#535000 LEBER視神経萎縮

LEBERの遺伝性の目のニューロパチー;LHON

テキスト



記載
LHONは、中心暗点、及び、盲目につながる急性、もしくは、亜急性中心視覚損失として中年に現れます。その疾患は、疾患を引き起こすために、自治的に働くことができるmtDNAにおける、もしくは、相互と共同した多くのミスセンス変異と関連していました。18の対立遺伝子の変異株は、MTND6*LDYT14459A ( 516006.0002 ) です;MTND4*LHON11778A ( 516003.0001 ) ;MTND1*LHON3460A ( 516000.0001 ) ;MTND6*LHON14484A ( 516006.0001 ) ;MTCYB*LHON15257A ( 516020.0001 ) ;MTCO3*LHON9438A ( 516050.0001 ) ;MTCO3*LHON9804A ( 516050.0002 ) ;MTND5*LHON13730A ( 516005.0002 ) ;MTND1*LHON4160C ( 516000.0002 ) ;MTND2*LHON5244A ( 516001.0002 ) ;MTCOI*LHON7444A ( 516030.0001 ) ;MTND1*LHON3394C ( 516000.0004 ) ;MTND5*LHON13708A ( 516005.0001 ) ;MTCYB*LHON15812A ( 516020.0002 ) ;MTND2*LHON4917G ( 516001.0001 ) ;MTND1*LHON4216C ( 516000.0003 ) ;MTND1*LHON4136G ( 516000.0002 ) ;MTATP6*LHON9101C ( 516060.0003 ) ;そして、MTND4L*LHON10663C ( 516004.0002 ) 。これらの変異株の第1 17、Table M1、MIM12で要約されます。
Riordan‐エバ、及び、Harding ( 1995年 ) によって指摘されたように、LHONを持つ家族において確認されたmtDNA突然変異の過多は、各突然変異の病原性の意味に関する錯乱に帰着しましたのだが。basepairs 11778、3460、及び、14484の3つの主要な突然変異が家族の少なくとも90%に存在するということが立証されました。14484の突然変異、及び、良い視覚予後の間の相互関係は、冒された患者に対する希望ばかりでなくLHONの病原の更なる研究のためのアプローチをも行います。




臨床の特徴
LHON患者は、中年と共に現れます、急性、もしくは、亜急性、中心暗点へ先導する痛みのない中心視覚損失。神経眼科学的検査は、peripapillaryが毛細管拡張症、細小血管障害、ディスク偽性水腫、及び、血管性の曲がりくねりであると一般に明らかにします;これらの特徴は、ヌクレオチド対 ( np ) 11778突然変異を持つ患者の58%で観察されます、そして、時折、それらの無症候性の母体の親類において。開始の下劣な年齢は、1 〜 70年のレンジを持つ27 〜 34年からさまざまに報告されました。約2ヶ月の冒された眼存在の間の平均間隔に関して、それらの眼は、同時に、もしくは、順次に影響を受け得ます。約3.7ヶ月の下劣な進歩時に関して、各眼の数列は、突然の、そして完全な視覚損失から2年にわたる進行性低下まで変動し得ます。最終の視力は、20/50から軽い知覚なしまで及ぶことができます。比較的少ない極端な結果を持つあまり厳しくない突然変異 ( Table M1、MIM12を見る ) に関して。このように、最も厳しく損なわれたnp 11778患者は、軽い知覚をしないかもしれなく、最も厳しいnp 3460患者は、軽い知覚を保持するかもしれず、厳しいnp 15257患者は、手運動に気づくであろう、そして、厳しいnp 14484患者は、指をカウントすることができるでしょう。同じく視覚回復の可能性は、突然変異に関して変化します ( 平均開始の36ヶ月後に回復を示すnp 11778患者のわずか4%に関して ) ;68ヶ月後に回復するnp 3460患者の22% ;16ヶ月後に回復するnp 15257患者の28% ;そして、16ヶ月 ( ニューマン、1993年;ニューマン等、1991年;ジョーンズ等、1993年 ) 後に回復するnp 14484患者の37%。
LHON患者、及び、それらの母体の親類は、様々な付属の症状を明らかにすると同じく伝えられました。心臓の伝導欠陥は、いくらかの家族において注目に値されました。フィンランドの患者の間で、Wolff-Parkinson-White、及び、Lown-Ganong-Levineを含む早期興奮症候群は、一般的です ( Nikoskelainen等、1985年 ) 。訂正されたQT間隔の延長は、np 11778突然変異 ( Ortiz等、1993年 ) を持つアフリカ系アメリカ人の家族において同じく観察されました。変更された反射、運動失調、及び、知覚ニューロパチーを含む様々なマイナーな神経系問題は、骨格異常と同様に示されました。おもしろく、np 11778突然変異は、いくらかの家族 ( Harding等、1992年;ニューマン等、1991年 ) における多発性硬化症と同じく関連していました。35人の日本のLHON家族の研究において、Mashima等。( 1996 ) ( フィンランドの家族と同様に ) mtDNA突然変異を持つ63人の個人 ( 8% ) の5で見られて、早期興奮症候群、ウルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、及び、ローン・ギャノン・レヴィン症候群が比較的一般に発見されたということが分かりました。Nikoskelainen等。( 1985 ) ミトコンドリアDNA突然変異によって163人のフィンランド人 ( 9% ) の14で早期興奮症候群を発見しました。

