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#530000 KEARNS-SAYRE症候群;KSS

眼筋麻痺、網膜の顔料の退行変性、及び、心筋症
OCULOCRANIOSOMATICな症候群
眼筋麻痺‐プラス症候群
ミトコンドリアCYTOPATHY
眼筋麻痺、ぼろぼろ‐赤い繊維を持つ進行性外部
ミオパチーを持つ慢性的な進行性の外眼筋麻痺
ミオパチーを持つCPEO
ぼろぼろ‐赤い繊維を持つCPEO

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Kearns-Sayre症候群は、様々なミトコンドリア欠失によって引き起こされますからだ。
Kearns ( 1965年 ) は、眼筋麻痺の9人の無関係の患者、網膜の顔料の退行変性、及び、特徴を導くとしての心筋症を報告しました。あまり一貫した特徴は、顔の咽頭音の弱さ、躯幹、及び、肢筋、難聴、小さな身長、脳波計‐的変化、及び、著しく増加した脳脊髄液蛋白質でした。9のうちの何もないことで、陽性の家族歴プレゼントでした。ひやかし等。( 1967 ) 進行性の下垂、外眼筋麻痺、色素性網膜炎、運動失調、放心した深い腱反射、高い脳脊髄液蛋白質、及び、ハーラー症候群 ( MPS I ; 252800 ) 或いはRefsum疾患 ( 266500 ) と互換性がある組織学的特徴によって21歳の黒人の女性を描写しました。しかしながら、フィタン酸もムコ多糖も、組織における過剰において発見されませんでした。Hurwitz等。( 1969 ) 冒された兄弟、及び、姉妹について述べました。それら、及び、双方の親は、ミオパチーとの不確実な関係であったアミノ酸尿症にかかっていました。臨床上、そのミオパチーは、バッテン、及び、ターナーによって述べられたそれと最も類似しました ( 先天性のミオパチー; 255300を見る ) 。同じく眼筋麻痺、及び、floppinessは、筋細管ミオパシー ( 中心核ミオパシー; 255200を見る ) によって発生します。しかし、この実体は、Hurwitz等の場合の筋生検によって除外されました。( 1969 ) 。ロス等。( 1969 ) 示されます、慢性的な進行性の外眼筋麻痺、及び、完全な心臓ブロックとの関連、そして、4つの初期のレポートに注目しました、の、同じである。ローゼンバーグ等。( 1968 ) 眼筋麻痺を包含する症候群を再検討しました。

