母らしく送られた#520000糖尿病‐難聴症候群
母らしく遺伝した糖尿病、及び、難聴;MIDD
BALLINGER‐ウォレス症候群
真性糖尿病、難聴を持つタイプII
難聴を持つNONINSULIN‐依存の真性糖尿病
難聴を持つNIDDM
テキスト
番号記号 ( # ) は、その異常がミトコンドリア運搬RNA ( ロイシン‐UUR ) 遺伝子 ( 590050.0001 ) における突然変異が原因であるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。
Ballinger等。( 1992 ) 母、2人の夫のそばの6人の子供の全て、及び、1人の娘の孫娘が糖尿病、及び、難聴を持っていた家族を描写しました。糖尿病の開始は、年齢20、及び、糖尿病が最初に年齢43年頃誰で診断されたかにおける1人の男性を除く30年の間にありました。難聴の特性は、指定されませんでした。( は、聴力損失がneurosensoryであり、そして、開始に比較的遅れていることをウォレス ( 1992年 ) 示しました;しかしながら、難聴は、一般に糖尿病に先行しました、 ) 、影響を受けたメンバー、Ballinger等。( 1992 ) 10.4‐kb mtDNA欠失 ( 高いレベルの3世代の間ずっと、そして、その欠失がO ( L ) 、mtDNA複製のためのL鎖の起源に欠けたという事実によって遺伝する際特別であった ) を発見しました。欠失、及び ( 従って ) 、明瞭な複製の母系遺伝は、強く生化学の研究 ( O ( L ) がほ乳類のmtDNA複製に不可欠であることを示唆した ) と矛盾していました。ミトコンドリアタンパク合成は、これらの患者において抑制されました。膵臓の膵島細胞上のOXPHOS抑制の有害作用は、機能します、ネズミにおいてstreptozotocin ( mtDNA複製、転写、及び、OXPHOS機能を損なう ) が糖尿病に帰着するという事実によって示されます。糖尿病‐難聴症候群の患者のうちの1人において、Zidovudine ( 400-500 mg/d ) の投与、ミトコンドリア複製の既知の阻害物質は、汎血球減少症と関連していました。系統のメンバーは、下垂、眼筋麻痺、及び、筋弱さ、他のミトコンドリア欠損症候群の特徴を持っていませんでした。梗塞は、第一世代に、そして、第二世代の1つのメンバーにおいて発生しました。糖尿病、及び、難聴の関連は、Wolfram症候群 ( 222300 ) 、ロジャーズ症候群 ( 249270 ) 、及び、Herrmann症候群 ( 172500 ) によって観察されます。しかし、これらの異常の3全ては、他の臨床の発現を持っており、そして、核ゲノムにおける突然変異が原因である可能性があります。
Ballinger等。( 1994 ) それらのオリジナルの家族を再び‐研究しました、そして、mtDNA欠失が関連のmtDNA複写の共同‐伝達と結合していたことを論証しました。3 mtDNAフォームのレベル、削除され、そして複写された標準は、家族メンバーの間で、そして、家族メンバーの中の組織の間で変化しました。複写された、そして、削除された分子は、同じbreakpoint接合、np4398/14822を共有しました。複写された分子は、6.1‐kb挿入 ( 光‐鎖起源、O ( L ) ではなく重い‐鎖起源、O ( H ) を複写した ) を持つと考えられていました。おそらく組織OXPHOSの進行性の低下を引き起こして、削除された分子が年齢を持つポスト‐有糸分裂の組織に蓄積されるように思われました。膵臓のβ細胞のミトコンドリアアデノシン三リン酸生産がグルコース`感知'にとって必要なレベル以下になるとき、真性糖尿病は、続いて起こります。
オランダの家族の3世代に、バン巣穴Ouweland等。( 1992 ) 、母らしく感染したタイプIIは、同様に真性糖尿病、及び、難聴のに気付きました。noninsulin‐依存の真性糖尿病の女性の全ての9人の子供は、NIDDM、及び、難聴を持っていました;同じく女性を通じての2人の孫は、結合を持っていました。糖尿病の主題のうちのいずれも、視神経萎縮、精神薄弱、光ミオクローヌス、てんかん、及び、ミオパチーを示しませんでした。