間に、視覚損失、です、根本的な、そして、一般に、np 11778、np 3460、np 14484、または、np 15257突然変異を持つ大部分のLHON系統における唯一の臨床の発現、神経学発現を持つ更に厳しい臨床の疾患を持つ時折の個人プレゼント。1スウェーデンのnp 11778系統における発端者は、年齢37の視神経萎縮、及び、MRI、振せん、運動失調、後柱機能障害、異緊張症、皮質脊髄路機能障害、及び、錐体外路の硬縮に関して被殻の双方の病巣を含む年齢38の更に厳しい神経系疾患を経験しました。この個人の筋生検は、paracrystalline含有物と共にミトコンドリアを示す2、3の繊維と同様に、ミトコンドリアのサブ‐筋細胞膜の増加を明らかにしました。これらの調査結果は、更に有害なmtDNA遺伝子型を持つ2 LHON家族において観察された臨床の提示の広いレンジを予期します:MTND1*LHON4160C + MTND6*LHON14484C mtDNAハプロタイプを抱くオーストラリアの系統、及び、MTND6*LDYT14459A突然変異を持つ米国のヒスパニックの家族 ( Table M1、MIM12を見る ) 。オーストラリアの系統は、双方の突然変異のためにhomoplasmicです、それにも拘らず、個人を含む、変動します、から、無症候性、視神経萎縮によって、厳しいneurodegenerativeな疾患に。最も深刻な症状は、56人の母体の親類の9、及び、含まれた頭痛、嘔吐、一般に分解する片側不全麻痺の巣状の、もしくは、一般化された急発作、及び、脳水腫 ( ウォレス、1970年 ) において守られました。特効性の神経病理学的異常は、死んだ3人の個人において発見されず、そして、回復した1人の女性は、成人として臨床上正常です、しかし、4人の冒された子供 ( Howell等、1991年 ) を持ちました。この家族における他の神経学症状は、訥語症、難聴、運動失調、振せん、後柱機能障害、corticospinalな形質機能障害、及び、骨格変形 ( Howell等1991年;ウォレス、1970年 ) を含みました。系統の1つの支店は、追加のhomoplasmicなmtDNA突然変異、MTND1*LHON4136G、及び、示された更に穏やかな臨床の提示を抱きました。この第2の突然変異がnp 4160、及び、np 14484突然変異 ( Howell等、1991年 ) の厳しさを減少させるかもしれないということが推測されました。

米国のヒスパニックの家族は、Novotny等によって報告しました。( 1986 ) ネイティブ・アメリカンmtDNAを避難させました、そして、MTND6*LDYT14459A突然変異 ( Jun等、1994年 ) のためにheteroplasmicでした。系統の母体の親類は、及びました、から、正常な、成人‐開始視神経萎縮によって、双方の線条体の壊死によって随伴される小児のdystomiaに。この系統の1つの興味深い特徴は、異緊張症が更に最近の世代に優勢であったとき、LHONが初期の世代に優勢であったことです。その表現型は、異緊張症と結合し、そして、線条体のlucenciesは、LHONのスペクトルの一部であると考えられるかもしれません ( 500001を見る ) 。

Cullom等。( 1993 ) 煙草‐アルコール弱視になると以前に診断された12人の患者のその2であると考えられて、クラシックに基づいて、臨床の提示が既知のLHON突然変異、11778の突然変異のためのもの、及び、3460の突然変異のためのもののために陽性の成績を修めました。煙草、及び、アルコールを乱用するほんの少しの患者が目のニューロパチーを開発するという事実は、個々の感受性 ( キャロル、1944年 ) のエレメントを示唆しました。Cullom等。( 1993 ) 提案されて、その感受性がLHONに‐随伴したミトコンドリア突然変異の結果であるかもしれません。

