#600274の前頭側頭骨の痴呆

痴呆、前頭側頭骨の、パーキンソン症候群で、
パーキンソン症候群の前頭側頭骨の痴呆
前頭側頭骨の裂片痴呆;FLDEM
FTDP17
初老期痴呆を持つ多発性系TAUOPATHY ; MSTD
DISINHIBITION-DEMENTIA-PARKINSONISM-AMYOTROPHY複合体; DDPAC
疾患にWILHELMSEN‐リンチを加えます;WLD

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、前頭側頭骨の痴呆は、染色体17上でmicrotubuleに‐随伴した蛋白質タウ ( MAPT ; 157140 ) をコード化する遺伝子における、もしくは、染色体14上のpresenilin-1遺伝子 ( PSEN1 ; 104311 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。



記載
Disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophyパーキンソン症候群 ( FLDEM ) の複合的な ( DDPAC ) 同じく呼ばれた前頭側頭骨の痴呆、または、初老期痴呆 ( MSTD ) を持つ多発性系tauopathyは、前頭葉痴呆、パーキンソン症候群、及び、変数割合 ( リンチを加える、等、1994年 ) における筋萎縮症を従えている家族性成人‐開始の行動の障害です。



臨床の特徴
neurodegenerativeな痴呆は、臨床上、そして、遺伝学上異種の一群のアルツハイマー病 ( AD ; 104300 ) 、パーキンソン疾患 ( PD ; 168600 ) 、プリオン疾患 ( 176640を見る ) 、及び、Huntington疾患 ( HD ; 143100 ) を含む異常です。更に、一群の前頭側頭骨の痴呆として集合的に知られている異常なタウ蛋白質微細繊維がneuropathologicallyに特色である疾患があります。染色体17と連結されたneurodegenerativeな病気を継承したと同様に、これらは、ピック疾患 ( 172700 ) 、及び、前頭側頭骨の裂片痴呆を含みます。FTDP17 ( リー等、2001年 ) と称されて。
Yamaoka等。前頭葉機能障害を反映する行動の、そして神経心理学的の特徴が特色であるように、 ( 1996 ) FLDEMを示しました。この臨床のカテゴリの中で観察される行動、及び、パーソナリティの変化は、現れないかもしれません、明白な表現型として、そして、精神分裂症、筋萎縮症、抑制、または、家族 ( リンチを加える、等、1994年 ) の様々な冒されたメンバーの間の不全失語症のような他の診断を他の事はもちろん提案するかもしれません。

リンチを加える、等。( 1994 ) 13人の冒された個人 ( 6が家族ミズーリの生活であった ) を描写しました。開始の下劣な年齢は、45年でした。Kluever-Bucy症候群を含む人格、及び、行動の変化は、12人の個人における最初の症状でした。全ての冒された個人は、硬縮、bradykinesia、及び、体位性の不安定性を示しました。疾患の期間が13年であったことを意味します。それらの広い地理分布にもかかわらず、遺伝的病因学は、家族Moにおける家族性の群がりますことのために疑われました。個々の家族メンバーの臨床の特徴は、様々な無関係の臨床診断を示唆しました。その研究が開始される前に、死んだ2人のメンバーは、収容され、そして、精神分裂症の診断書を運びました。5つの家族メンバーは、若い成人として抑制、または、アルコール中毒を持っていました。筋萎縮症の臨床診断は、別のものにおいて行われました。回想してみると、全てのケースが集団と見なされたとき、一般のテーマがありました。脱制止は、疾患経過の初めに発生しました。これは、アルコール中毒、過度の‐信心深さ、不適当な性行動、過度の食べますこと、及び、万引きによって明らかにされました。物珍しそうに、多数は、板囲いのパターン、及び、お菓子の切望を示しました。結局、全ての冒された家族メンバーは、前頭葉痴呆になりました ( 言語、及び、練習、及び、パーキンソン症候群より更に行動、及び、判断に影響を及ぼして ) 。