バン巣穴Ouweland等。( 1992 ) ミトコンドリアleucyl運搬RNA遺伝子において1つの点突然変異の共同‐分離を示しました。A-to-G推移は、ヌクレオチド3243 ( 590050.0001 ) で確認されました。3243-bp mtDNA突然変異は、MELAS症候群の患者において最も一般に観察されました。表現型における差異の理由は、明瞭ではありませんでした。それらの家族において、バン巣穴Ouweland等。( 1992 ) 保存されたヌクレオチドのtRNA ( lys ) における第2のmtDNA突然変異であると考えられて、8334を配置します。このhomoplasmicな突然変異は、75のコントロールになかった。それが家族の1つの誠実なメンバー、祖母の姉妹に存在したので、それは、疾患と提携しませんでした、しかし、tRNA ( leu-UUR ) 突然変異と結合した表現型に貢献するでしょう。同じオランダ語は、 ( ' tハート等を集めます、1996年 ) は、レベルの3243の突然変異のheteroplasmyが加齢によって変わるかどうかを調査しました。それらは、最近集められた末梢血からDNAサンプルを比較し、そして、1.5-6年前にそれらは、集まりました ( 突然変異を導く18人の個人から ) 。それらは、これらの18人の個人の17が加齢 ( P = 0.001 ) 上で減少を示すということが分かりました。データは、高いレベルの3243の突然変異を導く造血薬細胞に対して連続選択を示しました。このように、tハート等、( 1996 ) それであると判断されます、レベルのheteroplasmyは、下へ低下するかもしれません、検出レベル、末梢血からのDNAが年配の個人から分析されるならば。それらは、良い代替であるために、口腔粘膜細胞からDNAを発見しました ( 3243の突然変異のためのheteroplasmyなレベルがDNAより末梢血から更に高く平均1.5‐折り目にあったので ) 。
病原性mtDNA分子のパーセンテージレベルが全く任意のプロセスによって引き起こされるかどうかを決定するために、Chinnery等。( 1999 ) 母らしく遺伝した糖尿病、及び、難聴を持つ家族の5つのメンバーにおいて3243A-G点突然変異の組織分布を研究しました。これらの個人は、突然変異の、毛包、及び、頬の粘膜が後に続く骨格筋における最も高いレベルを持つ、そして、血における最も低いレベルを持つ非任意の組織分布を示しました。家族においてあらゆる厳密な階層性を観察することの可能性は、非常に小さいことを意図していました ( 著者を3243A-G突然変異の分布が不規則過程によってただ決定されないことを提案するよう導いて ) 。毛包における変化させられたmtDNAのレベルが筋においてレベルと最も類似していたので、それらの著者は、毛包が3243A-G突然変異の非侵入性のquantitationのための最も良い組織であるかもしれないことを提案しました。
真性糖尿病におけるミトコンドリア突然変異の含意は、父 ( Alcolado、及び、Alcolado、1991年 ) に影響を及ぼしたよりnoninsulin‐依存の真性糖尿病の患者が母に影響を及ぼした可能性があるという事実によって示唆されます。Reardon等。( 1992 ) 運搬RNAロイシンミトコンドリア遺伝子においてポジション3243に影響を及ぼす点突然変異がどちらで全ての3人の糖尿病の患者、及び、検死組織において発見されたかにおいて家族を描写しました、発端者。それは、女性の患者の7子孫において同じく発見されました。しかし、男性の発端者の2人の子供において発見されませんでした。糖尿病は、3世代に7人の個人における難聴と関連していました、ただ、いくらかの、人、研究に利用可能であった。インシュリンレベルを循環させることの減少は、この家系との有意の神経学関与なしのマルチシステム異常の現れている特徴でした。その発端者は、20代半ばのDMと共に現れ、そして、インシュリン療法を受けました。進行性の双方の聴覚障害は、30代後半で注目に値されました。ECGは、左脚ブロックを示し、そして、心筋症のechocardiographicな診断が年齢43の彼の死のすぐ前に行われました。salt-and-pepper網膜症は、家族のいくらかの冒されたメンバーにおいて注目に値されました。スー等。( 1993 ) 倍数を持つ示された2家系は、同じmt3243突然変異によってメンバーに影響を及ぼしました。シュルツ等。( 1993 ) 47歳の耳が遠い人 ( 高血糖の彼の最初の急性の発現のために認められた ) のケースを報告しました。進行性の双方の感覚神経性難聴は、20代前半でスタートしました。彼は、目まい、おぼつかない足取り、及び、てんかんの2年間の経歴を持っていました。同じく彼は、正常な視力によって顔料の網膜の退行変性を持っていました。しかし、視野、外眼筋麻痺の同心の狭くすることは、前庭の機能、及び、訥語症を損ないました。彼は、同じ3243 mtDNA突然変異を持っていました。
