*603680脊髄小脳失調8 ;SCA8
テキスト
脊髄小脳失調の一般的な討論のために、SCA1 ( 164400 ) を見ます。
CAGを捜している間に、定義されないdominantlyを持つ患者における反復異常は、運動失調、Koob等を継承しました。( 1999 ) 確認された80 CAG反復が成人‐開始脊髄小脳失調 ( SCA ) を持つ母、及び、娘からのgenomicなDNAにおける11 TAG反復によって後続しました。この拡大は、染色体13q21まで位置し、そして、直接RAPID ( 反復分析、共同出資された単離、及び、検出 ) クローニングによるgenomicなDNAから分離されました。この反復拡大は、常染色体の優性のSCAを持つ7の他の系統においてそれから確認されました。最も大きな系統 ( MN-A ) は、7世代のうちで臨床上評価されて、テストされました。39年の平均に関して、症状の開始は、年齢18から65まで及びました。訥語症、穏やかな吸引、及び、歩行不安定性は、一般に最初の症状でした。試験調査結果は、けいれん患者、及び、運動失調者訥語症、眼振、外肢、及び、歩行運動失調、外肢痙攣性、及び、減少された振動知覚を含みました。進歩は、一般にかなり遅かった。しかし、厳しく、冒された家族メンバーは、第4の〜第5の十年までに非変更可能でした。MRIは、小脳萎縮を示しました。疾患の厳しさは、反復の長さ、及び、年齢と関連があるように思われました。1,200対立遺伝子において研究された一般住民における正常な反復長さは、対立遺伝子の99%における37の反復に16でした。最高91の反復長さは、小さな割合のコントロールにおいて見られました。大きなSCA8家系における反復長さは、107から127 CTG反復まで及びました。筋緊張性異栄養症 ( DM ; 160900 ) におけるCTG拡大のように、反復の長さは、父の伝達 ( -86 〜 +7 ) で縮小し、そして、母体の伝達 ( -11 〜 +600 ) と共に拡大しました。拡大に対する母体の先入観は、他のSCAsを引き起こすCAG反復異常において見られませんでした。CAG反復のオリエンテーションにおいて、即座に反復の側面に位置する31のコドンの17は、停止コドンでした。接続ドナー、または、アクセプター部位は、確認されませんでした。これらの結果は、この反復がポリ‐グルタミン路に変えられるであろうのを非常にありそうもない状態にします。もう一方の鎖の調査は、その反復がオープンリーディングフレームなしの書き写されたRNAの3‐首位の翻訳されない地域のCTG反復であることを明らかにしました。更なる特徴付けは、それが写しであると明らかにしました、からどちらでも成ることができます、3もしくは4のエクソン。双方のSCA8対立遺伝子は、書き写されます。その写しは、RT-PCRによって全ての脳、及び、肺における低いレベルで検出されました。
Koob等の観測を徹底的に追跡します。( 1999 ) 、Stevanin等。SCA8拡大を捜して、 ( 2000 ) 神経学異常、及び、250人のヨーロッパ人の家族歴なしの188のフランスのコントロールの報告された研究は、異なる形の運動失調によって患者にインデックスを付けます。疾患特異性は、他の中枢神経系統異常によって患者を分析することによって評価されました。それらは、運動失調者患者において ( CTA ) n/ ( CTG ) n反復番号の複蜂性の分布を守りました:487の染色体は、2 〜 25の反復を含み、そして、13の染色体 ( 2つの同型接合体を含む11人の患者 ) は、68 〜 123の反復を含みました。それらは、148人の常染色体の優性小脳性運動失調家族の8における、明らかに散発性運動失調患者における、neuropathologicallyに確認されたLafora疾患を持つ患者における、そして、家族性本質的振せんの患者における91を超えるそのような反復の拡大を発見しました。各々 ( Koob等 ( 1999 ) によってSCA8患者のために報告された開始の下劣な年齢より少なくとも20年更に古かった人 ) 、107を持つ3対立遺伝子、111、及び、57歳の患者からの123の反復、62、及び、64年を除いては、同様に、コントロール対立遺伝子 ( n = 373 ) の99%は、3をこれらの反復の28に運びました。Stevanin等。拡大された反復が珍しい多形であることを ( 2000 ) 提案しました。