Yamaoka等。( 1996 ) 3世代 ( そして、含意によって、第4の初期の世代 ) のメンバーがFLDEMに苦しんだ家族を研究しました。臨床の特徴は、13人の患者のために要約されました;剖検情報は、3に利用可能でした。その発端者は、年齢52年に症状の開始を持っていました。歩行における困難を含めて、早期の困難は、`抑制'、人格変化、及び、多発性物理的苦情を含みました。家族メンバーは、患者を厳しくamotivationalで、無感動で、時折爆発的に怒りっぼいと評しました。彼は、ネーミング、visuoperception、及び、実行の機能において障害を示しました。しかし、急速な忘れること、及び、ADの典型である失行症は、観察されませんでした。脳核磁気共鳴画像は、正常でした。静止状態fluorodeoxyglucose陽電子放射断層撮影法は、前頭、及び、び慢性の代謝低下なし以外の側頭葉の前の部分、及び、現状のままのADで典型的な頭頂側頭骨の皮質の減少なしにおいて減少した取り込みを示しました。45 〜 63年のレンジに関して、この家族における異常開始の平均年齢は、54.9年でした。データが利用可能であった5人の個人における疾患の平均期間は、9.2年でした。損なわれた記憶能力が報告されたが、判断に関する問題、及び、問題解決、保続症、洞察の欠如、及び、貧しい社会意識は、更に顕著でした。

マレル等。( 1997 ) 常染色体の優性の初老期痴呆が7世代に39人の個人に影響を及ぼすと述べました。家族の冒されたメンバーにおいて、臨床の症状は、約48年の平均年齢から始まりました。現れている臨床の特徴は、不均衡、頸剛性、嚥下困難、及び、記憶損失を含みました。その疾患が前進したので、更に認識の低下、上方の注視麻痺、及び、随意運動不能は、同じく観察されました。症状の開始から死までの平均期間は、約10年でした。

Iijima等。( 1999 ) 母、及び、彼女の2人の息子で初老期痴呆を持つ家族を述べました。開始の年齢が35年であったことを意味します。失見当と同様に、全ての3人の患者は、損なわれた認識、及び、記憶に前進する人格変化によって現れました。後で、それらは、無言の、そして無感動になりました。Iijima等。( 1999 ) 提案されて、臨床病理の調査結果が通常それらと異なったことが、FTDP17によって述べました。たとえ、それらがタウ遺伝子においてser305-to-asnアミノ酸置換を発見したとしても ( 157140.0010 MOLECULAR GENETICSを見る ) 。彼らは、それらの家族における特徴が散発性corticobasalな退行変性において発見されたそれらと類似すると考えました。それらは、ブラウン等によってレポートを指し示しました。( 1996 ) 、それらの家族への類似による家族性corticobasalな退行変性のケースのうちで。

Neuropathologic調査結果
6つの冒されたメンバーのNeuropathologic検査は、リンチ等によって述べました。( 1994 ) 前頭側頭骨の萎縮、及び、ニューロンの損失の表面の ( 層2 ) 海綿状変化、及び、黒質、及び、扁桃体におけるグリオーシスのニューロンの損失を示しました。前角細胞損失は、調査された2つのせき髄の各々において発見されました。これらのうちの1つは、筋萎縮症の徴候、及び、徴候を持つ人から来ました。

Yamaoka等。( 1996 ) 年齢45の開始によるFLDEM ( 主題37 ) と共に家族の1つのメンバーの十分なneuropathologicな研究を行いました。側頭葉の穏やかな萎縮に関して、脳のグロース検査は、前頭頭頂部の穏やかな萎縮、及び、後頭葉を示しました。厳しい心室の膨張がありました。顕微鏡検査に関して、細胞損失の分布は、穏やかでした、に、中脳、扁桃体、及び、新皮質との変数関与を持つentorhinalな皮質に対して厳しい。黒質は、深刻なニューロンの損失、及び、穏やかな色素失禁を示しました。レーヴィ小体、及び、他の含有物は、不在でした。2つの他の主題に関する利用可能な限られた病理学レポートは、側頭葉、第3の神経核、及び、黒質においてニューロンの損失、及び、グリオーシスが最も顕著なことを示しました。老化する溶菌斑、もつれ、及び、ピックボディは、見られませんでした。

マレル等によって報告された9人の冒された個人において。( 1997 ) 、neuropathologicな研究は、ニューロンにおけるargentophilicなタウ‐immunopositive含有物と同様に、中枢神経系統のいくらかのエリアにおける、そして、稀突起神経膠細胞におけるニューロンの損失を示しました。