マン等。( 2000 ) LHON、及び、11778の突然変異を持つ患者において周囲の網膜の静脈炎を報告しました。頭痛と関連していた双方の中央視覚損失に加えて、その患者は、vitritis、脈管炎、及び、視神経炎を持っていました。彼女は、多発性硬化症になると初めに考えられていました。しかし、検査室研究は、この診断、または、脈管炎の他の原因を実証することができなかった。それらの著者は、それらのレポートがLHONが遺伝子型‐特効性の表現型の広範囲を持つneuroretinopathyであるという理論を支持すると結論を下しました。

Sadun等。( 2000 ) LHONを持つ2人の患者の視神経において神経繊維スペクトルを調査しました。視神経繊維のトータルの消耗は、95から99%まで変化しました。ライト、及び、電子顕微鏡検査は、P‐細胞、更に小さな網膜の神経節細胞に最も小さな軸索の優先の損失が一致すると明らかにしました。それらの著者は、P‐細胞の損失が色弱、中心暗点の臨床の特徴、及び、LHON患者における瞳孔の軽い反応の保存を説明するかもしれないと結論を下しました。

LHONの臨床の、そして分子の遺伝的側面のレビューにおいて、は、peripapillary細小血管障害が初めから存在し、そして、末期への疾患進歩として消滅することをHuoponen ( 2001年 ) 指摘しました。




生化学の特徴
今まで、LHONと関連していた全ての突然変異は、Complex I、III、及び、IVポリペプチドにおけるミスセンス変異でした ( その疾患が呼吸鎖における欠陥に起因することを提案して ) 。MTND4*LHON11778A突然変異を抱く患者からの呼吸性Complex Iの分析は、この欠陥がNADHに連結された基質を用いたComplex I. Polarographic研究が筋ミトコンドリア ( ラルッソン等、1991年 ) の呼吸数の55%減少であると明らかにする状態で酵素を発生させるNADHの相互作用、及び、リンパ芽球ミトコンドリア呼吸 ( Majander等、1991年 ) の77%減少の間に発生するかもしれないことを示唆します。骨格筋 ( ラルッソン等、1991年 ) 、及び、リンパ芽球ミトコンドリアにおけるNADH:ubiquinone酸化還元酵素の直接的な分析は、不足を検出することができなかった。
MTND1*LHON3460A患者における研究オンComplex Iは、Complex Iの著しい不足が活動であると明らかにしました。ロテノンの敏感なNADH:ubiquinone酸化還元酵素活動は、リンパ芽球ミトコンドリア ( Majander等、1991年 ) と、血小板ミトコンドリア ( Howell等、1991年 ) の両方において約80%減少しました。

Complex I不足は、MTND1*LHON4160C + MTND6*LHON14484A mtDNAハプロタイプを抱くオーストラリアの系統において同じく観察されました。分析している血小板、ミトコンドリア、NADH :4つの家族メンバーにおける補酵素Q酸化還元酵素は、平均79%分解されました、一方、Complexes III、及び、IVは、有意の減少 ( パーカー等、1989年 ) を示しませんでした。




遺伝子型
LHONが伝統的に家族性であると考えられる、と同時に、多くの個人は、他に類のないケースを表明します。家族歴を持つケースの割合は、np 11778のために43%であり、np 3460のために78%であり、np 15257のために57%であり、そして、np 14484 ( ニューマン等、1991年;ジョーンズ等、1993年 ) のために65%であると伝えられました。np 11778家族の冒された親類のパーセンテージを33からnp 3460のための60%まで変動して、これらの一般の突然変異のためにhomoplasmicな家族は、一般に減少した表現率を示します、np 14484のための14 〜 40%、から、80%までの、そして、np 15257のための27、から、27 〜 80%。np 11778のための80%からnp 3460のための33-67%、np 14484のための68%、及び、np 15257 ( Table M1、MIM12を見る ) のための75-100%まで変動して、同じく一般の突然変異は、ヨーロッパ人において強い男性の先入観を示します。おもしろく、アジアにおいて、LHON患者の90%を超える数は、np 11778突然変異を抱きます、だがそれでも、患者のわずか58%は、男性 ( Mashima等、1993年 ) です。
再発危険率の見積りは、性の間で異なり、そして、公表されたレポートの間で変化します。多発性の家族に基づく研究は、男性が83%の危険を提案する年齢50に男性に従った1つの研究を持つ50、及び、60%の間にいるために、再発危険率を示唆しました。女性のための匹敵する危険は、8から32%まで及びます。しかしながら、分子のテストによって裏付けられた個体家族の流行が示すのは、これらの値が過大評価されるということである。遺伝分析を出発点として使って、1つのオーストラリアの研究がnp 11778突然変異を持つ男性のための視覚損失の危険が20%であることを提案しました、そして、女性のために、4% ( Mackey、及び、Buttery 1992年;ニューマン、1993年 ) です。

