#603903鎌状赤血球貧血
テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、鎌状赤血球貧血は、減少した量のベータ‐地中海貧血を引き起こすベータグロビンよりむしろその突然変異がヘモグロビンの鎌状赤血球化を引き起こす突然変異体ベータグロビン ( HBB ; 141900 ) の結果ですからだ。
Africansに最も普及しているSS疾患に関して、鎌状赤血球貧血の最も一般の原因は、Hb S ( 141900.0243 ) です。
臨床の特徴
鎌状赤血球貧血の多くの子供において、機能的無脾症は、ライフの最初の年の間に生じ、そして、敗血症は、小児期の主要な死因です。鎌状赤血球貧血における敗血症の危険は、最初の3年のライフの間最も大きく、そして、著しく予防のペニシリン療法によって減少します。脾臓に関する機能障害、及び、鎌状赤血球C病‐ヘモグロビンC病. Hb Cと共に子供における敗血症を圧倒することの危険についてあまり知られていません;141900.0038 ) 機能的無脾症が放射性核種によって実証されたが、肝臓‐脾臓は、いくらかの成人患者 ( バラス等、1982年 ) をスキャンし、そして、高い赤血球小窩計算、鎌状赤血球貧血で子供における機能的な無脾症を示す調査結果は、SC疾患 ( ピアソン等、1985年 ) を持ついくらかの子供において同じく発見されました。レーン等。( 1994 ) SC疾患を持つ子供において肺炎球菌敗血症の7つの致命的なケースを報告しました。最も早期の死は、チアノーゼの先天性の心臓を持った1歳の子供において発生しました;他の子供は、3.5 〜 15歳でした。わずか1人の子供は、肺炎球菌ワクチン、または、予防のペニシリン療法を受け取りました。7人の子供が急性の発熱性の病気、及び、急速な悪化を持っていた全ては、腸管外的に抗生物質治療、及び、集中的な医学の支持を管理しました。各々 ( 正常な3.6%未満 ) 、2人の患者における赤血球小窩計算は、40.3、及び、41.7%でした。5場合の剖検調査結果は、梗塞なしの脾臓に関するうっ血を5、4における脾腫、及び、3における双方の副腎出血に入れました。レーン等。( 1994 ) 終わって、その肺炎球菌ワクチンがSC疾患を持つ全ての子供に投与されるべきです。SC疾患を持つ乳児、及び、子供における予防のペニシリン療法の一定の使用は、物議を醸す状態を維持しました。
モーリス等。SS疾患に関して、 ( 1991 ) 181人の患者における報告されたhematologicな調査結果は、40 〜 73年を古びさせました。それらの研究は、腎臓の障害によって説明されないであろう進行性骨髄不全と一致しているヘモグロビン、及び、血小板、そして、落下している網状赤血球計算の下降する年齢‐関連の傾向を見せました。Kodish等。( 1991 ) 骨髄移植を持つ死亡率、及び、り病率の現在のレートにもかかわらずそれであると判断されて、鎌状赤血球病の子供の親の本質的な少数がそれらの子供のための骨髄移植に同意するでしょう。
アダムズ ( 1995年 ) は、鎌状赤血球病、及び、発作の文献を批評をしました。前の研究は、7 〜最初の2週間のライフの間に進められた同齢集団の8%で臨床上明白な大脳の血管疾患を示しました。しかしながら、大きな割合の静かな梗塞を示して、MRIシリーズは、鎌状赤血球病で11 〜患者における脳血管発作の24%を示しました。
鎌状赤血球形成傾向によって人における能力を集中させる尿における欠陥は、マイクロ‐血管性の閉塞につながる赤血球におけるHb Sの細胞内重合に起因すると考えられています ( 腎髄質の直細血管において ) 。濃度欠陥の厳しさがそうであろう推論は、赤血球、Gupta等に存在する小がまヘモグロビンのパーセンテージに関係しました。能力を3つのクラスのA/S個人に集中させる ( 1991 ) の考え抜かれた尿、正常なアルファ‐グロビン遺伝子型を持つそれら、及び、異型接合である或いはアルファ‐地中海貧血の遺伝子‐欠失タイプのために同型接合のであった人々。それらは、能力を集中させる尿、及び、小がまヘモグロビンのパーセンテージ ( 欠失のために同型接合のそれらにおいて正常なアルファ‐グロビン遺伝子型を持つ個人において最も高かった、そして、最も低かった ) の間の相互関係を発見しました。