Hutton等。( 1998 ) 指摘されて、前頭側頭骨の痴呆のその大部分のケースは、microtubuleに‐随伴した蛋白質タウに抗して上昇した抗体によって明らかにその染色剤をニューロンの、かつ、または、グリアの含有物に示します。タウ病理学は、かなりその量 ( 或いは、厳しさ ) と、特性の両方の点で異なりますのだが。FTDを持つ家族の間の病理学的異質性は、McKhann等によって強調されました。( 2001 ) 、そして、モーリス等によって。( 2001 ) 。




診断
McKhann等。( 2001 ) 国際的仕事の審議に関して報告されて、臨床のもの、及び、FTDの病理学的診断、及び、ピック疾患に関して集まります。FTDを持つ患者の臨床経過、及び、処置がADと共に患者のそれらと異なるということが強調されました。
Lantos等。( 2002 ) イントロン‐的なタウ10 +16突然変異 ( 157140.0006 ) によって12の脳のneuropathologicな調査結果の特性を示しました。それらは、それらの病巣がかなりタイプ、分布、及び、厳しさの点で異なるということが分かりました、双方共、の間に、そして、家族の中で、もし、品質証明病巣がタウ‐陽性の含有物であるということがなければ、で、ニューロンの、そして、グリア細胞。病理学的調査結果の変数性質のために、それらの著者は、決定的診断が臨床の徴候学、家族歴、及び、分子遺伝学を必要とすることを提案しました。

鑑別診断
リンチを加える、等。( 1994 ) 他のタイプの前頭葉痴呆において同様に、ピック疾患において見られたそれらと類似した人格変化について論評しました。しかしながら、nigralな、そして、前角退行変性は、Mo家族における異常を古典的なピック疾患と区別しました。病理学的特徴は、グアム島 ( 105500 ) のALS-parkinsonism-dementia複合体から複合的なdisinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophyを区別しました。冒された個人の2で見られた遅い筋萎縮症、及び、13人の冒された個人の12で見られた早期の人格変化は、異常をpallidopontonigralな退行変性 ( PPND ; 168610 ) によるパーキンソン症候群‐痴呆と区別すると考えられていました。




遺伝
リンチ等によって述べられた系統において。( 1994 ) 、伝達は、女性から女性か男性のいずれかまででした;male-to-male伝達の機会がありませんでした。家族集積性がある場合、FLDEMは、年齢‐依存の表現率 ( Yamaoka等、1996年 ) を持つ常染色体の優性の異常として遺伝するように思われます。



病原
いくらかのneurodegenerativeな疾患は、脳のある領域内の豊富なneurofibrillary病巣の存在が特色です。これらの病巣は、異常な微細繊維 ( hypophosphorylat‐された状態におけるmicrotubularに‐随伴した蛋白質タウで作られる ) から成ります。これらの異常の一般的な大部分は、アルツハイマー病 ( タウ‐陽性の沈澱物がneurofibrillaryのもつれ、ニューロパイル糸、及び、溶菌斑の神経突起において発見される ) です。ADで発見されたそれらと類似したhypophosphorylat‐されたタウで作られた病巣は、ダウン症候群 ( 190685 ) 、ニーマンピック症タイプC ( 257220 ) 、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾患 ( 137440 ) 、プリオン蛋白質アミロイド脈管障害、存在します ( 176640を見る ) 。
Spillantini等。( 1997 ) 常染色体の優性遺伝 ( 神経細胞と、ベータ‐アミロイド沈澱物がない時のグリア細胞の両方における豊富で、広範囲にわたるタウ病状が特色である ) によって明らかに`新しい'家族性疾患を示しました。彼らは、コンディションを初老期痴呆 ( MSTD ) を持つ家族性多発性系tauopathyと命名しました。タウ沈澱物は、ねじられた微細繊維 ( 直径、及び、周期性においてアルツハイマー病のペアにされたらせん形の微細繊維と異なった ) の形式でした。それら、リン酸化‐非依存のそしてまた-dependentアンチ‐タウ抗体によって汚されます。更に、タウimmunoreactivityは、冒されたニューロン、及び、グリア細胞におけるヘパラン硫酸と共存しました。家族性のMSTDの微細繊維から抽出されたタウ蛋白質は、64そして68 kD ( 383そして412のアミノ酸の主としてhyperphosphorylatedされた4‐反復タウisoformsを含んだ ) のマイナーな72-kDバンド、及び、2本のメジャーなバンドを示しました。いくらかの臨床のオーバラップが進行性核上性麻痺 ( 601104 ) 、及び、corticobasalな退行変性によって注目に値されたということが、タウ‐陽性のneurofibrillary病巣がある双方のコンディションは、分かりました。しかしながら、それらは、MSTDがこれらの異常のどちらでもと異なると考えました。