LHONの家族性ケースにおいて、全ての冒された個人は、人間のmtDNA ( Giles等、1980年;ケース、及び、ウォレス、1981年 ) の遺伝と一致している母体の系列によって関係があります。しかしながら、臨床の表現型の変数表現率は、mtDNAの厳密な母体の伝達を不明瞭にし、そして、ヨーロッパ人 ( ニューマン等、1991年 ) における表現の強い男性のベースは、その疾患がX染色体・連関性の劣性突然変異に起因するという誤った結論に頻繁につながりました。最ももしそうでなければ、実際、全てのLHONケースは、特効性のmtDNA突然変異と関連しています、それ、単離において発生します、〜もしくは、共に。

程度を変えるにだが、17 mtDNAミスセンス変異は、LHON ( Table M1、MIM12を見る ) に貢献するために、提案されました。これらのうちの5つは、一般に`主要な'突然変異 ( その存在が盲目の可能性を非常に増加する ) であると思われます。各疾患突然変異は、アスタリスク ( * ) 、表現型の記述語 ( LDYT方法LHON、プラス、異緊張症 ) 、ヌクレオチド番号、及び、疾患に‐随伴したベースを従えている遺伝子によって示されます。順番に最も高くから最も低い病気‐させるポテンシャルにリストされて、これらがMTND5*LDYT14459A ( Jun et al. , 1994 ) 、MTND4*LHON11778A ( Wallace et al. , 1988 ) 、MTND1*LHON3460A ( Huoponen等です、1991年;Howell等、1991年 ) 、MTND6*LHON14484A ( Johns et al. , 1992 , 1993 ; Mackey and Howell , 1992 ; Howell et al. , 1991 ) 、及び、MTCYB*LHON15257A ( Brown et al. , 1991 ; Johns and Neufeld , 1991 ) 。3つの追加の突然変異は、同じく根本的です。しかし、確認を必要とするかもしれません;これらは、MTND5*LHON13730A ( Howell等、1993年 ) です;MTCO3*LHON9438A、及び、MTCO3*LHON9804A ( ジョーンズ、及び、Neufeld、1993年 ) 。9つの他の突然変異は、LHON患者における頻度の増加で発見されました、しかし、一般に、これらの主要な突然変異のうちの1つと共に。従って、これらは、臨床の表現の可能性を増加するために、主要な突然変異と相互に作用するかもしれない`二次性の'突然変異であると思われます。これらの更に重要なことの間で、突然変異は、MTND5*LHON13708A ( ブラウン等、1992年;ジョーンズ、及び、バーマン、1991年 ) です;MTND1*LHON3394C ( ブラウン等、1992年 ) ;MTCO1*LHON7444A ( ブラウン等、1992年 ) ;MTND1*LHON4160C ( Howell等、1991年 ) ;そして、MTND2*LHON5244A ( ブラウン等、1992年 ) 。

主要な突然変異の厳しさを位置づけるための基準は、臨床の発現の ( a ) レンジを穏やかな存在LHONだけ、及び、更に厳しいことに入れます、LHON、プラス、他の神経学疾患を包含します;突然変異を抱く`正常な'人口の割合を意味する疾患のための ( b ) 特異性;選択によって急速に除去される、従って多発性の異なるハプロタイプに現れる更に厳しい突然変異による特効性のmtDNA系列との ( c ) 関連;更に穏やかな突然変異が疾患を引き起こすのに二次性の突然変異との相互作用を必要とするとき、単独でLHONを引き起こすことができる更に厳しい突然変異による二次性のLHON突然変異による ( d ) 共同‐発生;繰り返して、従って多分最近であり、heteroplasmicであるように思われる厳しい突然変異による ( e ) heteroplasmy ;( f ) 更に変わる更に厳しい変異株によるアミノ酸保存は、アミノ酸を保存しました;更に大きい割合の母体の親類に影響を及ぼす更に厳しい突然変異による ( g ) 表現率;そして、視覚回復 ( ウォレス、及び、ロット、1993年;ニューマン等、1991年;ブラウン等、1992年; Huoponen等、1993年;ジョーンズ等、1993年 ) の更に傾向がある更に穏やかな突然変異による ( f ) 自然回復。

