*600143てんかん、精神薄弱を持つ革新主義者;EPMR

北のてんかん
セロイドLIPOFUSCINOSIS、ニューロンの8つの以下。CLN8

テキスト
Hirvasniemi等。( 1994 ) recessivelyの提示されたgenealogicな、そして表現型の特徴は、北のフィンランドの人口において発生する小児期てんかんのフォームを継承しました。1つの例外に関して、冒された個人に関する11同胞群の全ての双方の親は、1もしくは2の創設カップルから下りました。それらの患者は、誕生で正常で、そして、学齢まで通常成長します。その開始は、一般化された緊張間代交互痙攣性の急発作を持つ5 〜 10年 ( 平均、6.7年 ) の年齢です。これらの春機発動期に1週間当たり最高約1もしくは2急発作に達する頻度が増します。春機発動期の後では、急発作の頻度は、低下し始めます、薬物治療の変化に無関係の。早期の成年期に、その頻度は、典型的に6そして25の1年当たりてんかんの発病の間にあり、そして、35歳の後では、多くの患者は、実質的に急発作‐自由です。脳電図において、発作の巣状の、そして非巣状のイニシエーションは、見られます。いくらかの抗癲癇薬のうちで、試験ずみのクロナゼパムは、最も効果的であるように思われました。精神発達 ( 元来正常である ) は、てんかんの開始の2年後に悪化し始め、そして、その悪化は、良いてんかんコントロールにも拘らず成年期の間続きます ( 中年までに精神薄弱につながって ) 。
Tahvanainen等。( 1994 ) 連鎖によってEPMR遺伝子を8pのtelomericな領域に割り当てました。組換えの分析は、2標識の間で座を7-cM間隔に置きました。この間隔の内の3標識は、表現型によって組換えを示しませんでした。この間隔に5座の対立遺伝子を含むハプロタイプは、無関係の親 ( 別の突然変異を提案する非常に異なるハプロタイプを持った ) に属するものを除く全ての冒された染色体のための1つの創設突然変異の仮説、または、1つの突然変異の非常に年老いた先祖をサポートしました。密接にEPMRと連結された標識のうちの1つは、その時知られている8p上の最も末梢のGenethon標識でした。概して、連鎖する標識が8pter-p22領域にあるということが知られていました。Ranta等。( 1996 ) 新しいマイクロ‐衛星標識によって検出された組換えが臨界領域を4 cMに狭めたと報告しました。それらは、疾患遺伝子領域を横断して22 YACsを含むYAC共同‐鬼ごっこを組み立てました。それらは、7マイクロ‐衛星標識と共に19のYAC‐終り配列にタグを付けられた部位の収集によってYAC共同‐鬼ごっこの特性を示しました。全体のYAC共同‐鬼ごっこは、最低3 Mbを測りました。Ranta ( 1999年 ) は表明した。Cln8遺伝子は、標識D8Mit124、及び、D8Mit61の間のマウス染色体8pのcentromericな領域に位置していると。

CLN8の細胞内局在を決定するために、Lonka等。( 2000 ) transientlyは、CLN8相補的DNAによってBHK細胞系統をtransfectedしました。焦点を共有する免疫蛍光顕微鏡検査法によってCLN8‐、及び、細胞小器官‐特定の抗体を使って、それらがCLN8蛋白質をそれに示しました、局限する、主としてER-Golgiの中間の個室 ( ERGIC ) の部分的局在によるERで。ER-ERGIC局在は、gly ( 600143.0001 ) に人間のEPMR突然変異arg24を含むCLN8蛋白質において変更されませんでした。しかしながら、先端を切られたマウスのmnd突然変異体蛋白質は、ERでのみ発見されました。ER読み出しシグナルKKRPにおける突然変異は、ゴルジ装置にCLN8の局在に帰着しました。それらの著者は、CLN8がER、及び、ERGICの間でリサイクルするER定住個体蛋白質であると結論を下しました。

ニューロンのセロイドlipofuscinoses ( NCLs ) は、遺伝学上異種の一群の様々な組織におけるオート‐蛍光性のlipopigmentの蓄積が特色である進行性neurodegenerativeな異常です。Haltia等。NCLとしての精神薄弱を持つ進行性てんかんは、 ( 1999 ) サブ‐タイプである ( セロイドlipofuscinosis、ニューロンの‐8 ) と承認しました。Ranta等。( 1999 ) 新奇な遺伝子、CLN8のポジション‐的なクローニングであると報告されて、それがEPMRで変化させられます。それは、推定上の膜内外蛋白質をコード化します。EPMR患者は、433のコントロールにおける同型接合性において発見されなかったミスセンス変異 ( 600143.0001 ) のために同型接合のでした。同じくそれらは、マウスCln8配列をクローン化しました。それは、CLN8を持つ82%ヌクレオチド同一性、人間の突然変異、及び、局在を` motor neuron degeneration ( mnd ) 'マウス、自然に発生しているマウスNCL ( Bronson等、1993年 ) における突然変異と同じ領域に抱くコドンの保存を示しました。mnd/mndマウスにおいて、それらは、フレームシフト突然変異、及び、先端を切られた蛋白質を予測する同型接合の1-bp挿入 ( コドン90の267-268insC ) を確認しました。これは、NCLのための自然に発生している動物モデルの分子のベースの最初の記載でした。

Ranta等。( 1999 ) 指摘されて、冒された人間の臨床の提示、及び、マウスの間のいくらかの差異があります。てんかんの発作、EPMRの顕著な臨床の発現は、mndマウスに影響を及ぼすように思われません。更に、網膜の退行変性は、典型的にmndマウスにおいて観察されます。しかし、EPMRで報告されませんでした。しかしながら、患者は、視力を減少し得ました;Ranta等。( 1999 ) それを推薦されて、詳細なneuroophthalmologicな研究が行われます。更に、mndは、重い麻痺に帰着します、一方、EPMR患者は、運動問題をほとんど持っていません。これらの表現型の差異は、mndにおける先端を切られた蛋白質から生じるそれと比較するとEPMRで更に穏やかな表現型の効果を引き起こすミスセンス変異が原因であるかもしれません。mndマウス、開始の年齢において、進歩、正確な神経学症状のスピード、及び、冒された細胞のタイプは、遺伝的背景によって決まります。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001セロイドLIPOFUSCINOSIS、ニューロンの、8 [ CLN8、ARG24GLY ]
てんかん、精神薄弱を持つ革新主義者
精神薄弱を持つ進行性てんかんを持つフィンランドの患者において、Ranta等。( 1999 ) arg24-to-gly ( R24G ) ミスセンス変異 ( ヌクレオチド70のC-to-G転換に起因した ) のために同型接合性を構築します。