#604369 SIALURIA、フィンランドのタイプ
SALLA疾患;SD
テキスト
番号記号 ( # ) は、証拠のためにこのエントリーによって使われます、乳児の ( 269920 ) と、フィンランドの ( Salla疾患 ) 形のsialuriaの両方がSLC17A5遺伝子 ( 604322 ) における突然変異に支払われるべきであるということ。
Salla疾患は、sialuriaの成体形であり、そしてその上、シアル酸蓄積症 ( 特にフィンランドのエリアの定住個体において発見された ) と呼ばれます。フィンランドの北東の部分において、Aula等。Sallaは、 ( 1979 ) またいとことして関係がある2同胞群における4人の成人において疾患のに気付きました。更に、10同胞群における27の可能なケースは、知られていました。特徴は、精神薄弱、無器用、第2十年の悪化を持つ生後12 〜 18ヶ月の開始、4 〜 15%の空胞があるリンパ球、肥大した貯蔵リソソーム、及び、尿における増加したシアル酸です。その疾患は、その家系が生活した地理的なエリアに指定されました。ムコ多糖、アミノ酸、glycoasparagines、及び、少糖の尿排泄は、正常でした。彼らの女性の再縦兄弟の子と同様に、3人の兄弟は、1同胞群において影響を受けました。細胞質の液胞の捜索において、その異常は、最初にaspartylglucosaminuriaのための調査の間に検出されました。主として北のフィンランド、Renlund等の精神的に遅らせられた患者の検査に臨床のそしてまた検査室方法を使います。( 1983 ) 34人の患者 ( Salla疾患のために次の基準を満たした ) を確認しました:早期の開始、lysosomalな貯蔵の進行性精神運動遅延、及び、自由なシアル酸 ( N-acetylneuraminic酸; NeuAc ) の尿排泄の増加。それらの患者は、運動失調、アセトーゼ、硬縮、痙攣性、及び、損なわれたスピーチを示しました。成長遅延、厚い頭蓋冠、及び、外斜視は、約患者の半分に存在しました。EEGの振幅の進行性の減少は、注目に値されました。寿命は、正常であるように思われました;患者は、年齢において3 〜 63年から及びました。
尿排泄を持つ正確に同様の患者なし、自由なシアル酸のうちで、持つ、それ、思われる、外側のフィンランドであると報告されます。しかしながら、ハンコック等。( 1982 ) 組織、及び、異常な貯蔵リソソームにおける自由なNeuAc ( 5ヶ月の死で終わる突然爆発する臨床経過を追求した ) の広い蓄積によって患者であると報告されます。尿における自由なシアル酸の量は、Salla患者の30倍の増加に15より約20回更に高かった。( これは、対立遺伝子の乳児のフォームでしょう。 ) Wolburg-Buchholz等。( 1985 ) 8の同胞群において3の冒された同胞を報告しました。1人の冒された少女は、8年、及び、年齢17の別のもので死にました。9歳の少年は、痙攣性のtetraparesis、及び、痙攣によって厳しい精神運動遅延で満ちていました。超‐構造検査を含む顕微鏡的研究は、mesenchymalで、parenchymalな小室でlysosomalな空胞化を示しました。増加した量の尿における自由なシアル酸、及び、教養がある線維芽細胞におけるシアル酸貯蔵は、Salla疾患と一致していました。家族には、既知のフィンランドの先祖がいませんでした。Echenne等。( 1986 ) 南のフランスから5歳の少年の場合を描写しました。
Renlund等。( 1986 ) それがそれらを導いた示された実験は、Salla疾患における基礎的な欠陥がlysosomalな膜の自由なシアル酸の欠陥のある輸送であると結論を下します。縛られたシアル酸は、リソソームに入ります。しかし、外へ出ることにおける困難を経験します。シアル酸の線維芽細胞の内因性の合成、及び、外因性のglycoconjugatesのlysosomalな卵割は、正常です。しかし、lysosomalな膜を通る自由なシアル酸の輸送は、欠陥があります。中立の単糖、及び、アミノ酸は、受動的拡散によってlysosomalな膜を横切ると考えられています。塩基性アミノ酸シスチンのLysosomal輸送は、保因者に調停され、そして、シスチン蓄積症 ( 219800 ) において欠陥があります。シアル酸、否定的にチャージされた化合物 ( pK 2.6 ) は、特効性の移送機構を同じく必要とするかもしれません。Renlund、及び、Aula ( 1987年 ) は、自由なシアル酸に基づいてSalla疾患の成功した出産前同定を報告し、そして、amniocytesにおいてシアル酸比率に解放する/及びます。
トーマス ( 1989年 ) の見解において、乳児の形のsialuriaは、Salla疾患に対立遺伝子のでありそうです;その異常は、自由なシアル酸のlysosomalな貯蔵を示します、そして、おそらく、Salla疾患と同様にlysosomalな膜内外において欠陥を表します、輸送する。
