#312750 RETT症候群;RTT

RTS
自閉症、痴呆、運動失調、及び、意図的な手使用の損失
RETT症候群、含まれる守られたスピーチ変異株

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Rett症候群は、methyl-CpG-binding protein-2‐ ( MECP2 ; 300005 ) をコード化する遺伝子における突然変異によって引き起こされることを発見されましたからだ。



臨床の特徴
Hagberg等。( 1983 ) 35人の患者、制服を持つ3ヶ国 ( フランス、ポルトガル、及び、スウェーデン ) からの全ての少女、及び、顕著な進行性の脳症について述べました。7 〜 18ヶ月の年齢までの正常な進行の後で、発達上のよどみは、発生しました ( 高い脳の機能の急速な悪化を従えていて ) 。1.5年以内に、この悪化は、重い痴呆、自閉症、手の意図的な使用の損失、急に動く体幹性運動失調、及び、`獲得された'小頭症に前進しました。それ以降、明白な安定性の期間は、何十年間も続きました。追加の神経学異常は、だまして介在しました、主として、痙攣性の不全対麻痺、下肢の血管運動神経の障害、及び、てんかん。
成長の顕著な減速は、85 〜 Rett症候群の少女の94%における全ての測定を横断して発見され、そして、この異常の最も早く臨床の適応を行うかもしれません。Motil等。それらを7つの健全なコントロールと比較する9 Rett症候群少女における ( 1994 ) の考え抜かれた食事摂取、及び、エネルギー生成。活発に目が覚めているとき、眠る代謝率時間は、コントロール、及び、代謝率においてよりRett症候群少女において23%更に低かった、また2つの集団の間で異なりませんでした、食事摂取、または、大便の豊富な損失をしました。Rett症候群の少女におけるエネルギー・バランスは、毎日55 +/- 43キロカロリー/kg除脂肪体重でした;コントロールにおいて、1日に22キロカロリー/kg除脂肪体重、そのバランスは、58 +/-でした。Motil等。( 1994 ) エネルギー・バランスにおける小さな差異がRett症候群少女における成長失敗を説明するのに十分であろう、そして、Rett症候群少女が不随意運動活動において費やした更に大きい時間を説明するかもしれないと推測しました。

Bruck等。( 1991 ) Rett症候群で一卵性の女性の双子のセットを示しました。正常な初期発生は、一般に診断のための本質的基準として主張されました;しかしながら、双子1は、誕生から異常であると考えられました、一方、約1歳であるまで、遅延は、双子2において疑われませんでした。いくらかの回帰は、双方のツイン ( 年齢4年に臨床上区別できなかった ) の第2年の間に発生しました。

Rett症候群のいくらかの患者における中足骨、及び、中手の異常の存在は、レナード等を促しました。( 1995 ) 、17のケースの放射線医学の研究を行なうために。第4、かつ、または、第5の中足骨をショートさせます、11 ( 65% ) で確認されました、そして、短い、14 ( 57% ) の8における第4、かつ、または、第5の中手骨。手における減少した骨密度は、14のケース ( 86% ) の12で発見されました。レナード等。( 1999 ) コントロールラジオグラフによって20歳以下のRett症候群で少女の既知のオーストラリアの人口の73%を表すRett症候群の100人の少女の比較された手ラジオグラフは、年齢、性、及び、側性のためにマッチしました。中手指節関節のパターン輪郭は、確立され、そして、最も短い骨が第2の中手骨であることを明らかにしました。親指の短い末梢の指骨は、全ての年齢層において、そして、古典的、そして異型場合に見られました。15歳の人未満の少女において、骨年齢は、更にコントロール ( 左手p = 0.03が手p = 0.004を正しい位置に戻す ) と比較するとRett症候群患者において進歩した、しかし、最も更に若い集団において前払いされ、そして、年齢によって正常化されました。

Papadimitriou等。( 1988 ) Rett症候群の患者の脳生検において白質疾患に関する光‐顕微鏡的証拠を報告しました。Ultrastructurally、多くのニューロン、及び、稀突起神経膠細胞は、明白な、板状の、そして顆粒状の基礎によって膜‐束縛電子含有物を含みました。アームストロング等。( 1995 ) 系統的に考え抜かれた、2 〜 35年からの年齢において変動する16 Rett少女の脳。それらは、Rett症候群におけるピラミッド形ニューロンが年齢を増加することと共に次第に退歩するという証拠を発見しませんでした。その代りに、それらは、樹状突起のにおける顕著な減少を発見しました、選択された皮質性のエリアの木、主として、運動、関連、及び、大脳辺縁の皮質の投影ニューロン。それらは、これが栄養に関する因子の異常に帰着するかもしれないことを提案しました。

Hagberg、及び、Skjeldal ( 1994年 ) は、Rett症候群の診断 ( 元来1984年9月にウィーンに整列している国際的な基準を緩和した ) のために包含、及び、除外基準のモデルを提案しました。新型製品は、組版frustesの診断、遅い回帰に関するケース、及び、先天性の変異株を許可しました。