MTND6*LDYT14459A突然変異 ( 516006.0002 ) は、最も厳しい表現型、に帰着します。Table M1、MIM12を見る ) 。それは、Jun等で確認されました。( 1994 ) 大きなヒスパニックにおいて、家族は、Novotny等によって報告しました。( 1986 ) それは、変数の臨床の発現を示しました、変動します、から、正常な、遅れる‐開始視神経萎縮によって、に、双方の基底の神経節の退行変性の ( 500001 ) によって伴った早期の‐開始異緊張症。このG-to-A推移は、ネイティブ・アメリカンhaplogroup D mtDNA背景上で起こった新しい突然変異です。それは、38の関連のmtDNAハプロタイプ上でのうちの少しも、また、メジャーな民族系グループを代表する310コントロールmtDNAにおいて発見されませんでした。その突然変異は、いくらかの母らしく関係づけられた家族メンバーにheteroplasmicで、そして、MTND6においてポジション72で適度に保存されたアラニンをバリンに変えます。アラニンは、全ての哺乳類、Xenopus、及び、ウニにおけるこのポジションにおいて発見されます、一方、セリンは、調査された他の種全てに存在します。小児の異緊張症、10% LHON、及び、3% LHON、プラス、異緊張症 ( Novotny等、1986年:ウォレス等、1985年 ) ( Table M1、MIM12を見る ) を明らかにする母体の親類の48%に関して、その突然変異がhomoplasmyにアプローチするとき、その表現率は、高いです。

LHONの次に最も厳しい、突然変異、そして、最も一般の原因は、MTND4*LHON11778A ( 516003.0001 ) です。それは、ヨーロッパのケースの50%より多く、及び、アジアのケースの95%を占めます。しかし、コントロール ( ウォレス等、1988年;ニューマン等、1991年 ) において発見されませんでした。この突然変異を持つ大部分の個人がLHON ( Newman et al. , 1991 ) 、37歳の1つの忍耐強い経験豊かな中心視覚損失、及び、小脳性の‐錐体外路の振せん、及び、左の‐サイドによって現れるのに対して、硬縮は、38年のage ( Larsson等における双方の基底の神経節の病巣と結合しました、1991年 ) 。その突然変異は、異なるmtDNA系列 ( シン等、1989年 ) に関して繰り返して起こり、そして、時折他のLHON突然変異 ( Huoponen等、1993年 ) によって発見されます。それは、頻繁にheteroplasmicである ( ロット等、1990年 ) 、高く保存されたアルギニンをヒスチジンに変え、男性における約82%貫通刺胞であり、そして、4%自然回復レート ( Table M1、MIM11を見る ) ( ニューマン等、1991年;ウォレス、及び、ロット、1993年;ジョーンズ等、1993年 ) のみ示します。

MTND1*LHON3460A ( 516000.0001 ) 突然変異は、ヨーロッパのLHONの約35%を占めます、そして、コントロール ( Huoponen等、1991年; Howell等、1991年 ) において確認されませんでした。それは、いくらかのmtDNA系列に関して観察され、時折他のLHON突然変異によって共同で発生し、一般にhomoplasmicで、適度に保存されたアラニンをトレオニンに変え、男性の69%で表され、そして、22%自然回復レート ( see Table M1 , MIM12 ) ( Howell等を示します、1991年;Howell等、1992年;Huoponen等、1991年;Huoponen等、1993年;ジョーンズ等、1993年 ) 。

第4の主要な突然変異は、MTND6*LHON14484A ( 516006.0001 ) です。この突然変異は、ヨーロッパのLHON患者の約20%を占め、250のコントロール ( ジョーンズ等、1992年 ) において観察されず、そして、一般に特効性のmtDNA系列と関連しています、しばしば、MTND5*LHON13708A、MTCYB*LHON15257A、または、MTND1*LHON3394Cと共同して。それは、全ての場合にhomoplasmicでした。しかし、1つ ( Mackey、及び、Howell、1992年 ) は、弱く保存されたメチオニンをバリンに変えます、82%の男性、及び、視覚に表現率を持ちます、37% ( Table M1、MIM12を見る ) ( ジョーンズ等、1993年 ) のリカバリーレート。

最も穏やかな主要な突然変異は、MTCYB*LHON15257A ( 516020.0001 ) です。これは、LHON患者の約15%で、そして、一般住民 ( ブラウン等、1992年 ) の0.3%で発見されます。その突然変異は、通常1場合 ( Howell等、1993年 ) を除いてみなのMTND5*LHON13708A、及び、MTND6*LHON14484A突然変異と共に同じmtDNA系列に関して観察されました。この突然変異は、一貫してhomoplasmicな変化です、アスパラギンへの高く保存されたアスパラギン酸塩は、72%の男性、及び、28% ( Table M1、MIM12を見る ) ( ジョーンズ等、1993年 ) の視覚回復の可能性に表現率を持っています。

