基性タンパク質の関係を調査するための ( 1994 ) の中古の2つの隣接の増幅破片長さ多形。対立遺伝子の関連は、77のケース、及び、88のコントロールの比較において発見されませんでした、またそこにありませんでした、降下によって同一性の方法を使う73の冒された同胞ペア、及び、国家による同一性における連鎖に関する証拠。

他の協会
ベル、及び、Lathrop ( 1996年 ) は、多発性硬化症において連鎖解析に関する仕事を再調査しました。

2‐ステージゲノムスクリーンにおいて、Sawcer等。( 1996 ) 多発性硬化症で連鎖の2つの主要な地域を建設します:17q22、及び、6p21 ;主要組織適合性複合体 ( MHC ) は、後の領域に位置しています。結果は、これら、及び、いくらかの追加の遺伝子の間の上位性の相互作用を包含する遺伝モデルと互換性があると考えられました。Multiple Sclerosis Genetics Group aによる同様の完全なgenomicなスクリーンは、多要素性の病因を提案する結果をもたらしました ( 穏やかな効果の環境上のそしてまた多発性遺伝因子を含んで ) 。結果は、6p上のMHC領域のために役割をサポートしました。

独立して、Ebers等。最大のlodスコア ( MLS ) は、1より ( 1996 ) 各々染色体2上の5座のMS、3、5、11、及び、44を含むX. Twoの追加のデータセット、及び、78同胞ペアのために更に大きいのを発見しました、です、更にMLSと共に染色体5上で6p21、及び、座上でHLA領域を評価したものでした、の、4.24。6p21の中の標識は、0.65のMLSを与えました。しかしながら、ちょうどHLA領域の外のD6S461は、伝達不均衡試験 ( TDT ) による連鎖不平衡に関する有意の証拠を示しました ( この地域の僅かな感受性の座を調査者に提案する、全ての3つのデータセットにおいて ) 。3つのデータセット ( 222同胞ペア ) からの染色体5p結果は、1.6のマルチ‐ポイントMLSをもたらしました。Ebers等。( 1996 ) 結果が相続できる感受性を決定するためにいくらかの遺伝子がepistaticallyに相互に作用するという遺伝的epidemiologicな証拠をサポートすると結論を下しました。

Mycko等。( 1998 ) 細胞間接着のK469対立遺伝子の頻度の増加であると考えられて、民族上68と比較された79人のポーランドの多発性硬化症患者における分子‐1 ( 147840 ) がコントロール ( 68%、対49% ) にマッチしました。この変異株のための同型接合性は、同じく増加しました ( 53%、対34% ) 。

Vandenbroeck等。( 1998 ) 染色体12q14上のインターフェロン‐ガンマ遺伝子 ( 147570 ) が感受性であるという証拠であると考えられて、それらのHLA状態による低い危険にあるそれらのSardiniansにおける多発性硬化症のために債券を買い取ります。

Schrijver等。( 1999 ) 多発性硬化症でその患者であると考えられて、IL1RN*2対立遺伝子 ( 147679を見る ) の保因者、及び、IL1B*2対立遺伝子 ( 147720を見る ) の非保因者であった人がそれらより他の対立遺伝子結合によって進歩の更に高いレートを持っていました。

4の独立したケースコントロールスタディの3において、Jacobsen等。( 2000 ) 示されます、MSを持つPTPRC遺伝子 ( 151460.0001 ) における突然変異との関連。更に、それらは、PTPRC突然変異が連結されるということが分かりました、に、そして、3 MS核家族における疾患と結合しました。

Dyment等。( 2001 ) 分析されて、行って、4に関連して組み立てられた219同胞ペアにgenotypingすることが、ゲノムスクリーン ( いくつかの標識をMSにおける分割の増加と同一視した ) を公表しました、家族、しかし、統計の意味に達しなかった。