Steinberg ( 1989年 ) は、hematologicallyに、そして、genotypicallyに典型的鎌状赤血球を持ったミシシッピで73歳の黒人の人を述べました、貧血、に関して、しかしながら、非常に穏やかな臨床の発現。彼は、約47の年齢で無症候性の胆石症のための胆嚢摘出術を持っていました。彼は、部分的持続勃起を持っていました。エントリーで5歳以上2,590人の患者を巻き込む大きな研究において、そして、平均5.6年、ミリネル等のために後続しました。( 1991 ) 約10%の大腿輪中隔ヘッドの骨壊死の全体の流行を構築します。ヘモグロビンSS遺伝子型、及び、アルファ‐地中海貧血、及び、頻繁な痛い危機を持つそれらを持つ患者は、最も大きな危険にさらされていました。骨壊死は、5歳の人と同じくらい若い患者において発見されました。
Steinberg等。( 1995 ) 70代の個人において鎌状赤血球貧血の5場合を提示しました。それらは、終わりました我々は、鎌状赤血球貧血の患者がなぜ生存するかを理解しませんということ、十年までのそれらの同輩、ちょうど、我々に`はるかに年の平均数を越えて時折の正常な個人がなぜ住むかまで洞察がほとんどない時に、Sickle細胞患者、10 〜レベルの20%のその急行ガンマ‐グロビン、大部分のそれらの赤血球における小がまグロビンのうちで、臨床の予後 ( Lan等、1998年 ) を非常に向上させました。
Langdown等。( 1989 ) Hb S ( オマーン ) ( 141900.0245 ) と呼ばれる2倍に代用にされた鎌状赤血球化ヘモグロビンについて述べました。Hb S ( オマーン ) の更に高い前‐昇圧は、穏やかな強度の鎌状赤血球貧血の臨床の症候群を持っていた、一方、更に低い前‐昇圧は、臨床の症候群を持っていず、そして、最初にオマーンで示された一人のケースに匹敵しました。
Popp等。Hb S Antilles ( 141900.0244 ) によって作られた鎌状赤血球貧血症候群がHb Sのために異型接合Hb S. Humansによって作られたそれより更に厳しい表現型であることを ( 1997 ) 表明しました、RBCsを持ちます、それ、約40% Hb Sを含みます、しかし、鎌状赤血球病の臨床の徴候を示しません。比較において、Hb S Antillesのために異型接合人間は、約40% Hb S Antillesを含むRBCsを持っています。しかし、これらの個人は、類似している鎌状赤血球病の臨床の徴候を示します人におけるそれらへの厳しさにおいて、Hb S. Thisのために同型接合のである人は、Hb S Antillesがあまり可溶性ではなく、そして、その酸素協会‐解離曲線、脱酸素を支持する特質、及び、重合の点で正しいHb S Antillesのシフトを持つということです。
Rey等。( 1991 ) ハイチの起源の3黒人の米国人子供で小がま細胞/ヘモグロビンE ( SE ) 疾患 ( 141900.0071 ) を述べました。( それらの全てがSC疾患、SC ( アラブ人 ) 疾患 ( 141900.0202 ) 、及び、SC ( ハーレム ) 疾患 ( 141900.0039 ) 、よりおそらく肺炎球菌敗血症を含む鎌状赤血球化複雑化の危険を増大させた ) 、それらは、その異常が更に親切であることを指摘しました。
ウォーカー等。( 2000 ) 流行、発生率、危険因子、臨床の関連を研究しました、そして、同型接合の鎌状赤血球病の311人の患者、及び、鎌状赤血球C病‐ヘモグロビンC病同齢集団と一緒の167人の患者における胆石のり病率は、誕生から研究しました。胆石は、SS疾患を持つ96人の患者、及び、SC疾患を持つ18人の患者において成長しました;胆嚢摘出術を必要とする明確な徴候は、同型接合のSS疾患を持つわずか7人の患者において発生しました。