価値等。( 2000 ) 、拡大された反復の重要性に対して異議を申し立てるデータを同じく提示しました。それらは、コントロール人口において5の大きな拡大された対立遺伝子を発見しました。冒された患者の92歳の無症候性の母は、127の反復を持ちました。
ビンセント等。( 2000 ) 様々な精神疾患の患者の1.25%における13q21の観察された大きなトリヌクレオチド ( CTA/CTG ) 反復対立遺伝子 ( 100を超える反復 ) は、健全なコントロールの0.7%、及び、SCAの家族歴によって、もしくは、SCAの家族歴によって影響を受けた個人のうちのだれにも匹敵しました。それらの著者は、この座の大きな対立遺伝子の高周波がSCA8のはるかに珍しい発生と一致しないと結論を下しました。
モズリー等。( 2000 ) 参照されて、5行の彼らが考えた証拠がSCA8 CTG拡大が運動失調を引き起こすという仮説をサポートしました。
Silveira等。( 2000 ) それであると考えられて、正常なSCA8染色体が小さな ( 15 〜 21 CTGs ) 、中間の ( 22 〜 37 CTGs ) 、そして大きな ( 40 〜 91 CTGs ) 対立遺伝子のクラスを持つ明らかに3‐様式の分布が以下であることを示しました。大きな対立遺伝子は、全ての標準サイズ対立遺伝子のわずか0.7%を占めました。拡大された対立遺伝子 ( 100を超えるCTGs ) は、コントロールにおいて発見されませんでした。CTG路の拡大は、運動失調を持つ5人の家族において発見されました;拡大された対立遺伝子 ( 全てが父らしく伝えた ) は、主として反復‐サイズ収縮が特色でした。拡大されたそしてまた正常な対立遺伝子の高い胚の不安定性がありました:1人の患者において、拡大された対立遺伝子 ( 152 CTGs ) は、サイズ ( しばしば正常範囲に ) で収縮をたいてい持っていました;2つの正常なコントロールの精子において、収縮は、同じく更に頻繁でした。しかし、標準サイズレンジの上限への時折の拡大は、同じく見られました。最後に、それらの結果は、コントロール ( 15-91 ) 、及び、病原性 ( 100-152 ) 対立遺伝子、及び、精子形成 ( 拡大された、そして、正常な対立遺伝子のための双方共 ) における高い不安定性の間でオーバーラップすることを示しませんでした ( SCA8座で高い突然変異率を提案して ) 。
Nemes等。( 2000 ) SCA8 RNA写しのgenomicな組織を定義しました、そして、反復を含むgenomicな配列の166‐kb区分を組み立てました。SCA8 CUG反復路を含むRNA写しは、代りに接合され、最高5つのエクソンを含み、そして、少なくとも32 kbのgenomicな領域を測ります。SCA8 CUG反復は、これらの写しの3‐首位のターミナルのエクソンにあります、 ( 〜のだが、Nemes等 ) 。( 2000 ) これに代るものを持つ同じく確認された写しは、ターミナルのエクソンの3‐下準備をし、そして、SCA8反復を含みません。それらは、最も5‐首位のエクソンが反対のオリエンテーションにおいて書き写される別の遺伝子 ( KLHL1 ; 605332 ) の最初のエクソンを経て書き写されるということが分かりました。この遺伝子配列は、SCA8写しが転写とオーバーラップする内因性のアンチセンスRNAであるかもしれないことを示唆し、そして、第1と同様に、翻訳スタート部位は、感覚遺伝子のドナー配列を接合します。Nemes等。( これらの遺伝子の双方共が小脳において表されるので ) 拡大の病原性の効果が1つ、または、これらの写しの双方共を経て直接或いは間接的に媒介されるかもしれないことを ( 2000 ) 提案しました。
他のトリプレット反復疾患と対照的に、冒されたSCA8個人において発見された拡大された対立遺伝子は、純粋な不断のCTG反復路か1以上のCCGを持つ対立遺伝子のいずれか、CTA、CTC、CCA、または、CTT中断を持っていることができます。モズリー等。( 2000 ) の冒された、そして、誠実な家族メンバーにおけるCTG反復の配列立体配置、及び、不安定性のパターンを分析しました。それらは、大きな7‐世代MN-A家族における拡大された対立遺伝子上のCTG反復の6の異なる配列立体配置がSCA8座を定義したものだったということが分かりました。2つの場合において、CCG中断の重複は、1つの世代の間ずっと発生し、そして、他の場合において、家族の異なる支店で発生した複写は、推論されるでしょう。SCA8反復路が白血球における80 〜 800の反復の拡大を持つ個人からの精子サンプル、100未満のCTGsの長さが観察されたことを繰り返すための収縮において評価されたとき、疾患としばしば関連していないサイズ。それらの著者は、それという仮説を立てました、共に、精子における反復収縮は、父の伝達と関連していた減少した表現率の基礎となるかもしれません。
