消滅している白質による#603896白質脳症;VWM

中枢神経系統HYPOMYELINIZATIONを持つ小児期運動失調; CACH

テキスト
各々、番号記号 ( # ) は、翻訳開始因子eIF2Bのエプシロン、及び、ベータサブユニットをコード化して、この表現型がEIF2B5遺伝子 ( 603945 ) かEIF2B2遺伝子 ( 606454 ) のいずれかにおける突然変異によって引き起こされ、そして、染色体3q27、及び、14q24に位置し得るという証拠のためにこのエントリーによって使われます。



臨床の特徴
Van der Knaap等。( 1997 ) 消滅している白を持つ`新しい'白質脳症の確認された9人の子供は、問題となります。9人の患者は、3つの冒された同胞ペアを含みました;年齢幅は、3 〜 19年でした。疾患の開始は、小児期にあり、そして、その経過は、慢性的で、進行性であり、挿話的でした。悪化のエピソードは、感染、及び、マイナーなヘッド外傷の後に生じ、そして、これらは、説明されない昏睡に帰着するでしょう。進んだ疾患を持つ8人の患者において、核磁気共鳴画像 ( MRI ) は、び慢性大脳の半球状の白質脳症 ( 異常な白質の増加しているエリアが全てのパルス系列に関してCSFのそれの近くに信号の強さを持っていた ) を明らかにしました。疾患の初期の1人の患者において、最初のMRIは、広がって異常な大脳の白質 ( ただ後期にCSFのシグナル特性に達した ) を示しました。その疾患が進歩した患者において、白質の磁気共鳴分光学 ( MRS ) は、全ての正常なシグナルのほとんど完全な消失、及び、グルコース、及び、乳酸塩の存在を示しました、存在と互換性がある、の、主として、CSF、及び、ほとんど脳組織なし。1人の患者における剖検は、反応性の変化、及び、守られた皮質を持つ大脳の白質の広い胞嚢性の退行変性の存在を裏付けました。その疾患には、遺伝の常染色体の退行の方法があります。冒された同胞ペアの一部ではなかった9人の患者のうちの1人には、血族の親がいました。
Van der Knaap等。( 1998 ) 消滅している白を持つ白質脳症における表現型の変化に関して報告されて、5人の追加の患者 ( 開始で年齢を除く異常のための診断の基準を満たした ) において問題となります。遅い小児期、患者のうちの4人は、開始を持っていた、もしくは、思春期、及び、1つは、20代前半で前‐徴候を示しました。疾患の経過は、患者より幼児期開始によって更に穏やかである傾向がありました。Van der Knaap等。( 1998 ) 後の開始が消滅している白質、及び、それ双方共の疾患において発生すると結論を下しました、夫人、そして、組織病理学は、主要な、主要でよりむしろaxonopathyな脱髄と互換性があります。これらの5人の患者、及び、9における広い代謝性の調査は以前に報告した。患者は、根本原因を決定することができないですと。

Schiffmann等。( 1994 ) 進行性運動失調者両側麻痺 ( 1.5 〜 5年の年齢まで正常な発生を持った ) によって4人の無関係の少女を描写しました。中枢神経系統の白質のび慢性集密的異常は、病気の過程で早く獲得された計算された断層撮影法、及び、磁気共鳴スキャンに関して存在しました。2人の少女からのオープンの‐脳生検標本の光、及び、電子顕微鏡検査は、hypomyelination、脱髄、及び、グリオーシスを含む選択的な白質異常を示しました。皮質下の白質におけるミエリン‐特効性の蛋白質は、正常な分子の大きさでした。しかし、コントロール主題と比べると双方の患者における量で著しく減少しました。脂質分析は、減少したレベルの特徴的なミエリン脂質を見せました。磁気共鳴の分光器の構図によって調査されたとき、全ての患者は、N-acetylaspartic酸、コリン、及び、白質のみにおけるクレアチンの著しい減少を示しました。それらの著者は、磁気共鳴の分光器の構図プロフィールが患者のこのグループの唯一の診断の特徴であると結論を下しました。

ロドリゲス等。( 1999 ) 2人の患者、年齢6、及び、10年 ( び慢性中枢神経系統hypomyelinationを持つ小児期運動失調の複雑化で死んだ ) のneuropathologicで、生化学の、そして分子の研究を報告しました。剖検で、半球状の白質において優勢であって、双方共が、萎縮なしで厳しいcavitatingしているオーソクロマチックの白質萎縮を持っていました。白質病巣の厳しさは、ミエリン分解生成物、及び、astroglialな、そしてマイクロ‐グリアの反応の不足と対称的でした。白質の中で、寡突起神経膠細胞に増加がありました。ミエリン蛋白質、及び、脂質内容は、減少しました。1つのケースにおいて、減少した量のウェスタンブロットによって示されたプロテオリピド蛋白質 ( 300401 ) がありました。しかし、PLP遺伝子のコーディング領域の配列と同様に、PLP遺伝子のサザーンブロット分析は、目立たなかった。