Adler等。( 2001 ) 周囲の幹細胞の収集のための顆粒細胞コロニー刺激因子 ( GCSF ; 138970 ) の投与の後で鎌状赤血球発症を発展させ、そして、36時間以内に死んだ穏やかなHb SC疾患によって患者を描写しました。そのケースは、急性鎌状赤血球合併症における顆粒細胞のための役割、及び、この異常におけるGCSFの使用における注意の必要性を強く示唆しました。その患者は、Hb SC疾患をわずか6週間前に持つことを知った47歳のアフリカ系アメリカ人の女性でした。彼女は、鎌状赤血球発症の経歴を持っていませんでした。Hb SC疾患は、HLAタイピングの時の常ヘモグロビン症評価の後で診断されました。彼女が自分の姉妹 ( 慢性骨髄性白血病、及び、穏やかなHb SC疾患を持った ) のために幹細胞ドナーになるために、標品において行われて。その患者は、唯一の同胞であり、そして、6本の抗原マッチの6を持ちました。
トーマス等。( 2000 ) 子供のための提示された成長曲線は、同型接合の鎌状赤血球病で0-18年を古びさせました。これらは、キングストン、ジャマイカにおける縦のコホート群研究法への315人の参加者から得られました。
アシュレー‐Koch等。( 2001 ) 子供の行われた人口‐ベースの監視は、鎌状赤血球病の子供におけるストローク‐関連の神経学ダメージが発達上の廃疾と関連しているかどうかを決定するために、首都のアトランタから3 〜 10年を古びさせました。鎌状赤血球病の子供は、3.2の発達上の廃疾のために増加した危険を経験しました。0.0001未満のP値、特に精神薄弱 ( RR = 2.7、P = 0.0005 ) 、及び、脳性小児麻痺 ( RR = 10.8、0.0001未満のP ) に関して。この危険は、発作と関連していた発達上の廃疾に制限されました ( RR = 130、0.0001未満のP、;、発作なしの発達上の廃疾のために、相対的危険は、0.23のP値によってわずか1.3でした ) 。
マラリア耐性
フリードマン、及び、Trager ( 1981年 ) は、SA細胞の耐性の機構を熱帯性マラリアに再検討しました。他のマラリア原虫ではなくfalciparumによって感染する細胞は、それが頭脳におけるそれらのような小さな血管の内皮に固執することに導くその表面においてこぶを発展させます。そのような隔離された部位において、鎌状赤血球化は、低い酸素濃度のために行われます。物理的損傷の結果の寄生生物の膜の穿孔、及び、赤血球膜の穿孔は、カリウムの損失によって発生します。in vitro試験系において、寄生生物の死は、メディアにおける高いカリウムによって妨げられ得ます。鎌状赤血球化のレートが同じくこの因子によって増加するように、感染した赤血球は、感染されない細胞より酸のです。
人間のA‐ガンマ、及び、G‐ガンマグロビンチェーンを表すトンスジェニックマウスを観察すること、そして、齧歯類マラリア、シャー等によって挑戦されます。( 1998 ) それらのマウスが感染をクリアにし、そして、脾切除術が遂行されたとしても、生き残ったということが分かりました。軽い顕微鏡検査は、intraerythrocyticな寄生生物がHb F赤血球においてゆっくりと発展し、そして、電子顕微鏡検査がhemozoin形成がトンスジェニックマウスにおいて欠陥があることを示すことを示しました。組換え体plasmepsin IIによるHb Fの消化研究は、Hb FがヘモグロビンA ( HBA ) と同様にほんの半ば消化されることを論証しました。大ばさみ等。( 1998 ) 終わって、そのHb Fが寄生生物成長の遅延によって熱帯熱マラリア原虫マラリアからの保護を提供します。その機構は、提示されたデータに基づくマラリアのhemoglobinasesによって、そして、極上の安定した四量体としてのHb Fの周知の特質によって消化に対する抵抗を包含します。更に、マラリアのための正常な新生児の耐性は、今説明され得ます、機構の2倍によって:F細胞と同様に、新生児赤血球において報告された増加したマラリア侵入レートは、寄生生物を胎児の細胞に向けるでしょう、以下、細胞の約20%まで、それ、このようにHb Fの抗マラリア性の効果を増幅するHb Aを含みます。
小がま形質