Iannaccone等。( 1974 ) 4つの代々における女性における進行性眼筋麻痺、及び、肢からの骨格筋における示されたぼろぼろ‐赤い繊維を観察しました。電子顕微鏡検査は、paracrystalline含有物を含むミトコンドリアのサブ‐筋細胞膜の集まりを示しました。非家族性のケースは、オルソン等によって報告されました。( 1972 ) 、そして、他のもの。外眼筋麻痺のケースの分類における大きい困難は、多くの著者によって注目に値されました。バトラー、及び、Gadoth ( 1976年 ) は、17歳の人を報告し、そして、文学において19のケースに関するレポートを発見しました ( それらの全てが散発性であった ) 。Berenberg等。( 1977 ) 文学から5つの新しいケース、及び、30の他のものを再検討しました。それらは、持続性のウイルス感染が原因であるかもしれないことを提案しました。Drachman ( 1975年 ) は、進行性の外眼筋麻痺と関連していた異常の分類、彼 ( Drachman、1968年 ) によって`眼筋麻痺プラス'と称される集団を行いました。Bastiaensen等。( 1978 ) 4人の患者 ( 網膜の神経学内分泌物、及び、耳の異常によって慢性的な進行性の外眼筋麻痺になった ) を描写しました。1つにおける心臓の生検の組織学的研究によって裏付けられた異常に関して、3には、心筋症の徴候がありました。生化学の研究は、ピルビン酸塩、及び、乳酸塩代謝における、そして、呼吸調節における障害を示しました。4全てにおける骨格筋の生検は、異常なミトコンドリアの凝集塊を示しました。male-to-male伝達のいくらかの場合を含む常染色体の優性のパターンにおける多くの冒されたメンバーと一緒の2人の家族の系統は、図解されました。Bertorini等。( 1978 ) このコンディションを`ぼろぼろ‐赤い繊維を持つ小児期oculocraniosomaticな神経筋の疾患'と言いました、Mitochondrial異常は、存在しました。いくらかのケースBertorini等において。( 1978 ) コンピュータ化された軸脈断層撮影法によってメジャーなび慢性の白質脳症の存在を示しました。ロバートソン等。( 1979 ) 骨格筋におけるelectron-microscopicallyの異常なミトコンドリア、及び ( コンピュータ化された軸脈断層撮影法によって ) 、基底核の地域の小脳性の、そして、脳幹萎縮、及び、石灰化を持った8歳の少女を報告しました。心におけるミトコンドリア遺伝の可能性に関して、Egger、及び、ウィルソン ( 1983年 ) は、個人的にメンバーを調べた6人の冒された家族の、そして、文献で述べられた24人の家族の系統を研究しました。27人の家族において、母体の伝達は、独占的に発生しました;3において、1世代に同じく父の伝達がありました。概して、51人の母、及び、わずか3人の父は、コンディション ( それらの著者がミトコンドリアcytopathyとして言及した ) を送りました。それらは、ミトコンドリア遺伝が有り得ると結論を下しました。

罰金 ( 1978年 ) は、それらのミトコンドリアがおそらく母から独占的に得られるという事実に基づくミトコンドリア遺伝に要求された特性を概説しました。ミトコンドリア染色体の完全なヌクレオチド配列 ( 人の第25の染色体、もしくは、染色体Mと呼ばれるであろう ) は、決定されました ( アンダーソン等、1981年 ) -- 16,569 basepairs全て。Lestienne、及び、Ponsot ( 1988年 ) は、Kearns-Sayre症候群の患者の筋からミトコンドリアDNAにおける5‐kb欠失を示しました。その欠失は、リンパ球、または、線維芽細胞からのDNAではなく筋ミトコンドリアにおいてのみ観察されました。その欠失は、複合体の4サブユニットのために配列を含む領域にマップされました、私、複合的IV、及び、Vの2サブユニット、及び、5-to-8運搬RNA遺伝子。隠れ場所等。( 1988 ) ミトコンドリア性ミオパチーを持つ分析された25人の患者は、様々な神経学症状と提携しました ( それらのうちのいくらかがKearns-Sayre症候群に特有の眼筋麻痺、及び、下垂を含んだ ) 。9つのケースは、heteroplasmicな欠失OH、及び、OLを避難させることを発見されました。Moraes等。( 1989 ) ミトコンドリアDNA欠失のためにミトコンドリアencephalomyopathyな患者を調査しました。欠失は、Kearns-Sayre患者の78%、慢性的な進行性外眼筋麻痺‐プラス患者の56%、ほんのMERRF ( 545000 ) を持つ患者のうちのだれも、MELAS ( 540000 ) 、リー症候群、または、乳児のミトコンドリア性ミオパチー ( 551000 ) において発見されました。カレハガ、及び、ウィルソン ( 1983年 ) は、homochondrialで、heterochondrialな人を参照しました;homoplasmicで、heteroplasmicな、後の優先使用語でした。Ogasahara等。( 1985 ) 血清において、そして、骨格筋のミトコンドリア留分において減少したレベルの補酵素Q ( 10 ) に対して忍耐強いKSSを示しました。進行性のophthalmoparesis、及び、下垂が最初に観察されたとき、その患者は、かなり年齢12までありました。網膜の双方の異型退行変性、及び、聴力損失は、年齢18で注目に値されました。眼球運動における以前に存在している第一級の房室ブロック、及び、改善の改善に関して、補酵素Q ( 10 ) の投与の後では、3ヶ月の毎日60-120 mg、乳酸塩の血清レベル、及び、ピルビン酸塩は、正常になりました。Ogasahara等。( 1989 ) 2人の姉妹、14、及び、12歳の人が乳酸血症の症候群にかかっていた別の家族、ミトコンドリア性ミオパチー、及び、非常に低いレベルの補酵素Qを持つ脳症、及び、筋ミトコンドリアについて述べました。これらの少女は、補酵素Q ( 10 ) の50 mgを持つ3ヶ月の間3倍毎日扱われました ( 努力に関するあまり重くない疲労、及び、油断のなさのレベルの一般的な増加に帰着して ) 。