Dyment等。( 2001 ) カナダ人、英国人、フィンランド語、及び、米国人のゲノムスクリーンに表示増加した分割として以前に確認された105標識を使いました、家族さん、しかし、連鎖に統計の意味を取らなかった、219同胞ペアのカナダのサンプルの遺伝子型分析において。標識のうちのいずれも、有意の連鎖のために基準を満たしませんでした。各々、5p14、及び、17q22に位置する標識は、計333同胞ペア、及び、2.27、及び、1.14の達成された最大のlodスコアにおいて分析されました。MSとの既知のHLA-DRB1関連は、確認されました ( 0.0001未満のP ) 。有意の伝達不均衡は、17q22 ( P = 0.0015 ) のD17S789のために同じく観察されました。それらの著者は、その研究が感受性への影響を緩和するために、マイルドのみを持つ遺伝子を捜すことの困難を強調することに注目しました。特効性の座の大きな効果は、まだ個々の家族に存在するかもしれませんのだが。それらは、この複合的形質の遺伝学における進歩が家族さんの数の増加を用いた ( 2 ) 、及び、候補者地域の伝達不均衡分析を用いた ( 3 ) 更に多くの民族上同種のサンプルに焦点を合わせる ( 1 ) 、よりむしろ冒された相対的ペアによって助けられるかもしれないことを提案しました、連鎖解析。

Xu等。( 2001 ) 74人のスウェーデンのMS家族におけるネズミにおける実験的自己免疫疾患のために重要である座にsyntenicな8つの染色体領域から27マイクロ‐衛星標識を調査しました。各々、可能な連鎖は、7q35 ( 1.16の最も高いNPLスコア ) 、及び、12p13.3 ( 1.16の最も高いNPLスコア ) 領域 ( ネズミCia3 ( コラーゲンによって誘発された関節炎 ) 、及び、Oia2 ( オイルによって誘発された関節炎 ) 座へsyntenicである ) における標識によって観察されました。双方の領域は、前のMSにおける連鎖に関する証拠がgenomicなスクリーンであることを示すエリアによってオーバーラップしました。

Sardinia ( 100,000につき約140 ) におけるMSの流行は、地中海の諸国を囲むより著しく高いです ( この人口の分離した成長が疾患のために遺伝的感受性の因子を集中させたことを提案して ) 。Coraddu等。( 2001 ) 327標識を使う49 Sardinianの多様な家族 ( 46同胞ペア、及び、3同胞トリオ ) における連鎖のためにゲノム‐に渡るスクリーンを遂行しました。Nonparametricマルチ‐ポイント連鎖解析は、示唆する連鎖 ( 1.8を超えるMLS ) を染色体部位1q31、10q23、及び、11p15に見せました。Coraddu等。( 2001 ) MSに対する感受性を決定する遺伝子の個々の効果が僅かであると結論を下しました。

Pericak-Vance等。( 2001 ) 再検討された連鎖は、多発性硬化症において研究します。Genomicスクリーンは、MS感受性の遺伝子を避難させるであろう少なくとも50の領域を提案しました。しかし、研究の間の合意がほとんどありませんでした。全ての4つのスクリーンによって示唆された1つの領域は、染色体19q13の中にありました。それらは、米国からの家族さんの拡大されたデータセットにおいて詳細にこの領域を調査しました。遺伝的連鎖、及び、関連は、parametricなそしてまたnonparametricな分析を使うこの地域の多発性標識によってテストされました。主としてMSに‐随伴したHLA-DR2対立遺伝子を持つ家族において、MS感受性の座への追加のサポートは、観察されました。首尾一貫した、と同時に、この効果は、僅かであるように思われました ( おそらくMSで全体の遺伝的影響のわずか10%しか表さないで ) 。