日等。( 2000 ) MN-A家族の更なる研究から調査結果であると報告されます。CTG路は、更に長かった、誠実な拡大保因者より影響を受けます ( = 116 CTGが繰り返すことを意味する ) ( = 90を意味する ) 。量的な器用さテストは、誠実な拡大保因者において運動失調の本当に微かな徴候を検出しませんでした。全ての21人の冒されたMN-A家族メンバーは、母から拡大を継承しました。母体の表現率バイアスは、更に短い対立遺伝子に帰着する家族 ( 107を超えるCTG ) 、及び、父の収縮における病原性の限界以上で対立遺伝子を産出する母体の反復拡大と一致しています。父の伝達の表現率の減少と一致している、CTG全部で路、または、ほぼ精子 ( 84 〜 99 ) 全ては、冒された人の血 ( 116 ) より著しく短いです。それらの著者は、反復の長さ、及び、運動失調の間の生物学的な関係がCTG反復がSCA8病原に直接関連していることを示すと結論を下しました。それらは、診断の、テストを行っている、そして遺伝的カウンセリングが減少した表現率 ( しばしば遺伝に後退する、もしくは、散発性であるように思われる ) によって、そして、CTG反復に先行する安定した ( CTA ) n路の長さにおけるインター‐家族性の差異によって複雑であることに注目しました。
SCA8遺伝子の製品は、遺伝子調節遺伝子 ( Erdmann等、2001年 ) として機能する翻訳されないRNAです。SCA8遺伝子は、CTGオリエンテーションにおけるのみトリヌクレオチド反復によって書き写されます ( 他方におけるケースが優性的に運動失調を継承したことであるように、CAGオリエンテーションではなく筋緊張性異栄養症のためにそのケースであるように ) :SCA1 , SCA2 ( 183090 ) , SCA3 ( 109150 ) , SCA6 ( 183086 ) , and SCA7 ( 164500 ) .もう一方のSCAsにおいて、CAG拡大は、ポリ‐グルタミン路 ( 機能の毒性の増加をそれぞれの蛋白質に加える ) に変えられます、一方、DM、及び、SCA8におけるCTG拡大は、変えられません。SCA8 CTGsを含むRNA写しは、代りに接合されて、polyadenylatedされ、そして、最終的に様々な脳組織において表されます。拡張オープンリーディングフレームは、発見されませんでした ( Nemes等、2000年 ) 。Erdmann等。( 2001 ) RNAをコード化しないことのオンラインデータベースを示しました。
健全なコントロール主題における大きなSCA8対立遺伝子の観測、及び、いくらかの家族における運動失調による拡大された反復分離の欠如と共に非運動失調者患者は、SCA8拡大の病原性の役割に関する質問を提起しました。Sobrido等。( 2001 ) アルツハイマー病で未知の病因学の運動失調を持つ3人の患者における、SCA2或いはFriedreich運動失調 ( 229300 ) を持つ系統からの2人の個人における、そして、2人の患者における提案された病原性の範囲内の対立遺伝子サイズを発見しました。それらは、その病因論の役割が明瞭にされ、そして、病原性の敷居が決定したまで、SCA8対立遺伝子のサイジングが一定の診断テストであるべきでないことを提案しました。
イタリアの研究において、Cellini等。( 2001 ) 167人の患者からの分析された材料は、散発性の常染色体の、優性、そして常染色体の劣性遺伝形質によって拡大されたCTA/CTGのための遺伝性運動失調症が繰り返すふりをしました。それらは、5運動失調者患者において異常に拡大された反復を発見しました:純粋な小脳性運動失調を持つ3、ビタミンE不足を持つ1、及び、グルテン運動失調を持つ1 ( 散発性のケース ) 。それらは、CTG拡大がSCA8と連結されるかもしれないと結論を下しました。付加的な要因が異常に素地を作るかもしれないことを提案して、それらの患者は、特殊な表現型の特徴を提示しました。