デンバーにおいて、レーン、及び、Githens ( 1985年 ) は、更に低い高度からコロラドへの到着の48時間以内に症状を強めた鎌状赤血球形成傾向を持つ6人の非黒人の人において脾臓に関する症候群 ( 重いleft-upper-quadrant腹痛 ) を観察しました。それらの著者は、他の遺伝的構成 ( 進化によるそれが小がま遺伝子の効果を改善するようになった ) の欠如のために非黒がトラブルの更に大きい危険にあるかもしれないという可能性について論じました、Africans。
Kark等。( 1987 ) 1977年から1981年までの米国のArmed Forcesの基礎的なトレーニングの間の兵籍に入れられた新入生の間で突然の説明されない死の頻度を研究しました。それらは、100,000につき死亡率が突然の説明されない死、突然の説明された死のための2.7のための32.2、及び、ヘモグロビンASを持つ黒人の新入生の間の非急死のためのゼロであるということが分かりました、1.2、1.2、及び、0.7と比較すると ( ヘモグロビンSなしの黒人の新入生、及び、ヘモグロビンS. Amongの黒人の新入生なしの非黒人の新入生の間の0.7、0.5、及び、1.1の間で ) 突然の説明されない死 ( ヘモグロビンAS、対非ヘモグロビンS ) の相対的な危険は、27.6でした、一方、全ての新入生の間では、この危険は、39.8でした。
急性胸部症候群
急性胸部症候群は、鎌状赤血球病の患者の間の主要な死因です。30‐センタ研究において、Vichinsky等。原因、結果、及び、治療に対する反応を決定するために、 ( 2000 ) 鎌状赤血球病の538人の患者において急性胸部症候群の671のエピソードを分析しました。それらは、鎌状赤血球病の患者の間で急性胸部症候群が脂肪塞栓症、及び、感染によって一般に促進されるということが分かりました、とりわけ共同体に獲得された肺炎。更に年上の患者、及び、神経学症状を持つそれらの間で、その症候群は、呼吸不全にしばしば前進しました。輸血、及び、bronchodilatorsによる処置は、酸素処理を向上させ、そして、積極的治療に関して、呼吸不全になった大部分の患者は、回復しました。
プラット ( 2000年 ) は、鎌状赤血球病における急性胸部症候群について論評しました。急性胸部症候群の良い作業の定義は、その存在です、の、新しい、肺を冒す、少なくとも1つの完全な肺区分を包含する拡張不全ではなく浸透します、胸の痛み、38.5度Cを超えるの温度、頻呼吸、ゼーゼー言いますこと、または、咳によって、鎌状赤血球病の患者において。Charache等によって報告されたように。( 1995 ) 、胎児性ヘモグロビン、そして、減少した重合の生産の増加に帰着するヒドロキシ尿素によって長期の処置によって痛い危機と、急性胸部症候群のエピソードの両方の50%減少があります。急性胸部症候群への陽性の影響は、おそらく骨髄虚血、及び、塞栓のエピソードがほとんどないという事実に起因します。別の説明は、ヒドロキシ尿素療法と関連していた白血球計算の小さな減少が重合の販売促進をする炎症性反応を弱めることによって増加した胎児性ヘモグロビンの効果を高めることであるかもしれません。
Hebbel ( 1997年 ) によって示されたように、鎌状赤血球病におけるvasoocclusiveなプロセスに貢献する因子は、血管性の内皮への鎌状赤血球 ( 他の事はもちろん酸素で処理されたもの ) の異常な接着です。Kaul等。( 2000 ) 動物において実験的に探究されます、鎌状赤血球の接着を内皮にブロックするための単クローン抗体の使用。このアプローチは、Hebbel ( 2000年 ) によって評価されました。
診断
出生前診断
予備行為として、未受精卵における鎌状赤血球病の着床前診断、または、異型接合親、モンク等の8‐細胞胚へ進みます。突然変異体の検出、及び、シングルの頬の細胞を使うHBB遺伝子の正常な対立遺伝子による ( 1993 ) の確立した品質管理。Hb S突然変異の部位を測るHBB遺伝子の680-bp配列の効率的なPCR増幅は、シングルの異型接合細胞の79%にもたらされました。ケースの71%において、双方の対立遺伝子は、検出されました。修道僧等。( 1993 ) 予測されて、そのレベルの効率、8‐細胞胚ステージの臨床の着床前診断を持つそれが安全に、そして、確実に鎌状赤血球病をそれらの子供に感染させる危機にさらされているカップルのために実行されるでしょう。
