*601015ニーマンピック症、タイプC2遺伝子;NPC2

精巣上体の分泌性の蛋白質;HE1

テキスト
表現型の記載のために、ニーマンピック症は、C ( 257220 ) をタイプするのを見ます。ニーマンピック症タイプCは、コレステロールsterificationにおけるブロックが特色です。



クローニング
Naureckiene等。( 2000 ) 発見されて、そのNPC2がHE1 ( 人間の精巣上体‐1 ) の不足、コレステロール‐結合タンパク質であると以前に確認されたubiquitously表明されたlysosomalな蛋白質によって引き起こされます。HE1は、NPC2患者からの線維芽細胞にundetectableでした。しかし、誠実なコントロール、及び、NPC1患者からの線維芽細胞に現れます。HE1遺伝子における突然変異は、コントロールではなくNPC2患者において発見されました。外因性組換え体HE1蛋白質を持つNPC2線維芽細胞の処置は、低密度リポタンパク質に得たコレステロールのlysosomalな蓄積を改善しました。Kirchhoff等。( 1990 ) 、元来人間の精巣上体の相補的DNA図書館の差別的なスクリーニングによってHE1をクローン化しました。Krull等。精巣上体の全ての部分において非常に表されるために、 ( 1993 ) HE1を建設します。Kirchhoff等。( 1996 ) 等身大のHE1相補的DNAをクローン化しました、そして、それが哺乳類の間に良く‐保存されるシングルのコピー遺伝子と一致するということが分かりました。151‐アミノ酸HE1糖タンパク質は、分子の量の25 〜 27 kDを持っており、そして、19‐アミノ酸シグナルを含みます、それ、 ( 多数のほ乳類の種からのhomologsと共に ) 、精巣上体の流体のメジャーな分泌成分を表します。ノーザンブロット分析によって、Naureckiene等。精巣、腎臓、及び、肝臓における最も高いレベル、及び、肺、及び、筋における最も低いレベルに関して全ての組織における0.9 kbの1つの写しが調査したことを ( 2000 ) 検知しました。



分子遺伝学
相補性の研究から、Steinberg等。( 1994 ) ニーマンピック症において遺伝的異質性に関する証拠を発見しました、C. Inをタイプします、広く臨床のスペクトルを表す12人の患者の研究、1つは、その他と異なり、そして、マイナーな相補性のグループを表すことを発見されました、それら、参照する、に、集団ベータとして。メジャーな形のニーマンピック症タイプCは、18q11-q12に位置すると示されました。Vanier等。( 1996 ) 、患者の2つのカテゴリを示すための同様に使われた体細胞雑種形成、メジャーな相補性の集団は、27人の無関係の患者を含み、そして、第2のマイナーな集団は、5人の患者を含みました。マイナーな相補性の集団に属する1人の多様な家族における連鎖解析は、変化させられた遺伝子が18q11-q12に位置しないことを示しました。最初のグループにおける患者は、臨床の、そして細胞の表現型の全スペクトルを測りました。どちらの集団もに特有の生化学の異常は、組織脂質貯蔵パターン、intralysosomalなコレステロール貯蔵、及び、コレステロール恒常性の調節に関して示されないでしょう。臨床上、`新しい'珍しい表現型を表示される集団2における5人の患者の3が重い肺の併発死につながることと提携したことは、顕著でした、ライフの最初の年。そのグループにおける第4のケースは、乳児の神経学開始、及び、急速な経過によって典型的な内臓神経の疾患を持っていました;第5のケース、及び、彼女の冒された姉妹は、疾患の典型的な幼形を持っていました。集団2ケースのために一般の民族の起源がありませんでした。2は、北アフリカ人でした、一方、他の3は、イタリア産であり、フランス産であった、そしてドイツ産でした。集団2における5人の家族のうちの1つは、Vanier等によって研究しました。( 1996 ) Steinberg等によって研究された家族でした。( 1994 ) 、そして、個別のグループに分類されることを発見されます。
Millat等。( 2001 ) フランス、アルジェリア、イタリア、ドイツ、チェコ共和国、及び、トルコから発するNPC2によって8人の無関係の家族の最初の包括的な研究を報告しました。著者に知られているそれらと同様に、これらのケースは、本質的に報告されたNPC2によって全ての患者を代表しました。しかしながら、全ての16突然変異体対立遺伝子は、確認された表すことでした、全く厳しい蛋白質に対する衝撃によるわずか5つの異なる突然変異:2ナンセンス突然変異、ter ( E20X ; 601015.0001 ) へのglu20、及び、ter ( E118X ; 601015.0004 ) 、1-bp欠失 ( 27delG ; 601015.0005 ) 、接続突然変異 ( IVS2+5G-A ; 601015.0003 ) 、及び、減少した量の異常なHE1蛋白質に帰着するミスセンス変異 ( S67P ; 601015.0006 ) へのglu118。E20Xは、56%の全体の対立遺伝子頻度と共に一般の突然変異体対立遺伝子として確立されました。出生前診断は、教養がない絨毛膜絨毛サンプルの突然変異分析によって成し遂げられました。7人の家族において、E20X、E118X、S67P、及び、E20X、及び、27delG突然変異のための複合した異型接合性のための同型接合性は、厳しく、急速な疾患経過に帰着しました ( 死の年齢が6ヶ月〜 4年であって ) 。注目すべき特徴は、6人の患者において呼吸不全によって引き起こされた早期の死につながる明白な肺併発でした。同じく2人の患者は、新生児期の間に開始による厳しい神経学疾患を開発しました。逆に、接続突然変異は、非常に異なる臨床の提示と一致しました ( 神経学症状、及び、長期の生存の年少者の開始に関して ) 。更に穏やかな表現型を説明するかもしれません通常接合されたRNAの1分割合を含んで、この突然変異は、多発性の写しを生み出しました。