特別な覚書の5つの二次性の突然変異は、MTND5*LHON13708A、MTND1*LHON3394C、MTCO1*LHON7444A、MTND2*LHON5244A、及び、MTND1*LHON4160Cです。最初の3つの突然変異は、一貫してhomoplasmicで、そして、LHONの傾向がある特効性のmtDNA系列に関して発生します。MTND5*LHON13708A突然変異は、適度に保存されたアラニンをトレオニンに変え、MTND6*LHON14484A、MTCYB*LHON15257A、及び、MTND1*LHON3394C突然変異と頻繁に関連しており、そして、患者の約15%で、そして、コントロール ( ブラウン等、1992年;ジョーンズ、及び、バーマン、1991年 ) の4%で発見されます。MTND1*LHON3394C突然変異は、高く保存されたチロシンをヒスチジンに変え、一般にフランスのカナダ人におけるMTND6*LHON14484Cと関連しており、そして、一般住民 ( ブラウン等、1992年;ジョーンズ等、1992年 ) の1%で同じく発見されました。MTCOI*LHON7444A突然変異は、MTCOIの終止コドンをリジンに変えます。これは、3つの帯電アミノ酸によってポリペプチドを伸ばし、蛋白質電気泳動移動度を変え、そして、チトクロームcオキシターゼ特異活性の35%を減少します。その突然変異は、患者の約9%で、更に、一般住民の1%で発見されます ( Table M1、MIM12 ) ( Brown等を見ます、1992年 ) 。

MTND1*LHON4160C、及び、MTND2*LHON5244A突然変異は、個々の家族において観察され、そして、比較的最近の突然変異のように思われます。MTND1*LHON4160Cは、高く保存されたロイシンをプロリンに変え、そして、MTND6*LHON14484C突然変異 ( Howell等、1991年 ) と関連しています。この結合は、家族メンバーの80%より多くにおける弱視で、そして、多くの個人におけるneurodegenerativeな疾患によって随伴されます。同じく家族の1つの支店は、MTND1*LHON4136G突然変異を抱きます、〜同じくらい、改善されるように提案されました、いくらかの症状 ( ウォレス、1970年; Howell等、1991年 ) 。MTND2*LHON5244A突然変異は、MTND6*LHON14484C + MTCYB*LHON15257Aハプロタイプ上で発生しました。それは、高く保存されたグリシンをセリン ( ブラウン等、1992年 ) に変え、そして、おそらくこの患者における疾患への重要な寄与者でした。

残っているLHON突然変異は、曖昧な意味です。MTCYB*LHON15812A突然変異は、適度に保存されたバリンをメチオニンに変え、そして、特効性のmtDNA系列 ( ブラウン等、1992年 ) に関するMTND6*LHON14484A、及び、MTCYB*LHON15257A突然変異によって一貫して発見されます。MTND1*LHON4216C、及び、MTND2*LHON4917G突然変異は、不十分に、そして、高く保存されたアミノ酸 ( 各々 ) を変更し、そして、LHON患者 ( ジョーンズ、及び、バーマン、1991年 ) における幾分高い頻度にあります。

Chinnery等。( 2001 ) 示された2 LHON系統 ( それがMTND6遺伝子の中で同じ新奇な点突然変異を抱いた ) は、14495を配置します。その突然変異は、双方の家族にheteroplasmicで、そして、ミトコンドリアゲノムの配列は、その突然変異が2の独立した場合に起こることを裏付けました。研究をモデル化する蛋白質は、LHONを引き起こすMTND6遺伝子における7つの既知の突然変異が疎水性の中裂、または、ポケットにおける極めて接近していることにあることを示しました。それらの著者は、これがミトコンドリア呼吸鎖サブユニットの中の特効性の構造上の領域、及び、特異的疾患表現型の間の関係に関する最初の証拠であると結論を下しました。それらは、MTND6遺伝子がbasepair 11778 ( MTND4 ) 、3460 ( MTND1 ) 、及び、14484 ( MTND6 ) で3つの主要なLHON突然変異のうちの1つも抱かない臨床のLHONを持つ全ての患者にsequenc‐されたことを提案しました。