羊水せん刺、絨毛膜絨毛サンプリング、及び、胎児血液サンプリングの侵略的な手続きによって遺伝的診断に胎児の細胞をもたらすことの代替として、Cheung等。( 1996 ) シングルの遺伝子における点突然変異を検出する方法であると報告されて、母体の血からの胎児の細胞を磁石の細胞選別で豊かにすることによる異常が顕微解剖によって純粋な胎児の細胞の単離によって後続しました。鎌状赤血球貧血、及び、ベータ‐地中海貧血の危機にさらされている2つの妊娠において、それらは、胎児の遺伝子型を首尾よく確認しました。
Xu等。( 1999 ) 7胚上の鎌状赤血球貧血のための行われた着床前遺伝子診断 ( PGD ) は、鎌状赤血球遺伝子の双方の保因者であったカップルのための試験管内受精によって生み出しました。PGDは、4が正常であることを示し、そして、2は、保因者でした;診断は、1で可能ではありませんでした。それらの胚は、第4の翌日卵母細胞読み出し上の子宮へ移されました。双胎妊娠は、超音波検査法によって裏付けられ、そして、次の羊水せん刺は、双方の胎児が誠実で、そして、鎌状赤血球突然変異の保因者ではないことを示しました。その患者は、39週間の妊娠で健全な双子を産みました。
遺伝子治療
鎌状赤血球作業場に関するレポートにおいて、Luzzatto、及び、Goodfellow ( 1989年 ) は、この疾患の現在の処置を再検討しました。鎌状赤血球貧血から学ばれたレッスンは、他の遺伝病において適用できるでしょう。
細胞内S重合体の形成を減少させ、そして、疾患の急性、そして慢性的な溶血性、そしてvasoocclusiveな複雑化を向上させるために、小がまヘモグロビンの生産が付随して減少するならば、鎌状赤血球病で患者におけるガンマ‐グロビン合成を増加することによって胎児性ヘモグロビンを刺激することが予期されるでしょう。Azacytidine、及び、ヒドロキシ尿素は、鎌状赤血球病 ( Charache等、1983年;ドーバー等、1986年 ) でいくらかの患者における胎児性ヘモグロビンレベルを増加すると示されました。ロジャース等。( 1993 ) 鉄の補足によって静脈内の組換え体エリスロポエチンのその投与であると考えられて、ヒドロキシ尿素が交互に来ることが、ヒドロキシ尿素より単独で更に胎児性ヘモグロビンレベルを高めました。ヘモグロビンS. Theプログラムの増加減少した細胞内重合は、ヒドロキシ尿素の骨髄毒の効果を減少させ、そして、ヒドロキシ尿素によって単独で助けられなかった患者において有益でした。〜ばかりでなく〜、胎児性ヘモグロビンをします、ヘモグロビンSの重合を抑制します、しかし、それは、ベータ‐グロビン鎖 ( ベータ‐地中海貧血の患者に欠陥がある、もしくは、不在である ) の代替として同じく機能し得ます。酪酸塩は、胎児性ヘモグロビン合成 ( Perrine等、1993年 ) の刺激で同じく審理されました。酪酸塩による試みは、Perrine等によって観測に基づいていました。( 1985 ) 母体の糖尿病に直面して高い血漿レベルのalpha-amino-n-butyricを酸性の状態にするその乳児は、正常な発達上の遺伝子を受けません、生産から変わります、の、主として、誕生の前のベータ‐グロビンのそれへのガンマ‐グロビン。他の発達上のプロセスが遅れなかったので、安全な、そしてかなり特効性の薬剤としての酪酸の使用は、提案されました。酪酸塩は、ガンマ‐グロビン遺伝子のプロモーターの活動を刺激するために、transcriptionalなスタート部位の近くの配列を経て作用するかもしれません。Perrine等。酪酸塩が著しく、そして、急速に胎児のグロビン生産をレベルに増加し得ることを ( 1993 ) 示されて、それは、ベータ‐グロビン異常を改善し得ます。