主要組織適合性複合体 ( MHC ) のMSの病原への貢献は、多数の遺伝的連鎖、及び、関連研究において制定されました。MHCに加えて、アポリポ蛋白質E遺伝子 ( APOE ; 107741 ) を囲む染色体19p13領域は、いつ家族‐ベースの分析が行なわれたかをMSとの関与に関する一貫した証拠に示しました。いくらかの臨床試験は、APOE4対立遺伝子、及び、廃疾 ( Fazekas等、2001年;チャプマン等、2001年 ) の更に厳しい疾患、及び、更に速い進歩の間で関連を示唆しました。調査するために、MS、シュミット等においてAPOEの役割を促進します。( 2002 ) 主として398人の家族におけるAPOEの13 kbの中の位置した7個の単一ヌクレオチド多形 ( SNPs ) と同様に、その機能的対立遺伝子をgenotypedしました。家族‐ベースの関連分析を用いて、それらは、APOEの近くのSNPハプロタイプがMS感受性 ( P = 0.005 ) と結合しているという統計上有意の証拠を発見しました。379人の家族からのMSを持つ614人の患者における疾患進歩の分析は、APOE4保因者が厳しい疾患 ( P = 0.03 ) に感動する可能性がある、一方、更に高い割合のAPOE2保因者が軽い病気コース ( P = 0.02 ) を示すことを示しました。

Mattila等。( 2001 ) MS、及び、100の健全なコントロールによって97人の患者をgenotypedしました、そして、ESR1 ppの間の関連のために ( ESR1ppと、HLA-DR2の両方を持つ女性におけるMSのためのオッズ比が単独でDR2によって19.4、対5.1であった ) さんを持つ女性におけるHLA-DR2との以前に示された関連と結合した多形 ( PvuII制限部位プレゼント ) を見つけました。

フランスのMSコンソーシアム ( 2002年 ) のLucotte、及び、メンバーは、MSの多発性ケースによって18人の家族におけるゲノム‐に渡る連鎖解析を行ないました。MS座は、19q13.3領域 ( マルチ‐ポイントlodスコア= 2.1 ) に位置する標識と連結されました。それらは、APOE ( この領域に位置している ) がMSのための優れた候補者遺伝子であることを提案しました。




病原
遺伝学上、小児期、または、思春期のウイルス感染に対する決定した感受性は、いくらかの` MS epidemics ( Kurtzke and Hyllested , 1979 ; Sheremata et al. , 1985 ) 'の発生に基づいて長い間疑われました。ウィルス性の病因学と互換性があるepidemiologicな事実のうちの1つは、緯度、及び、頻度の間の直接的な相互関係があることです、すなわち、その疾患は、北の地方で最も頻繁です。注目に値する例外は、日本 ( 南のメーンからサウスカロライナまでの米国の東海岸と同じ緯度にある ) にあります。例外のベースは、日本 ( 白色人種によって導入されたように、を除いて ) のDw2の相対的な欠如であるかもしれません。MSは、Africansで同じくまれです。かなりの程度まで、米国の黒におけるMSは、説明されます ( アフリカに低い、もしくは、不在ですDw2の獲得によるコーカサス地方の混合によって ) 。
Steinman ( 1996年 ) は、多発性硬化症の病原における分子の機構、神経系を包含する最も一般の自己免疫疾患について知られていたことを再検討しました。米国において約250,000人の個人がMSに苦しむということが見積られます。一卵性双生児の間の一致率は、30%、二卵性双生児におけるそれ、または、第一級の親類以上の10倍の増加です。MS増加、合理療法の病態生理学の理解が考案されるであろうので、それが広範囲にわたる免疫抑制を引き起こさずにミエリンに対する免疫学の攻撃を捕えるであろうということが望まれます。いったん、免疫学的応答が沈黙させられれば、損傷したミエリン鞘を修理することは、重要でしょう。Steinman ( 1996年 ) の表明によれば、髄鞘形成を再び‐開始するために、oligodendroglialな移植体、及び、成長因子の使用によってこの修復を成し遂げる可能な方法は、激しい調査の下にあった。これを含んで、Vyse、及び、トッド ( 1996年 ) は、自己免疫疾患遺伝分析の一般的な復習をしました。