マッピング
放射線雑種分析、そして、地図を作られたクローン、Naureckiene等の中の包含によって。( 2000 ) 染色体14q24.3にHE1遺伝子をマップしました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001ニーマンピック症、タイプC2 [ NPC2、GLU20TER ]
Naureckiene等。( 2000 ) 患者をglu20-to-ter代用に帰着するHE1遺伝子のエクソン1にG-to-T転換のために同型接合のであったNPC2と同一視しました。
Millat等。( 2001 ) 表明されて、E20X突然変異が広くからのNPC2を持つ8人の家族の研究に56%の全体の対立遺伝子頻度を持っているということがそれらが分かったことが、地理的エリアを分離しました。同型接合性は、厳しい急速な疾患コースと関連していました。呼吸不全による死につながる明白な肺併発は、いくらかの患者において発生しました。

.0002ニーマンピック症、タイプC2 [ NPC2、1-BP DEL、111A ]
NCP2を持つ患者において、Naureckiene等。( 2000 ) 下流でglu20-to-ter突然変異 ( 601015.0001 ) 、及び、停止コドン4コドンを発生させたエクソン2におけるフレームシフト突然変異に帰着する、HE1遺伝子のポジション111の1つのヌクレオチド欠失 ( A ) のために複合した異型接合性を確認しました ( フレームシフト突然変異のうちで ) 。
.0003ニーマンピック症、タイプC2 [ NPC2、IVS2、G-A、+5 ]
NPC2を持つ年齢21年に生きているアルジェリアの患者において、Millat等。( 2001 ) 接続ドナーであると考えられて、HE1遺伝子に突然変異、IVS2+5G-Aを置きます。女性の患者は、発見されました、年齢で脾腫になるために、6.5年、学校問題、年齢の癲癇の発作初め、11年、精神薄弱、及び、遅い進歩、しかし、年齢で通常まだ歩くことができました、21年。著しく、同様のコースを持つ冒された姉妹は、年齢27年にまだ生きていました。親は、血族でした。
.0004ニーマンピック症、タイプC2 [ NPC2、GLU118TER ]
NPC2を持つ患者において、Millat等。( 2001 ) HE1遺伝子のヌクレオチド352のG-to-T転換のために同型接合性であると考えられて、glu118-to-ter ( E118X ) アミノ酸に帰着して、変わります。患者 ( 生後7ヶ月で死んだ ) は、生後3ヶ月で重い間質性肺炎、肝脾腫大症、及び、呼吸不全にかかっていました。
.0005ニーマンピック症、タイプC2 [ NPC2、1-BP DEL、27G ]
フランスのNPC2患者 ( 生後6ヶ月で死んだ ) において、Millat等。( 2001 ) 発見されて、1対立遺伝子上のHE1遺伝子 ( 27delG ) 、及び、他方上のE20X ( 601015.0001 ) のヌクレオチド27でGから欠失のための異型接合性を構成します。親は、非血族でした。
.0006ニーマンピック症、タイプC2 [ NPC2、SER67PRO ]
トルコのNPC2患者において、Millat等。( 2001 ) ser67-to-pro ( S67P ) アミノ酸変化に帰着する、HE1遺伝子のヌクレオチド199のT-to-C過渡期の間同型接合性を検出しました。