二重の‐ブラインドに基づいて、臨床試験、Charache等を確率化しました。( 1995 ) 報告されて、そのヒドロキシ尿素療法が1年当たり3以上の痛い危機によって成人における鎌状赤血球貧血の臨床経過を改善し得ます。ヒドロキシ尿素の最高の耐えられた服用量は、治療効果を達成するために必要ではありませんかもしれません。有益な効果は、数ヶ月の間明白にならず、そして、その使用は、注意深くモニターされなければなりません。鎌状赤血球貧血の患者におけるヒドロキシ尿素の長期の安全は、不確実でした。悪性腫瘍性の異常は、研究の間に発展しませんでした。しかし、ヒドロキシ尿素は、悪性腫瘍を引き起こす可能性を持っています。これは、遺伝子障害の処置においてpathophysiologicなプロセスを廃止するために、内因性の遺伝子表現の変調の良い例です。骨髄、または、造血薬幹細胞移植、いくらかの患者における長期の薬物療法に妥当な代替であると考えられるかもしれない処置の証明された方法です。
Charache等。( 1996 ) ヒドロキシ尿素の多施設研究の結果に関する包括的なレポートを提出しました、鎌状赤血球貧血。
Steinberg ( 1999年 ) は、鎌状赤血球病の経営者側の上で詳述された、そして、非常に有益な展示会を提供しました。適切に使われ、そしてモニターされたヒドロキシ尿素は、確立した形の治療です。早い時期に、vasoocclusiveなプロセス ( 鎌状赤血球病の臨床の発現の基礎となる ) の中断は、中枢神経系統、肺、腎臓、及び、骨に対するダメージを防止するかもしれません。2つの重要な警告は、この希望を抑制しました。ヒドロキシ尿素の長時間効果は、知られていません。それは、突然変異誘発性であるか、発癌性であるか、もしくは、白血病誘発性のですか?Steinberg ( 1999年 ) の表明によれば、白血病、及び、癌は、ヒドロキシ尿素で治療された鎌状赤血球貧血の患者において発生しなかった。しかし、最大300人患者は、5年の間治療されました。子供におけるその使用が成長、及び、発生に関して副作用を持っているであろうか否かに拘らず、それは、同じく知られていません。
ヒドロキシ尿素による処置は、皮膚の副作用と関連しています。Chaine等。( 2001 ) ヒドロキシ尿素によって長期の治療を受けていたSCDと共に17人の成人患者を評価しました。それらは、5 ( 29% ) が不応性脚潰瘍があるということが分かりました。5の4つは、ヒドロキシ尿素処置を開始する前に脚潰瘍の経歴を持っていました。Chaine等。( 2001 ) それであると判断されて、注意が観察されるべきです ( SCDを持つ更に年上の患者においてのと同様に、前の潰瘍によってヒドロキシ尿素をSCDを持つ患者に与えているとき ) 。
Ferster等。( 2001 ) ベルギーの登記に基づくヒドロキシ尿素を持つ子供、及び、若い成人における鎌状赤血球病の処置において結果であると報告されます。93人の患者の中央の追跡調査は、3.5年でした。ヒドロキシ尿素上で、入院した入院、及び、日の数は、著しく下がりました。比較されたとき、最低5年の追跡調査を持つ22人の患者の分析は、入院の数における有意の差異、及び、処置の至る所の病院の日を裏付けました、に、ヒドロキシ尿素療法の前に。
早くに示されたように、鎌状赤血球病の遺伝的ベースは、HBB遺伝子の第6のコドンにおけるA-to-T転換です。グロビン遺伝子発現の複雑さによって、hemoglobinopathies基礎を築かれたオン遺伝子治療処置の発生が難しくなります。Lan等。( 1998 ) 、RNA修復上で基礎を築かれた鎌状赤血球療法に、代替遺伝的アプローチを使いました。それらは、トランス‐スプライシング集団を使いました、私、鎌状赤血球病の個人からの末梢血から得られた赤血球先駆物質において突然変異体ベータ‐グロビン写しを変更するためのリボザイム。小がまベータ‐グロビン写しは、反‐鎌状赤血球化蛋白質ガンマ‐グロビンをコード化する伝令RNAに変えられました。