遺伝的異質性は、疑いなくこの異常に存在します。Bernal等。( 1986 ) 発見されて、常染色体の劣性遺伝からコロンビアにおける生まれつきの家系におけるKearns-Sayre症候群を除去します。Whitaker等。( 1987 ) Kearns、及び、Sayre ( 1958年 ) のケースのうちの1つから下垂体を再び‐研究しました、そして、患者の異常をローレンス・ムーン症候群と分類しました。Jankowicz等。( 1977 ) 色素性網膜症による父、及び、息子であると報告されて、慢性的な進行性の外眼筋麻痺 ( CPEO ) 、ミオパチー、及び、心臓の伝導と関連していた運動失調が息子 ( 筋生検に関してミトコンドリア異常を経験した ) において離脱します。臨床の特徴の同様の、しかし、変数スペクトルは、常染色体の優性遺伝をサポートするように思われた系統におけるLeveille、及び、Newell ( 1980年 ) によって観察されました。この家族において、CPEO、及び、外肢の弱さを持つ1人の男性には、CPEO、網膜症、心臓のarrhythmias、及び、近位のミオパチーによって娘がいました。父は、筋生検に関してぼろぼろ‐赤い繊維を持っていました。しかし、彼の娘は、そうしませんでした。Scorza Smeraldi等。( 1983 ) 女性によるのみ3世代、そして、伝達の中を冒された5を家族に表示しました。HLAへの近い連鎖は、除外されました。

Moraes等。( 1989 ) 様々なミトコンドリア性ミオパチー、または、脳症を持つ123人の患者の32の筋ミトコンドリアDNAにおいて欠失を建設します。全ての患者は、進行性の外眼筋麻痺にかかっていました。いくらかの患者は、眼性ミオパチーのみ持っていました、一方、他のものは、Kearns-Sayre症候群にかかっていました。欠失は、1.3から7.6 kbまでサイズで変動しました。しかし、11人の患者において、同じ4.9‐kb欠失は、同じ場所において発見されました。Zeviani等。( 1988 ) KSSを持つ全ての7人の患者における筋ミトコンドリアDNAにおける発見された大規模な欠失は、研究しました。欠失は、2.0から7.0 kbまでサイズで変動し、そして、行いました、ない、局限する、ミトコンドリアゲノムのあらゆるシングルの領域に。各KSS患者における変化させられた染色体の割合は、45からトータルのmtDNAの75%まで変動しました。Channer等。( 1988 ) 21歳であると報告されて、Kearns-Sayre症候群があった人が心臓の移植を必要とする進行性の充血性の心不全の急速な発生と提携しました。ローランド等。( 1988 ) 示されたconcordantlyは、KSSと共に一卵性双生児に影響を及ぼしました。ジョーンズ等。( 1989 ) 慢性的な進行性の外眼筋麻痺、及び、ミトコンドリアDNAの大きな欠失を持つ各々の4人の患者においてそれであると考えられて、欠失breakpointが正常なミトコンドリアゲノムの異なる領域に存在する13-18 basepairsの直接繰り返された配列の中で発生しました。患者の2において、それらの欠失は、同じでした。非常に異なる割合においてではあるが、部分的に、削除された、そして、正常なミトコンドリアDNAは、調査された全ての組織において発見されました ( 1次電池層が分岐する前に、これらの突然変異が発したことを示して ) 。繰り返された配列の比較は、11のヌクレオチドの一致を示しました ( 欠失の発生においてrecombinationalな出来事の併発を提案して ) 。