マッピング
リンチを加える、等。( 1994 ) マイクロ‐衛星多形を持つMo家族における行われた連鎖解析は、0.0をシータ=の3.03の最大のlodスコアに与えるHOX2B、そして、0.0をシータ=の3.28の最大のlodスコアに与えるGP3Aと結合しました。これは、異常を染色体17q21-q23に局限しました。連鎖研究によって、Wilhelmsen等。( 1994 ) この家族においてdisinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy複合座を17q21-q22上のD17S800、及び、D17S787の間の12-cM ( 平均された性 ) 領域にマップしました。
公爵大学で研究されたFLDEMに関して家族において、そして、DUK1684、Yamaoka等と言われます。( 1996 ) マルチ‐ポイント場所スコアによって連鎖を17q21に示しました ( 5.52のうちで ) 。Yamaoka等。( 1996 ) 提案されて、そのFLDEM、DDPAC、及び、pallidopontonigralな退行変性が対立遺伝子の異常です。

Froelich等。前頭側頭骨の痴呆 ( FTD ) の早期の‐開始タイプ付きのスウェーデン人の家族における異常が位置したか否かに拘らず、 ( 1997 ) 調査されます、いくらかの他のフォームの場合のような染色体17まで、変性の痴呆のうちで、もしくは、3p11-q11、まで、600795を見る ) 。FTDは、この家族において急速に進行性であり、そして、筋硬直、及び、無動原体の動きと関連していました ( 失行症、進行性の失語症、及び、感情的ぶっきらぼうと同様に ) 。Neuropathologic特徴は、前頭葉退行変性、海綿状の変化、及び、グリオーシスを含みました。Froelich等。( 1997 ) 標識D17S806のためのシータ= 0.0の2.76の最大の2ポイントlodスコアを持つ17q12-q21への発見されたほぼ確実な連鎖、及び、ピークは、同じ標識のために2.86のlodスコアをマルチ‐指し示します。染色体3への連鎖は、除外されました。染色体17の連鎖する地域、タウ遺伝子 ( MAPT ) の有力な候補遺伝子の翻訳されたエクソンの配列は、疾患によって分かれたあらゆる突然変異を確認することができなかった。

常染色体の優性の前頭側頭骨の痴呆の3人の無関係の家族において、Heutink等。( 1997 ) 最大のlodスコアを持つ17q21-q22において連鎖を標識に報告しました ( 標識D17S932を持つシータ= 0.05の4.70のうちで ) 。これらの家族の1における異常は、遺伝性ピック疾患として以前に報告されました、不適当に、著者の見解において、 ( なぜなら、ピックボディに関する組織学的証拠がありませんでしたからだ ) 。それらは、タームピック疾患が組織学的ピックボディによる前頭側頭骨の痴呆のそれらのケースのために取っておかれることを勧めました。

Spillantini等。genomicなスクリーンの予備の結果がMSTDが17q21と連結されることを示唆したことを ( 1997 ) 表明しました、同じ領域、タウ遺伝子、局限する。それらは、パーキンソン症候群の前頭側頭骨の痴呆が公にされていない研究における染色体17と連結されたことに注目しました。

7‐世代に、家族は、マレル等によって研究しました。( 1997 ) 、28の家族メンバーからのDNAサンプルの使用による限られたgenomicなスクリーンは、3-cM領域へのこの異常のための遺伝子を染色体17に集中しました。標識THRA1 ( 190120 ) ( 17q11.2に位置する ) 、及び、D17S791の間で。同じ領域に位置する他の異常は、DDPAC/FLDEM、pallidopontonigralな退行変性、及び、家族性進行性の皮質下のグリオーシス ( 221820 ) を含みます。これらの異常の全ては、対立遺伝子のであるかもしれません。それらは、臨床の、そして病理学的特徴におけるいくらかの差異を示しますけれども。