マンシーニ等。( 1991 ) 人間のlysosomalな膜におけるシアル酸のために陽子‐駆動の保因者を示しました。この運送者は、それらと類似した、ネズミ肝臓において以前に確認された特質を持っていました。分類されたグルクロン酸の取り込み動力学を測定することによって、それらは、1を超える酸の単糖保因者の存在を除外しました。異なる臨床の形のシアル酸蓄積症の患者からの教養がある線維芽細胞からのlysosomalな膜小胞における分類されたシアル酸、及び、グルクロン酸による取り込み研究は、欠陥があり見えました、双方の砂糖のための担体輸送。酸の砂糖の欠陥のある輸送がシアル酸蓄積症において主要な遺伝的欠陥を表すという更なる証拠は、5つの無関係の絶対異型接合体からのリンパ芽球に得られたlysosomalな膜小胞における減少した半分‐正常な輸送レートの観測によって提供されました。これは、多発性生理的化合物のための人間のlysosomalな輸送欠陥の最初の観測でした。Blom等。( 1990 ) 、これらの異常におけるリソソームからのグルクロン酸、及び、他の酸の単糖の出口で欠陥を同じく示しました。lysosomalな膜タンパク質、LAMP-A ( 153330 ) 、及び、LAMP-B ( 309060 ) 、Schleutker等をコード化する2つの遺伝子のDNA多型 ( RFLPs ) を使うこと。( 1991 ) このように候補者遺伝子としてこれらを除外するSalla疾患表現型によって連鎖を示さないでしょう。
Baumkotter等。( 1985 ) の早期の臨床経過がSalla疾患のそれと類似していた早期の‐開始シアル酸蓄積症で患者であると報告されます、しかし、その異常において言及されなかった臨床の、そして骨格異常があった。異なる形のNANA蓄積症の3人の患者において、リソソームにおける自由なNANAの蓄積は、教養がある線維芽細胞において発見されました。輸送欠陥 ( マンシーニ等、1986年 ) を提案して。サンプルのうちの1つは、Salla疾患を持つ患者から来て、1秒は、厳しい形のNSDを持つ乳児から来て、そして、第3は、更に穏やかな乳児のフォームを持つ子供から来ました。
Haataja等。( 1994 ) 非常に厳しい形の86人の他のフィンランドの患者のそれらより厳しいSalla疾患によって4人の患者を描写しました。筋緊張低下、及び、発達上の遅延は、最初に2、及び、生後4ヶ月の間に注目に値されました。11から24まで変動する年齢に関して、それらの患者は、生活していました。しかし、厳しく精神的に知恵が遅れていました、ない、環境に敏感な、〜もしくは、顔の身ぶりと共にのみ反応します。通常のSalla疾患における典型的な不在‐ライクなてんかんと異なり、それらの全ては、一般化された強壮にする間代性の急発作になりました。厳しく影響を受けた個人の構図 ( MRI ) が皮質下の白質の異常に高い信号の強さを示した磁気共鳴、U繊維を惜しむ。基底核の異常がありませんでした。これらの4つの簡素なケース、及び、更に典型的ケースにおいて、薄いストリング‐ライクな脳梁の同様の白質変更がありました。小脳萎縮は、厳しく影響を受けた個人において有名でした。しかし、典型的なSalla疾患を持つ患者のスキャンに関して明白ではありませんでした。全てのこれらの患者において、MRIは、幼児のseveral-month-oldの髄鞘形成パターンと類似しました。連鎖、及び、ハプロタイプ分析は、典型的なSalla疾患を持つ他のフィンランドの患者から非常に厳しい経過を持つこれらの4人の患者を区別しませんでした。それらの著者は、homoallelicな異質性の可能性を高めました。
除外マッピングによって、Haataja等。いくらかの染色体エリア ( 特に染色体2の長いアーム ) が強調された間に、 ( 1992 ) Salla疾患遺伝子のための座としてゲノムの少なくとも55%を除外しました、可能な部位として。27人のフィンランドの家族のサンプルの後の研究において、Haataja等。( 1994 ) Salla疾患座を6qに局限しました。最も高いlodスコア、8.95は、シータ= 0.00の座D6S286のマイクロ‐衛星標識によって獲得されました。連鎖不平衡に関する証拠は、SIASD座、及び、3密接に連結された標識の対立遺伝子の間で観察されました ( 臨界領域の長さが190 kbのオーダであることを提案して ) 。