ラルッソン等。( 1990 ) KSSを持つ3人の患者の力におけるmtDNA欠失のためにheteroplasmyを創設します。それらの欠失は、mtDNAの同じ領域にマップされました。しかし、異なるサイズでした。3欠失のうちの2つは、NARP症候群 ( 551500 ; 516060.0001 ) における突然変異の部位であるために示されたヌクレオチド8993を含んだかもしれません。同じタイプの欠失は、全ての3場合の線維芽細胞において同じく検出されるでしょう。しかし、そのパーセンテージは、かなり低かった。2つのケースにおいて、mtDNAの分数は、力における時間と共に増加し、そして、この増加は、病勢性悪化に匹敵しました。1つのケースは、KSSの発生の前の乳児の鉄芽球性貧血から自然に回復しました。その貧血は、ピアソン髄‐膵臓症候群 ( 557000 ) において見られたタイプでした。ピアソン症候群のpancytopenicな危機を乗り切る子供のいくぶん多数の例、及び、KSS ( Norby等、1994年 ) の続いて発展している進行性の徴候がありました。

Poulton等。( 1991 ) Kearns-Sayre症候群、及び、2人の無症候性の親類、母、及び、母方の叔母によって患者を描写しました ( それらの全てが同じmtDNA突然変異を導くことを発見された ) 。これは、生殖系におけるmtDNAの欠失に関する最初のレポートでした。ラルッソン等。( 1992 ) Kearns-Sayre症候群の女性、及び、高い割合の力における削除されたmtDNAについて述べました。mtDNA欠失が線維芽細胞、骨髄、及び、サザーンブロット分析による末梢血細胞において検出されたが、それは、合成酵素連鎖反応 ( PCR ) が使われたとき、調査された全ての組織において検出されました。その患者には、健全な親、及び、9の健全な同胞がいました。削除されたmtDNAは、患者の母の血において検出されませんでした。その患者は、健全な娘 ( mtDNA欠失がPCRによって検出されなかった ) を産みました。削除されたmtDNAの存在は、断片的なレベルの全ての調査された組織における1:100,000未満で除外されました。

Fischel-Ghodsian等。( 1992 ) 指摘されて、その同じ4,977-bp欠失は、2つの非常に異なる疾患を持つ患者において確認されました:KSS、及び、ピアソン髄‐膵臓症候群。このように、欠失のサイズ、または、場所から臨床の表現型を予測することは、可能ではありません;その代りに、欠失の差別的な組織分布は、おそらく表現型の重要な決定因子です。例えば、KSSにおいて、その欠失は、血におけるサザンブロットによって検出されませんでした、一方、ピアソン症候群において、それは、容易に検出可能です。しかしながら、Fischel-Ghodsian等。( 1992 ) 臨床上特徴的KSSを持つ11歳の少年、及び、ヌクレオチド7194、及び、14595の間の7.4‐kbミトコンドリアDNA欠失について述べました。サザンブロットは、末梢血からのミトコンドリアDNA分子の75%が欠失を持っていることを論証しました。このように、KSS、及び、ピアソン症候群の間の分子の区別は、汚され、そして、組織分布が表現型における差異に関する十分な説明であるかどうかを疑うことは、必要でした。

Kearns-Sayre症候群のケースにおいて、Remes等。( 1993 ) ヌクレオチド10170からスタートする3,236 bpを含むミトコンドリア染色体において欠失を建設します。その欠失は、直接的な反復 ( それらのうちの1つが欠失部位からの位置した11-13ヌクレオチドであったという点で、異常であった ) によって腕木をつけられ、そして、双方共が保存されました ( スリップ複製、及び、違法の伸長において発生するべきでない ) 。削除された領域は、ヘアピン構造を形成するために予測されるであろう配列によって欠失サイドで限界を定められました。欠失の周辺のアレンジは、Rotigによって示されたそれとのいくらかの類似等を持ちました。( 1991 ) 、ピアソン髄‐膵臓症候群に関連して。