このスプライシング反応において、そのリボザイムは、小がまベータ‐グロビン写しを認識しました、上流へRNAのアクセス可能な領域へbasepairingすることによって、割られた内部のガイド配列 ( IGS ) 経由の突然変異体ヌクレオチドのうちで、解放された小がまベータ‐グロビンRNA、突然変異を含む分解産物、そして、グロビン写しのための改正された配列上で接合されます。Lan等。( 1998 ) 正常な臍の臍帯血からの、そして、エリスロポエチン、FLT3 ( 600007 ) 、及び、IL3 ( 147740 ) で補われた血清なしでメディアにおける血球を培養することによる鎌状赤血球病の患者からの末梢血からの赤血球先駆物質を発生させました。RNA修復は、そのプロセスがベータ‐グロビンの反‐鎌状赤血球化バージョンの調整された表現を回復し、そして、同時に小がまベータ‐グロビンの生産を減少させるべきであるので、鎌状赤血球病を治療する特に適切な遺伝的アプローチであるかもしれません。ベータ‐グロビンRNA修復の効率がおそらく患者の利益になるために、100%である必要はありません。
Pawliuk等。( 2001 ) ヘモグロビンS重合を妨げ、そして、lentiviralなベクター ( それらが成人赤血球系列において造血薬幹細胞、及び、遺伝子発現への移動のために最適化した ) に導入したベータ‐Aグロビン遺伝子変異株を設計しました。長期の表現 ( 最高10ヶ月 ) は、トータルのHbの最高52%における反‐鎌状赤血球化蛋白質の赤血球系の‐特効性の蓄積、及び、赤血球を循環させることの99%を持つ全ての移植されたマウスにおけるプリセレクションなしで達成されました。2つのマウスSCDモデル、バークレイ、及び、SADにおいて、赤血球脱水、及び、鎌状赤血球化の抑制は、hematologicなパラメータ、脾腫の修正、及び、特徴的な尿濃度欠陥の防止によって達成されました。
動物モデル
Shesely等。( 1991 ) マウス‐人間雑種細胞系統 ( マウス赤白血病細胞系統から得られ、そして、シングルの人の染色体11を携帯する ) における相同的組み換えによって人間のbeta-S-globin遺伝子を訂正しました。訂正された遺伝子は、人間のベータ‐グロビン表現の誘導の適切な調節を保持しました。ターゲットにしている構造物は、ターゲットにされたクローンを選択して、確認する際の使用のための正常なbeta-A-globin配列にprokaryoticな配列5‐全盛期の1.2 kbを含みました。
Fabry等。( 1996 ) 改良されたトンスジェニックマウスを作成する際続かれて、鎌状赤血球病のために模型を作ります。前の移植遺伝子のモデルは、残りのレベルの実験的結果の解釈を悪化させたマウスグロビンを表しました。それらは、高いレベルの人間の小がまベータ鎖、そして、100%の人間のアルファ‐グロビンを表すマウスの上で報告しました。これらのマウスは、同型接合性へのbeta ( major ) ‐欠失、人間のアルファ‐を表す同じマウス、及び、beta ( S ) -transgenesの欠失によってalpha-globin-knockoutマウス、及び、マウスを繁殖させることによって作成されました ( 141900.0243を見る ) 。それらの動物は、遺伝子治療のために、そして、核磁気共鳴画像技術のような新しい非侵入性の診断法をテストするために戦略を試すことにとって重要であると考えられました。
ライアン等。( 1997 ) 、そして、Paszty等。( 1997 ) 鎌状赤血球病の移植遺伝子のノックアウト・マウスモデルを造りました。双方のケースにおいて、そのモデルは、マウスアルファ‐、及び、ベータ‐グロビン遺伝子のノックアウトの突然変異を持つマウスと共に人間の小がまヘモグロビンを表したトンスジェニックマウスをつがわせることによって生産されました。鎌状赤血球病の人間の患者と類似した、マウス開発された溶血性貧血、及び、広い器官病理学。慢性的に貧血性のが、大部分の動物は、2 〜 9ヶ月生存し、そして、稔性のでした。このように、鎌状赤血球病のこのマウスモデルは、薬剤、及び、遺伝的治療の試みにとって有益であるべきです。