Schleutker等に提案された生化学の調査結果における類似。( 1995 ) そのSalla疾患、及び、乳児の形のシアル酸蓄積症は、それらの徹底的に異なる臨床の表現型にもかかわらず対立遺伝子の異常を表します。Schleutker等。( 1995 ) genealogicな接続なしの50人のフィンランドのSalla疾患家族、及び、26人の非フィンランドの家族においてこの提案を支持するための連鎖研究を報告しました、冒されたフィンランド人、フィンランドのタイプのSalla疾患、`中間の'形の疾患、または、乳児の形のシアル酸蓄積症 ( ISSD ) を持つどちらでも。6q14-q15上の同じ座への連鎖は、発見されました。17.30の最も高いlodスコアは、座D6S280のマイクロ‐衛星標識によって獲得されました。連鎖不平衡が連鎖解析において採用されたとき、それらは、更に座を標識座D6S406のすぐ近くに割り当てるでしょう。かなりポジション‐的なクローニング技術の限界の中で、連鎖不平衡は、重要な染色体領域の制限を約80 kbに促進しました。フィンランドのSalla疾患染色体のハプロタイプ分析は、1の一般のハプロタイプ ( フィンランドのタイプのSalla疾患を持つ大部分の非フィンランドの患者において同じく見られた ) を明らかにしました。この祖先のハプロタイプは、異なる一般のハプロタイプを持ったISSD患者において観察されたそれらと異なりました。中間ケースは、おそらく複合した異型接合体を表します。それらは、ISSDの典型である胎児の、そして新生児発現に欠けます。しかし、Salla疾患を持つ患者より更に厳しく影響を受けます。Schleutker等。( 1995 ) そのような3人の家族 ) を研究しました ( それらの各々がフィンランドのSalla疾患ハプロタイプを1つの染色体に運んだ ) 。
Leppanen等。SD遺伝子のために臨界の地図間隔を洗練するために、Salla疾患によってフィンランドの家族における古代の組換え出来事をモニターするために、 ( 1996 ) 広いハプロタイプ分析を実行しました。このハプロタイプ分析は、標識D6S1622に近位のSD座を置きました。遺伝的マッピングは、1-cM地域のSDをD6S280、及び、D6S1622の間に配置しました。Leppanen等。それから、 ( 1996 ) 分離するスクリーニングされたP1、及び、PAC図書館は、臨界領域にマッピングをクローン化します。繊維‐FISH ( 拡張DNA繊維上の螢光in situハイブリダイゼーション ) は、クローンを注文するために使われ、そして、重要な地図領域がPACがクローン化する3と共にカバーされることを明らかにしました。重要なDNA領域内で、2つの潜在的なCpG島は、確認されました。繊維‐FISH、そして、パルス化されたフィールドに基づいて、分析Leppanen等をゼリー状にします。( 1996 ) SD座のための臨界領域が200 kbであると結論を下しました、サイズ、そして、D6S1622、及び、D6S280標識の側面にあります。
Havelaar等。( 1998 ) 臨床上異種の形のシアル酸蓄積症において分子のdefect ( s ) を理解することへの最初のステップとしてのlysosomalなシアル酸運送者を研究しました。それらは、ネズミ肝臓のlysosomalな膜から明白な等質性までシアル酸運送者を浄化し、そして、その機能的特質を様々なほ乳類の細胞の原形質膜にいる他のモノ‐カルボン酸塩運送者のそれらと比較しました。それらは、原形質膜の既知のモノ‐カルボン酸塩運送者と共にシアル酸運送者の顕著な、生化学の、そして構造上の類似を発見しました:MCT1 ( 600682 ) , MCT2 ( 603654 ) , MCT3 , and MEV ( 156575 ) .
Havelaarによる研究等。ほ乳類のシアル酸保因者 ( シアル酸蓄積症におけるlysosomalな膜を経てシアル酸の輸送において欠陥がある ) が他の有機の陰イオンのための保因者であることを ( 1999 ) 示しました。それらの著者は、陰イオン運送者家族からの遺伝子の機能的な選択が染色体6へのシアル酸蓄積症の既知のマッピングと共に基礎的欠陥の性質を確認するのに役立つべきであることを提案しました。
要するに、シアル酸蓄積症は、厳しい乳児のフォーム ( ISSD ) として、もしくは、フィンランド ( Salla疾患 ) に普及しているゆっくりと進行性の成体形として現れるかもしれない常染色体の退行のneurodegenerativeな異常です。主な症状は、筋緊張低下、小脳性運動失調、及び、精神薄弱です;内臓巨大症、及び、下品な顔立ちは、同じく乳児のケースに存在します。進行性の小脳萎縮、及び、髄鞘発育不全は、MRIによって実証されました。肥大したリソソームは、エレクトロンの顕微鏡的研究、及び、尿における自由なシアル酸の患者排出物多量に関して見られます。Verheijen等。( 1999 ) 遺伝子、陰イオン/陽イオン共に‐運搬人 ( ACS ) の家族に属する予測された輸送機能によって蛋白質、シアリンをコード化するSLC17A5を確認するためにポジション‐的な候補者遺伝子アプローチを使いました。それらは、異なる非フィンランドの民族の起源の6 ISSD患者におけるSalla疾患、及び、6つの異なるSLC17A5突然変異を持つ5人のフィンランドの患者において同型接合のSLC17A5突然変異 ( R39C ; 604322.0001 ) を発見しました。