ヨーロッパ人におけるLHONの男性の、斜めの、そして、変数表現率は、2因子が同時に起こるとき、盲目が生じるという仮説、母らしく遺伝したmtDNA突然変異、及び、X染色体・連関性劣性突然変異 ( 308905 ) につながりました。この仮説に基づくモデルにおいて、女性のための表現率は、0.11 +/- 0.02と見積られ、そして、X染色体・連関性の遺伝子の頻度は、0.08 ( Bu、及び、ロッター、1991年 ) と見積られました。このモデルへのサポートは、LHON感受性、及び、2.32 ( Vilkki等、1991年 ) のLODスコアを持つDXS7の染色体標識の間で連鎖を明らかにしたX染色体連鎖研究から獲得されました。しかしながら、この連鎖は、他の集団 ( チェン等、1989年;チェン、及び、Denton、1991年; Carvalho等、1992年;スィーニー等、1992年 ) によって確認されませんでした。

Oostra等。( 1994 ) 7つの異なるmtDNA突然変異の分布、及び、29人の家族に属する334 LHON患者における関連する臨床の調査結果を示しました。各々、ヌクレオチドポジション11778、3460、及び、14484のLHONでのみ示された突然変異は、15、2、及び、9人の家族において発見されました。3人の家族において、これらの突然変異のうちのいずれも、発見されませんでした。各々、突然変異は、LHONで述べました。しかし、同じく、ヌクレオチドポジションのコントロールにおいて、15257、13708、4917、及び、4216は、1、10、3、及び、12人の家族において発見されました。mtDNA突然変異の結合は、大部分の家族において発見されました。11778突然変異のみが発見された11人の家族において、冒された男性は、29.2年の開始の下劣な年齢、及び、0.113の下劣な視覚結果を持っていました。他の突然変異を持つ患者のグループにおける観測は、臨床の厳しさがミトコンドリア遺伝子型に依存していることを示しました。

Mackey等。( 1996 ) オーストラリア、ニュージーランド、英国 ( アイルランドを含むこと ) 、オランダ、デンマーク、及び、フィンランドに住む北のヨーロッパの起源の159 LHON家族をスクリーニングしました。12,000が個人、及び、1,500より多くを母らしく関係づけたより、更に含まれたこれらの系統は、個人に影響を及ぼしました。159人の家族において、153 ( 97% ) は、ヌクレオチド3460 ( 159 LHON家族の13% ) 、11778 ( 69% ) 、または、14484 ( 14% ) で3つの以前に確認された主要なLHON突然変異の1を運びました。主要な突然変異は、他の家族において確認されませんでした。15257の突然変異は、159 LHON家族の6で発生しました。しかしながら、これらの場合の全てにおいて、それは、3つの確立したLHON突然変異の1と結合していました:11778 ( 78人の家族の4 ) 、3460 ( 14人の家族の1 ) 、及び、14484 ( 23人の家族の1 ) 。それが確立した主要なLHON突然変異の単離において発生しなかったので、結果は、15257の突然変異のために主要な病原性の役割をサポートしませんでした。