推論、白質に存在する抗原があるであろうということ、発見されないMS脳のうちで、正常な白質、及び、それにおいて、明確にT細胞、バンNoort等を活動的にします。( 1995 ) 反対の‐相高速液体クロマトグラフィーを使うミエリン鞘の蛋白質を分割しました、そして、それであると分かります、MS脳 ( しかし健全な脳からとられたミエリンにない ) のミエリンにおける特別な留分、T細胞の刺激された拡散。それらは、アルファクリスタリンB ( CRYAB ; 123590 ) が健全な個人からの白質、もしくは、MS脳からの誠実な白質ではなくMS病巣からのグリア細胞において表されることを示しました。この小さな熱ショックタンパク質は、急性、そして慢性的なMSを持つ患者からの溶菌斑における星状細胞においてのと同様に、oligodendroglialな小室で発見されました。バンNoort等の調査結果を考慮して。( 1995 ) 、Steinman ( 1995年 ) は、MSの病理学においてアルファクリスタリンBに対して免疫反応の意味について論じました。彼は表明した。どちらの反‐氏族がMS脳において病理学的反応を誘発するかを決定する努力は、T細胞レセプターに拘束力があるペプチド配位子の変化のような戦略を使うこれらの蛋白質に、免疫寛容を引き起こすのを可能にする結果をもたらすかもしれないと、そして、T細胞上の共同‐刺激的な分子の封鎖。

Chabas等。( 2001 ) 相補的DNA図書館の行われた大規模な配列は、多発性硬化症の患者の脳から解剖された溶菌斑に由来し、そして、osteopontin ( 166490 ) ( 完全にコントロール脳を欠席していた ) のためにたくさんの写しを検出しました。




診断
珍しい形のmendelianである多発性硬化症、または、多発性硬化症‐ライクな疾患があるらしく;169500を見ます。多発性硬化症と密接に類似する異常のために痙攣性の運動失調 ( 108600 ) を同じく見ます。Ekbom ( 1966年 ) は、ナルコレプシー ( 223300 ) と関連していた多発性硬化症の家族性のフォームを描きました:1人の家族において、2人の兄弟は、MSを持っていました ( ナルコレプシーを持つ1で結合されて ) ;別の家族において、3人の姉妹は、MSを持っていました、そして、の、3つのものは、ナルコレプシーを持っていました。161400で注目に値されたように、ナルコレプシーは、HLA-DR2と共に強い結び付きを示します。
Natowicz、及び、Bejjani ( 1994年 ) は、多発性硬化症に仮装する遺伝子障害のレビューを行いました。それらは、これらをbiochemically定義された異常に役に立つように分類し、そして、異常を臨床上定義しました。前者は、Leberの遺伝性の目のニューロパチーを関連する神経学特徴に入れました;後者は、遺伝性の痙攣性の不全対麻痺、及び、遺伝性成人‐開始白質萎縮 ( 169500 ) を含みました。




動物モデル
実験的アレルギー性脳脊髄炎 ( EAE ) 、齧歯類におけるT細胞媒介された自己免疫疾患の慢性的な変異株は、これらのdemyelinatingしている異常におけるCNSで観察された慢性的な再発性疾患経過、及び、炎症性の変化を与えられたMSのために適切な動物モデルを表します。Kuokkanen等。( 1996 ) MSに対する遺伝的感受性のための候補者領域としてEAEに素地を作るマウスの座に相同の人間の染色体地域を検査しました。3つの染色体領域 ( 1p23-q22、5p14-p12、及び、Xq13.2-q22 ) は、21人のフィンランドの多様なMS家族においてスクリーニングされました ( 西のフィンランドの大きな危険性の領域から最も発して ) 。いくらかの標識は、マウスの座Eae2にsyntenicな5p14-p12上で陽性のlod点数を産出しました。このように、Kuokkanen等。( 1996 ) それであると判断されて、この染色体地域にMSのために素地を作っている座があるかもしれません。
トンスジェニックマウスにおいて、Madsen等。( 1999 ) HLA-DR2分子によって提示されたMS‐関連の自己抗原のT細胞認識に関連している3つの人間の成分を表しました:DRA*0101/DRB1*1501 ( HLA-DR2 ) 、ヨーロッパの降下の個人の間で発見されたMHCクラスII候補者MS感受性の遺伝子;HLA-DR2-bound immunodominantミエリン塩基性タンパク質 ( MBP ; 159430 ) 84-101ペプチドのために特効性のMS患者に得られたT細胞クローンからのT細胞レセプター ( TCR ) ;そして、人間のCD4共同‐レセプター ( 186940 ) 。MBP 84-102ペプチドのアミノ酸配列は、人間のそしてまたマウスMBPで同じでした。アジュバント、及び、百日咳毒素と共にMBPペプチドの投与の後で、トンスジェニックマウスは、MSで見られたそれらと類似する臨床の発現、及び、疾患コースに通じた巣状の中枢神経系統炎症、及び、脱髄を発展させました。自生の疾患は、マウスの4%で観察されました。DR2、及び、TCRの二重のトンスジェニックマウスがRAG2 ( 179616 ) -deficientマウスへ2度backcrossedされたとき、自生の疾患の発生率は、増加しました ( HLA-DR2-bound MBPペプチドのために特効性のT細胞が十分である、そして、疾患の発生にとって必要であることを論証して ) 。Madsen等。( 1999 ) 終わって、それらの研究が証拠にそのHLA-DR2を供給したことが、引き起こされた双方共、及び、MBPセルフ‐ペプチドをT細胞に提示することによってMSと類似する自生の疾患を媒介し得ます。