同じ欠失は、KSS、ピアソン症候群、及び、CPEOにおいて報告されました。しかしながら、突然変異体mtDNAの組織分布は、異なります。ピアソン症候群において、高いレベルの突然変異体mtDNAは、全ての組織、特に血に存在します。KSSにおいて、それらは、更に筋、及び、中枢神経系統に局限されます。CPEOにおいて、突然変異体mtDNAは、おそらく更に局限されます。それは、次の臨床経過を決定するものと知られていません:ピアソン症候群は、KSSに発展するかもしれず、そして、これは、異常なmtDNA ( 血が減ります、そして、筋に蓄積されます ) の分布の変化と関連しているように思われます。Poulton等。ミトコンドリア染色体配列換え ( 以前にシンプルな欠失を表すと考えられていた ) には更に複合的な遺伝的異常がある ( 実際 ) ということ、そして、mtDNAを線形‐するために複雑さを認識することに関する不履行が不適当な制限酵素の使用に起因するということを ( 1994 ) 提案しました。KSSを持つ3人の患者における再整理されたmtDNA分子の家族の発見は、Poulton等を促しました。( 1994 ) 以前にmtDNA欠失を実証したKSS/CPEOと共に更なる18人の患者を調査するために ( ) それらの、ピアソン症候群の経歴を持っていた ) 。それらは、KSSと共に10人の患者の10でmtDNA重複を検出しました、一方、欠失モノマーは、CPEOを持つ8人の患者の8で疑いなく検出可能な唯一の組換え体mtDNAでした。欠失二量体は、複写を持つ場合にのみ発見されました。このように、ピアソン症候群が最初の発現であった患者を含んで、mtDNAの複写は、KSSの品質証明のように思われます。Poulton等。mtDNAの重複が早期の‐開始KSSに特有であるということ、そして、mtDNA再編成のバランスが異常のこの唯一のグループの病原の中心であるかもしれないということを ( 1994 ) 提案しました。

mtDNAの複製分離は、ミトコンドリアencephalomyopathyを持つ患者の異なる細胞タイプにおける野生の‐タイプの、そして、突然変異体mtDNAの割合における大きな差異を生み出すことができます。Shoubridge等。( 1997 ) これらの差異がKSSを持つ患者の骨格筋、大規模なmtDNA欠失と関連していた散在性疾患へ、そして、運搬RNA点突然変異を持つ散発性患者へ特に打っていることに注目しました。これらの患者の骨格筋線維が大きな割合の突然変異体mtDNAを必ず含むが、突然変異体mtDNAは、同じ筋生検標本から培養された外套細胞にまれである、もしくは、undetectableです。外套細胞が筋繊維再生の原因となるので、野生の‐タイプのmtDNA遺伝子型の回復は、筋再生を奨励することによってこれらの患者において達成されるでしょう。この概念を試すために、Shoubridge等。( 1997 ) KSS表現型を持つ患者、及び、オリジナルの筋生検の部位で更生するMTTL2遺伝子 ( 590055.0001 ) 、そして、分析された筋繊維におけるmtDNA点突然変異をrebiopsiedしました。更生している繊維は、形態論の基準によって、そして、神経の細胞接着分子 ( 116930 ) の表現によって確認されました。全てのそのような繊維は、野生の‐タイプのmtDNAのために細胞化学によるチトクロームcオキシターゼ ( COX ) 活動のために陽性であった、そして、本質的にhomoplasmicでした。一方、繊維を非‐更生させることの大多数は、COX‐陰性であり、そして、突然変異体mtDNAを主として含みました。これらの結果は、外套細胞のとり込みを現存するmyofibersに促進する方法によって同様の患者における筋機能を向上させることが可能であるかもしれないことを論証しました。