遺伝
ミトコンドリアDNA点突然変異は、母らしく独占的に継承されます ( nonmendelian ) 。遺伝子型 ( 上で ) の討論を見ます。



マッピング
ミトコンドリアDNAにおける特効性のヌクレオチドへの対立遺伝子の変異株地図。



診断
視神経萎縮;表現型 ( 上で ) の記載を見ます。



臨床の管理
表現型 ( 上で ) の記載を見ます。証明された治療剤は、発見されませんでした。



集団遺伝学
遺伝子型 ( 上で ) の記載を見ます。



病歴
LHONは、ドイツの眼科医セオドアLeber ( 1840-1917 ) ( LAY-berであると宣言される ) に指定され、そして、遅い1800 ( Leber、1871、;、Graefe、1858出身の ) のものにおいて家族性のニューロ‐眼科学の疾患であると承認されました。続いて、多くの系統は、ヨーロッパ、北アメリカ、アジア、及び、オーストラリア ( キャロル、及び、Mastaglia、1979年から報告されました;de Weerdt、そして、行きました、1971年;Hiida等、1991年;Livingstone等、1980年;Lundsgaard、1944年;Mackey、そして、バターのような、1992年;Morlet、1921年;ミュラー‐Jensen等、1978年;ナカムラ等、1992年;ニューマン等、1991年;ニューマン等、1991年;Nikoskelainen等、1987年;Plauchu等、1976年;Seedorff、1968年;Seedorff、1985年;バンSenus、1963年;Waardenburg、1924年;ウォレス、1970年;行きました、1972年 ) 。初期の研究のメジャーな病巣は、LHONの遺伝のモードの説明でした。疾患伝達の特徴を混乱させることは、男性が影響を受ける排他的な母系制伝達、及び、偏愛を含みました。大部分の形の環境要因と共に遺伝的、そして表成の伝達は、考察されました ( アダムズ等、1966年; Cagianut等1981年; Erickson 1972年; Nikoskelainen 1984年;バンSenus、1963年;ウォレス、1970年;サクランボを載せたバニラアイス等1989年;ウィルソン、1963年、1965年 ) 。Imai、及び、Moriwaki ( 1936年 ) は、その病気がcytoplasmicallyに感染するであろうことを提案しました、Ronne ( 1944年、1945年 ) によって再び言明された仮説。ウォレス ( 1970年 ) は、大きなオーストラリアの系統 ( 黒内障、及び、神経学疾患が母らしく送られた ) について述べました。彼をその病気が細胞質のスロー・ウイルス ( ウォレス、1970年 ) によって感染したことを提案するよう導いて。これら、及び、関連の歴史的な研究は、Erickson ( 1972年 ) ( LHONが母らしく送られると結論を下した ) によって要約されました。
ウォレス、及び、仕事仲間は、人間のmtDNAが母らしく遺伝することを論証し、そして、母らしく感染した疾患がmtDNA突然変異 ( Giles等、1980年;ケース、及び、ウォレス、1981年 ) が原因であろうことを提案しました。この仮説は、Egger、及び、ウィルソン ( 1983年 ) によって詳述されました。LHONの母体の伝達は、Nikoskelainen等によって更に実証されました。( 1984年、1987年 ) 、可能なmtDNA病因を強調した。この仮説は、ウォレス等によって確認されました。( 1988 ) 、デモをした、LHON家族の大多数が避難させた、mtDNA配列背景 ( シン等、1989年 ) に無関心なMTND4*LHON11778Aの同じmtDNA突然変異。

mtDNA突然変異が今LHONの母体の伝達を説明する、と同時に、コーカサス地方の表現における変数表現率、及び、男性のバイアスは、不可解なままであります。1つの仮説は、LHONの表現が双方共の製品であることです、mtDNA突然変異、プラス、X染色体・連関性の退行の対立遺伝子 ( Bu、及び、ロッター、1991年 ) 。この仮説は、LHON ( Vilkki等、1991年 ) を持つDXS7 X染色体標識の共同‐分離に関するレポートによってによってサポートされました。これが他の研究 ( チェン等、1989年;チェン、及び、Denton、1991年; Carvalho等、1992年;スィーニー等、1992年 ) によって確証されなかったけれども。

環境上の効果は、LHON表現において役割を果たすために、同じく仮説を立てられました。重い煙草喫煙は、ウィルソン ( 1963年、1965年 ) による可能な要因であるために、提案され、そして、このアイデアは、十分に遺伝的理由のためにチオシアネート ( アダムズ等1966年;ウィルソン、1965年 ) に毒性を除かれなかったシアン化物中毒に一般化しました。この仮説は、rhodanase ( 180370 ) 不足がLHON ( Cagianut等、1981年 ) に貢献するであろう、しかし、rhodanase不足がLHON患者 ( サクランボを載せたバニラアイス等、1989年 ) において一貫して実証されなかったことを提案するために、拡張されました。最近、重い煙草喫煙は、再びいくらかのLHON患者 ( Cullom等、1993年 ) において注目に値されました。従って、LHONのための環境上の効果は、まだ臨床の変異性の重要な潜在的なソースです。

男性のバイアスを提案するための最終の仮説は、LHONがホルモン的に雄性物質によって影響を受けることでしょう。逸話的ケースにおいて、MTND4*LHON11778A突然変異のheteroplasmicな保因者は、雄性物質療法 ( ウォレス、及び、ロット、公にされていないデータ;ニューマン等、1991年 ) の後で絶壁のような視覚損失を経験しました。多発性の他の仮説は、明確に述べられるでしょう。

Oostra等。( 1997 ) 性に関して異型2 LHON系統を示しました、開始の年齢、疾患の冒された経過になる眼、付随する異常、追加の試験結果、最終の視力、かつ、または、mtDNA分析の結果の間で間隔。更に、それらの系統は、母系遺伝を示唆しませんでした。1系統は、誠実な保因者を通じての冒された祖母、及び、孫娘を持ちました;全ての3世代の女性は、11778の突然変異を持っていました。第2の系統において、彼の娘の1を通じての祖父、及び、孫息子は、影響を受け、そして、11778の突然変異を持ちました;その孫息子が母から突然変異を継承したことを提案して、冒された祖母、及び、誠実な娘は、同様に11778の突然変異を持ちました。