Chabas等。( 2001 ) 実験的自己免疫脳脊髄炎 ( EAE ) 、多発性硬化症のモデルによって麻痺させられ、そして確認されたネズミからのせき髄の中古のマイクロ‐アレイ分析は、osteopontin ( OPN ) の写しを増加しました。Osteopontin‐欠陥のあるマウスは、進行性のEAEに耐性があり、そして、頻繁な免除を持ち、そして、Opn -/-マウスにおけるミエリン‐反応性のT細胞は、Opn +/+マウスよりインターロイキン‐10 ( 124092 ) 、及び、比較的少ないインターフェロン‐ガンマ ( 147570 ) を更に産出しました。Chabas等。( 2001 ) osteopontinがTヘルパー細胞‐1 ( TH1 ) -mediated脱髄疾患を調整するように思われ、そして、進行性のMSの発生を妨害する際潜在的なターゲットを提供するかもしれないと結論を下しました。

Butzkueven等。神経栄養のサイトカイン白血病抑制性の因子 ( LIF ; 159540 ) が直接MSの動物モデルに寡突起神経膠細胞死を防止することを ( 2002 ) 示しました、髄鞘形成に対しCNSに関して責任がある細胞である寡突起神経膠細胞。同じくそれらは、この治療効果補体内因性LIFレセプター ( LIFR ; 151443 ) が合図している、そして、それは、既に免疫性の発病の間に寡突起神経膠細胞損失を制限するのに役立つことを論証しました。結果は、MSの処置に新奇なアプローチを提供しました。

サイトカインの毛様体の神経栄養の因子 ( CNTF ; 118945 ) ( 元来分離したニューロンのための生存因子であると確認された ) は、分化、成熟、及び、寡突起神経膠細胞の生存を促進します。炎症性の脱髄疾患において内因性のCNTFの役割を調査するために、Linker等。CNTF‐欠陥のある、そして野生の‐タイプのC57BL/6マウスにおける ( 2002 ) の考え抜かれたミエリン寡突起神経膠細胞糖タンパク質 ( MOG ) によって誘発された実験的自己免疫脳脊髄炎 ( EAE ) 。疾患は、CNTF‐欠陥のあるマウスにおいて更に厳しく、そして、回復は、貧しかった ( 寡突起神経膠細胞前駆細胞を増殖させることの数の60%減少、及び、寡突起神経膠細胞細胞自滅のレートの50%を超える増加に関して ) 。更に、ミエリンの液胞の異栄養、及び、軸索のダメージは、CNTF‐欠陥のあるマウスにおいて更に厳しかった。これらの特効性の病理学的特徴は、腫瘍壊死因子‐ ( TNFA ; 191160 ) に対する抗血清による処置によって妨げられるでしょう ( 内因性のCNTFがTNF‐アルファのこの効果に釣り合わせるかもしれないことを提案して ) 。このように、リンカー等。( 2002 ) 炎症性の環境においてグリア細胞生存を調節し、そして、EAEの結果決定因子である因子を確認しました。