Velho等。( 1996 ) 50のテストされたメンバーの25で3243の突然変異を検出しました、5の白いフランスの系統のうちで。正常なグルコース許容性からインシュリン‐必要とされる糖尿病まで変動して、突然変異‐陽性の家族メンバーは、変数の臨床の特徴を提示しました。それらは、冒されたメンバーの臨床の表現型、及び、7人の突然変異‐陽性の個人 ( 標準からグルコース許容性のレンジを持った ) におけるインシュリン分泌、及び、インシュリン感受性の詳細な評価を示しました、に、NIDDMに損なわれます。全ての主題は、正常なグルコース許容性を持つそれらを含めて少なくとも1つの試験に関する異常なインシュリン分泌を説明しました。Velhoに提案されたデータ等。( 1996 ) 、グルコースに調整されたインシュリン分泌の欠陥が突然変異の保因者における早期の、そして可能な主要な異常であるということ。それらは、この欠陥が酸化的リン酸化の漸減に起因するかもしれないと推測し、そして、β細胞のグルコース‐感知機構を巻き込むかもしれません。
早くに示されたように、母らしく遺伝した糖尿病、及び、難聴のために示された最初のmtDNA欠陥は、mtDNA ( Ballinger等、1992年、1994年 ) の複写と関連していた欠失でした。Reardon等。( 1992 ) 、そして、他のものは、ロイシン ( MTTL1 ) のためにミトコンドリア運搬RNAを変更するヌクレオチド3242 ( 590050.0001 ) において突然変異を報告しました。Negrier等。( 1998 ) 家族の1つのメンバーにおいて9.2 kbの部分的な縦並びの3倍にすることであると報告されて、母らしく遺伝した糖尿病、及び、難聴を提示することが4.6 kbの縦列重複と結合しました。計13人の冒された個人に関して、家族は、Kressmann ( 1976年 ) ( 4世代の間ずっと糖尿病、及び、難聴の伝達を発見した ) によって報告されました。臨床の病歴は、全ての冒された患者のために同じでした:最初の発現は、20 〜 30歳から始まる難聴でした ( 双方の知覚聴力損失の急速で、厳しい増加に関して ) 。第3十年、及び、インシュリンの終り頃に開発された真性糖尿病が同様に即座に必要とされました、〜もしくは、後の日付に。その時、20歳未満であった第四世代からの人は、難聴、または、糖尿病を提示しませんでした。系統メンバーは、下垂、眼筋麻痺、及び、筋の弱さを持っていませんでした。家族のメンバーの再調査は、Negrier等によって報告しました。( 1998 ) 骨格筋生検標本上のぼろぼろの赤い繊維、及び、電子顕微鏡検査に関するあまり限られた脂質貯蔵を示しませんでした。筋生検からのミトコンドリアDNAの研究は、言及された3倍にすること/重複を明らかにしました。
Guillausseau等。( 2001 ) タイプII真性糖尿病、及び、内科の16の部門を通じての3243 mtDNA突然変異、及び、フランスにおける糖尿病、及び、代謝性疾患によって54人の患者を確かめました。平均して、母らしく遺伝した糖尿病、及び、難聴を持つ患者は、糖尿病開始において未熟で、そして、正常な、もしくは、低いボディの大規模なインデックスを贈られました。何も、でっぷり太っていませんでした。糖尿病の母体の家族歴は、発端者の73%で発見されました。糖尿病は、患者の87%における開始でnoninsulin‐依存でした;しかしながら、患者の46%は、開始でnoninsulin‐依存の疾患を持っていました。しかし、約10年の下劣な継続後のインシュリン療法に前進しました。損失を聞くNeurosensoryは、ほとんど全ての患者に存在しました。眼科学の検査を受けた患者の86%において、斑状のパターン異栄養 ( MIDDの特効性の網膜の病巣 ) は、発見されました。ミオパチーは、43%、15%における心筋症におけるプレゼント、及び、18% ( 51の9 ) におけるneuropsychiatricな症状でした。糖尿病性網膜症の流行が眼科学の検査、糖尿病の下劣な12年間の継続後の予期されより低いパーセンテージを受けた患者の間で8%であったが、腎臓病の流行は、28%でした。これは、特効性の腎臓の併発がミトコンドリア疾患に起因することを提案しました。Fischel-Ghodsian ( 2001年 ) は、早い時期にnephroprotectiveなエージェントとの処置がACE阻害薬のように腎臓の疾患を遮る際有益であるかもしれないことを提案しました。