ワング等。( 1999 ) ミトコンドリア転写A因子 ( TFAM ; 600438 ) をコード化する遺伝子の混乱によるミトコンドリアDNA遺伝子発現の心臓‐特効性の不活性化によるマウスにおけるKearns-Sayre症候群の拡張型心筋症の生化学の、形態論の、そして生理的特徴を再現しました。

Lertrit等。( 1999 ) サザーンブロット分析によってmtDNAの3.5‐kb欠失を建設します。削除されたポジションは、ヌクレオチド10208-13765、または、ヌクレオチド10204-13761に局限されました。サブユニット3 ( ND3 ; 516002 ) 、4L ( ND4L ; 516004 ) 、4 ( ND4 ; 516003 ) 、及び、5 ( ND5 ; 516005 ) のコーディングエリアを測って。呼吸鎖酵素複合体の、ヒスチジン、セリン、ロイシン、及び、アルギニンのための運搬RNA遺伝子と同様に、私。欠失の側面に位置する配列は、TCCCの4-bp反復でした。関係があるということが知られていなかった全ての4人の患者は、ちょうど同じ3,558-bp mtDNA欠失を持っていました。それらが同じ欠失を持っていたが、臨床の特徴は、異なりました:2は、小児期の間に開始を経験しました、一方、他の2は、30年を超える年齢の病院に来ました。小児期以来現れた臨床の症状は、筋緊張低下、てんかん、及び、運動失調のように筋神経系を包含しました。双方の成人患者は、慢性的な進行性の外眼筋麻痺、双方の眼における下垂、及び、色素性網膜症によって現れました。全ての4人の患者は、欠失のためにheteroplasmicでした。いくらかの他の報告された欠失と同様に、その欠陥は、この場合重く、軽い鎖、12-S、及び、16-Sリボソームリボ核酸遺伝子、及び、重い鎖複製の起源の転写のプロモーターを保護しました。このように、冒されたmtDNAは、欠失を持つゲノムの高い割合を占めるために、複製のために応答能がなければなりません。その欠失は、それらの白血球ではなく4人の患者からの筋サンプルにおけるheteroplasmicなフォームにおいて発見されました。2人の患者は、筋生検に関してKSS、及び、ぼろぼろ‐赤い繊維を持っていました。

Lertrit等。( 1999 ) 3.5‐kb欠失がタイの患者に特有であるように思われるということ、そして、アジアのどこか別の場所で発見された一般の4977-bp欠失 ( ヌクレオチド8470-13446 ) が日本語 ( Goto等、1990年; Anan等、1995年 ) 、台湾人 ( リー等、1994年 ) 、及び、中国語においてタイの患者において発見されなかったということを報告しました。

endocrinopathies ( 例えば、成長ホルモン不足、性機能不全症、真性糖尿病、及び、副甲状腺機能低下症 ) がKSSでは一般的であるが、Boles等。( 1998 ) KSSで非自己免疫のアディソン疾患に関する最初のレポートを供給したように思われました。その患者は、ND5遺伝子における約2時からATP8遺伝子 ( 516070 ) における6時まで伸びる4.9‐kb欠失を持っていました。

Barshop等。( 2000 ) 2-oxoadipic酸性尿症で現れた患者、及び、有機の酸血症の典型である発現を持つ2歳の2-aminoadipic酸性尿症 ( 204750 ) 、ケトン症のエピソード、及び、昏睡に進行性の酸性症を報告しました。これは、分解し、そして、キー代謝産物は、尿、及び、血から消滅しました。9歳で、彼女は、完全な心臓ブロック、網膜症、及び、眼筋麻痺によって典型的なKearns-Sayre症候群になりました。サザーンブロットは、ミトコンドリアゲノムにおいて欠失を明らかにしました。

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