Chang等。( 1998 ) ベータ‐小がま遺伝子を運ぶ240‐kbイースト人工染色体の移動によって人間のヘモグロビンSを表す移植遺伝子のノックアウト・マウスを作成しました。移植遺伝子のラインは、人間のアルファ‐、ガンマ‐、及び、ベータ‐グロビン構造物の共同‐注射によって生産されました。このように、トランス‐遺伝子の全ては、シングルの染色体部位で統合されました。トンスジェニックマウスにおける研究は、人間のベータ‐グロビン遺伝子家族のメンバーの正常な遺伝子オーダ、及び、空間の組織が遺伝子の適切な、発達上の、そしてステージに制限された表現のために必要とされることを論証しました。YACの移動によって作られたマウスは、溶血性貧血、それらの末梢血における10% irreversiblyのsickl‐された細胞、網状赤血球増加症、及び、小がまcll貧血の他の表現型の特徴を持っていました。
Popp等。( 1997 ) の正常でより酸素マウスHbのための更に高い親和性によってhemoglobinsを生産するマウスの緊張に2つの同型接合の生存可能なHb S Antilles導入遺伝子挿入を育てました。その理論的基礎は、高い酸素親和性のヘモグロビン、Hb S Antillesの更に低い酸素親和性、及び、deoxygenat‐された、HbよりHb Antilles Sの更に低い溶解度がhigh-oxygen-affinityマウスの赤血球において人間のHb S Antillesの脱酸素、及び、重合を支持するであろうことでした。それらの調査者は、それらのマウスが人間のアルファ、及び、人間のベータ ( Sアンティル諸島 ) グロビン ( 25 〜それらのRBCsの35%がそうであった ) の高く、バランスのとれた表現を作るということが分かりました、作りそこなわれます、in vivo、そして、それらの血のin vitro脱酸素が引き起こした、30 〜フォームクラシックへのRBCsの50%は、長くなりました、鋭い終りを持つ鎌状赤血球。それらのマウスは、網状赤血球増加症、高い白血球計算、及び、鎌状赤血球患者 ( 鎌状赤血球病の可能な治療介入に関してこれらのマウスを実験的研究にとって有益にするべきである ) において一般に発見された肺、及び、腎臓病理学を示しました。
鎌状赤血球病、Blouin等のトンスジェニックマウスモデルを使うこと。( 2000 ) 活発に評価されます、人間の胎児のA-gamma-globin遺伝子 ( HBG1 ; 142200 ) を表すマウスと共に交配を使う胎児性ヘモグロビンの潜在的な治療用の敷居。Hb Fのレベルを増加することに関して、トンスジェニックマウスは、全てのhematologicなパラメータ、morphopathologicな特徴、及び、ライフスパン/生存においてかなりの向上を見せました。修正は、胎児性ヘモグロビンを約9 〜このマウスモデルにおける16%まで増加することによって観察されました。
病歴
Savitt、及び、ゴールドバーグ ( 1989年 ) は、ウォルター・クレメント・ノエルの話の調査の楽しい説明、鎌状赤血球貧血 ( Herrick、1910年 ) のfirst-to-be-describedケースをしました。ノエル、Dental Surgeryのシカゴカレッジの1年目の歯の学生は、アーネストE.アイアンズ、27歳のインターンが病歴、そして、行われた一定の物理的血を獲得した1904年末、及び、尿検査において長老制のHospitalを認められました。彼は、ノエルの血液塗抹標本が`多くの西洋梨形の、そして延長されたフォーム'を含むことに気付き、そして、異常な血調査結果に対して彼の担当医、James B. Herrickに警報を出しました。鉄は、病院レコードにおけるこれらの赤血球から粗いスケッチを引き出しました。彼が自分の歯の研究を続けたので、Herrick、及び、アイアンズは、重い病気のいくらかのエピソードによって今後2.5年間にわたってノエルに従いました。それ以降、ノエルは、歯学を実行するために、グレナダに戻りました。彼は、32の年齢で9年後に死にました。物珍しそうに、著述業において、アイアンズ ( 1877から1959年まで生活した ) は、1861から1964年まで生活しましたHerrickによって含まれませんでした。