生化学の特徴
Tedeschi等。( 1995 ) 一群のプロトン磁気共鳴の分光器の構図によるび慢性CNS hypomyelination ( CACH ) を持つ小児期運動失調を持つ6人の患者 ( 5人の家族からの4人の無関係の少女、及び、2人の兄弟 ) を研究しました。コントロールと比較して、全ての6人の患者に白質の至る所にN-acetylaspartate、コリン、及び、クレアチンの信号の強さにおける減少がありました。Tedeschi等。( 1995 ) 確認された乳酸塩は、進んだ疾患によって子供たちの3で白質において合図します。白質併発の程度は、全体の忍耐強い集団上で同種ではありませんでした。しかし、臨床の提示と関連がありました。異常は、灰白質において検出されませんでした。Tedeschi等。( 1995 ) それであると判断されて、この症候群がhypomyelination、軸索の退行変性、及び ( 最も汚された場合に ) 、乳酸塩の蓄積を引き起こす代謝性の欠陥にとって二次的です。



診断
Van der Knaap等。( 1998 ) 消滅している白質に次の診断の基準を推薦しました:( 1 ) 最初の運動、及び、精神発達は、正常である、もしくは、おだやかに遅れます;( 2 ) 神経学悪化は、慢性的な、進行性、そして挿話的なコースを持ち、そして、悪化のエピソードは、マイナーな感染、及び、マイナーなヘッド外傷の後に生じるかもしれなく、そして、嗜眠、または、昏睡につながるかもしれません;( 3 ) 神経学徴候は、主として小脳性運動失調、及び、痙攣性から成ります;視神経萎縮は、生じるかもしれません。しかし、絶対ではありません;てんかんは、発生するかもしれません。しかし、疾患の優勢な徴候ではありません;知能は、同じく影響を受けるかもしれません ( 運動機能と同じ程度ではなく ) ;そして、 ( 4 ) MRIは、大脳の半球状の白質、及び、部分、または、白質の全ての相称的な併発を示すかもしれません、信号の強さを持ちます、約、〜もしくは、陽子‐密度、T2‐重荷を負っい、T1‐重荷を負った、そして、FLAIRイメージ、及び、小脳萎縮に関するCSFが変化するのと同じ様に、から、穏やかな、に、厳しい、そして、虫部を主として包含します。磁気共鳴分光学は、診断に関する追加の証拠を獲得するために使われ得ます。白質スペクトルは、全ての正常なシグナルの重大な減少、または、ほとんど完全な消失、及び、いくらかの乳酸塩、及び、グルコースの存在を示します。消滅している白質白質脳症に関する最初のレポートは、Hanefeld等によるレポートでした。( 1993 ) 、MRI、及び、陽子の唯一の特徴を持つ3つのケースのうちで、夫人。



マッピング
家族データが示すのは、消滅している白質による白質脳症が年齢‐依存の表現率によって常染色体の劣性遺伝を持っているということである。Leegwater等。( 1999 ) 異なる民族の起源を持つ19人の家族においてゲノム‐に渡る連鎖スクリーニングを遂行しました。3q27への有意の連鎖は、全体のデータセットからの計算された5.1の最大のマルチ‐ポイントlodスコアを持つ標識D3S3730、及び、D3S3592の間の7-cM間隔に観察されました。Genealogic研究は、VWMを持つ4人のオランダの家族における7人の親が少なくとも生活した共通の祖先から疾患のための対立遺伝子を継承したことを示唆しました、8世代、前に。これらの家族の分析は、VWMのための遺伝子の局在に更なる証拠を3q27に提供しました。それらの患者は、標識D3S1618、及び、D3S3592の間で5 cMを測るハプロタイプを共有しました。異なる民族の背景の1人の家族において、親の間で近親婚を提案して、その患者は、同じ地域に少なくとも12 cMを測る連続13標識のために同型接合性を持っていました。この患者の健全な同胞は、同じ同型接合のハプロタイプ ( 健全な同胞が疾患のために前‐徴候を示すことを示唆した ) を持っていました。倫理の考察事項のために、Leegwater等。( 1999 ) MRIによって明らかに健全な同胞を評価しないでしょう、そして、夫人。患者と、無症候性の同胞の両方は、成人でした。Van der Knaap等。( 1998 ) 冒された個人、そして、VWMのためにMRI調査結果を典型的にした個人の前‐徴候を示す成人同胞と類似した表現型の変化を示しました。



分子遺伝学
genealogicな研究、及び、haplotypingによって、Leegwater等。( 2001 ) それを示されて、1人の創設者が9人の家族におけるVWMを持つ12人の人々のために巻き込まれました。これは、遺伝子の場所の狭くすることを計25の遺伝子、及び、STSsを含む臨界領域に許可しました。これらの遺伝子、EIF2B5 ( 603945 ) のうちの1つは、23人の家族から29人の患者における16の異なる突然変異を含みました。更に、保存されたアミノ酸に影響を及ぼして、それらは、2人の遠く離れて関係づけられた個人 ( EIF2B2 ( 606454 ) にミスセンス変異のために同型接合のであった ) を発見しました。同じく3人の他の患者は、EIF2B2に突然変異を持っていました。異なるコンディションの下の翻訳の調節にeIF2Bが本質的役割を持っているので、ストレスを含んで、これがストレスの下でVWMと共に人における急速な悪化を説明するかもしれません。突然変異体翻訳開始因子は、疾患にそれ以前に巻き込まれませんでした。