Huttonに一致しますこと等。( 1998 ) 、13人の家族は、染色体17と連結されたパーキンソン症候群の常染色体の優性の前頭側頭骨の痴呆で描写されました;それらは、異常FTDP17を象徴し、そして、同じ異常が歴史的にピック疾患と称されたことを表明しました。それらに加えて、既に、言及されて、家族がWilhelmsen等によって報告されました。( 1994 ) 、Wijker等。( 1996 ) 、フォスター等。( 1997 ) 、ベーカー等。( 1997 ) 、そして、闇 ( 1997年 ) 。




分子遺伝学
Hutton等。( 1998 ) FTDP17、及び、確認された3ミスセンス変異 ( val、157140.0002へのgly272 ;レウ、157140.0001、及び、trp、157140.0003へのarg406へのpro301 ) を持つ13人の家族におけるMAPT遺伝子、及び、エクソン10の5‐首位のスプライス部位における3つの突然変異をsequencedしました。スプライス部位突然変異全ては、潜在的なステム‐ループ構造 ( おそらくエクソン10の代替スプライシングを調整することに関連している ) を動揺させました。これは、5‐首位のスプライス部位の更に頻繁な用法、及び、増加した割合のエクソン10を含むタウ写しを引き起こします。エクソン10+伝令RNAの増加は、4つのmicrotubuleを‐縛る反復 ( FTDP17を持つ家族において示された神経病理学と一致している ) を含むタウの割合を増加すると予測されました。Wilhelmsen等によって研究された家系において。( 1994 ) 、そして、リンチ等。( 1994 ) 、Hutton等。( 1998 ) MAPT遺伝子 ( 157140.0004 ) において接続‐ドナー部位突然変異を示しました。
Raux等。( 2000 ) 常染色体の優性遺伝による構図研究によって裏付けられた早期の‐開始の前頭側頭骨の痴呆で家族の6人のメンバーを報告しました。テストのための時間がある2人の患者において、leu113-to-pro代用に帰着して、それらの著者は、presenilin-1遺伝子 ( 104311.0023 ) において新奇な異型接合T-to-A突然変異を発見しました。

ショート等。( 2002 ) 前頭側頭骨の肺の退行変性 ( FTLD ) の臨床のsubtypeによって分類された散在性疾患の63人の患者においてタウハプロタイプ頻度、及び、APOE対立遺伝子頻度を決定しました。臨床のサブ‐タイプは、病理学的調査結果の分布によって決定されます:前頭葉、前頭側頭骨の痴呆 ( FD ) 、及び、進行性の比流暢性失語症 ( PA ) 、そして、側頭葉、権利における左の、そして、視覚失語症における健忘失語症 ( AA ) において。タウ突然変異は、発見されませんでした。ショート等。( 2002 ) APOE E4対立遺伝子、及び、タウH2ハプロタイプがFDよりAAと共に患者には更に一般的であったということが分かりました。タウH2ハプロタイプは、AAを持つAPOEのE4‐陽性の患者には更に一般的ではなく、FDを持つAPOEのE4‐陰性の患者にはあまり一般的ではありませんでした。このように、臨床のサブ‐タイプのFTLDタイプのサブ‐の間の遺伝的差異があります。更に、特効性の臨床の表現型に帰着して、APOE E4対立遺伝子、及び、AAを持つ患者におけるタウH2頻度の増加は、これらの2つの遺伝子の間の相互作用があるかもしれないことを示唆しました。




動物モデル
tauopathiesをモデル化するために、Ishihara等。( 1999 ) トンスジェニックマウスの中枢神経系統において最も小さな人間のタウisoformを過度の‐表しました。これらのマウスは、年齢‐依存の中枢神経系統病理学を獲得しました ( タウ‐免疫反応性の微細繊維によって形成された不溶解性のhyperphosphorylat‐されたタウ、及び、argyrophilicなintraneuronalな含有物を含んで ) 。含有物は、皮質性の、そして、脳幹ニューロンに存在した、しかし、せき髄ニューロン ( そこで、それらは、軸索退行変性と結合していた ) が最も豊富で、微小管を減少し、そして、腹根において軸索輸送を減少させました ( せき髄グリオーシス、及び、運動の弱さと同様に ) 。これらのトンスジェニックマウスは、種々のtauopathiesの基礎となる機構を解明することのtauopathies、そして、供給されたモデルの重要な特色を要約しました。