レナード、及び、Bower ( 1998年 ) は、Rett症候群でオーストラリアの少女の新生児特性、及び、初期発生を回想して研究しました。Rett患者であると後で確認された新生児少女の平均重量、及び、頭囲は、参照オーストラリアの人口のそれより低かった。歩くことを学んだ少女は、そうしなかった人々より誕生で更に大きな頭を持っていました;決して移動したことがなかった少女は、誕生で最も小さな頭を持っていました。少女の46.5%において、親は、最初の6ヶ月で異常な発生、または、行動を報告しました。それらの著者の表明によれば、これらの結果は、Rett症候群の少女が誕生で正常ではないかもしれないという証拠を提供した。それらは、更に診断の基準が引き起こすかもしれないように、最初の6ヶ月、及び、正常な新生児頭囲において正常な発生を使うことが、診断をミスする、もしくは遅らせることを提案しました。

Guideri等。( 1999 ) 仰臥位に10分のために連続的な12‐主要なECGモニタリングを使う、Rett症候群の様々な臨床病期の54人の女性 ( 年齢、10 +/- 5.5年を意味する ) において心拍数変異性、そして、訂正されたQT間隔を研究しました。心拍数変異性 ( 0.03 〜 0.4 Hzから ) のトータルのパワースペクトル、主としてその低周波 ( LF ) 、及び、高周波 ( HF ) 成分は、コントロールにおいてそれと比較するとRett症候群の子供において著しく低かった。交感神経の活動の流行を反映して、比率LF/HFによって表されたsympatovagalなバランスは、患者において著しく高かった。RR間隔は、著しく短かった、そして、対照群においてより忍耐強い集団において更に長くかかる訂正されたQT間隔。それらの著者は、Rettを持つ子供において症候群、アドレナリン性のトーンの増加と関連していた生理的心拍数変異性の損失が心臓の不安定性、及び、急死のelectrophysiologicなベースを表すことを提案しました。

Hagberg ( 1995年 ) は、170人の冒された女性、年数を経た2 〜 52年のスウェーデンのシリーズを再検討しました。良く‐認識された古典的表現型は、ケースの75%で発見されました。異型異型、主として更におだやかに影響を受けた精神的に遅らせられた少女、及び、青春期の女性は、まだ少数にありました。しかし、経験を増加することによって拡大している同齢集団を構成しました。

Miyamoto等。( 1997 ) 古典的RTTと共に2人の日本の姉妹について述べました。最も若い姉妹、決して耐えられない、もしくは、単独で歩かせられた年数を経た6年、及び、6ヶ月は、厳しい痙攣性、成長遅延、及び、小頭症、及び、年齢4からの開発された睡眠‐航跡リズム障害、及び、年齢からの急発作が5年ことを示しました。年長者、7年、及び、レポートの時に古い9月は、単独で歩き、そして、穏やかな痙攣性、成長遅延なし、正常な睡眠‐目覚めていることリズム、及び、急発作なしを持ちました。姉妹における変異性は、臨床の差異をほとんど示さないRTTを持つ一卵性双生児においてそれと対照的に変わらなかった。

カー等。( 1997 ) 1.2%のRett症候群において例年の死亡率を構築します;高い割合のこれらの死 ( 26% ) は、突然であり、説明されなかった。Sekul等。( 1994 ) Rett症候群の患者において長期のQT間隔を報告しました。Ellaway等。( 1999 ) 34人のオーストラリアの患者の同齢集団においてQT延長の流行を決定しました。9人の患者は、一群の健全な年齢にマッチされたコントロールよりQT値を著しく長く訂正しました。QT延長の存在、及び、表現型の厳しさの間の明白な相互関係がありませんでした。それらの著者は、QT延長がRett症候群の全ての患者において考察されるべきであると結論を下しました。




集団遺伝学
彼の名前を持つ症候群は、Rett ( 1966年、1977年 ) によって最初に示されました。Hagberg ( 1985年 ) は、異常の頻度が南西のスウェーデンで15,000で約1であると算定しました。ノースダコタにおける0 〜 18歳の少女の間で、Burd等。19,786で1であるために、 ( 1991 ) Rett症候群の頻度を構築します。
Miyamoto等。( 1997 ) そのRett症候群を提案する引用されたデータは、首都の東京の20,000人の少女に1の頻度を持っています。




遺伝
Hagberg等。( 1983 ) 提案されて、女性の排他的な併発が最も良いことが、半接合男性における致死率を持つX染色体・連関性優性遺伝によって説明しました。この仮説によって、全てのケースは、新しい突然変異です。同じ母の子として生まれた2人の冒された異母姉妹の1つの場合は、知られています。これは、母における生殖腺のモザイク現象、または、X‐常染色体転座に基づいて説明できます。しかしながら、染色体異常は、発見されませんでした。女性の場合のみの別の可能な機構は、ジョンソン ( 1980年 ) によって提案され、そして、代謝性の干渉と呼ばれたそれでした。この提案によれば、同型接合の女性、及び、半接合男性は、正常です;異型接合女性は、2つのX染色体からの遺伝子産物の反対の相互作用のために異常です。X染色体不活性化のために、これらの製品は、異なる小室で生産されるでしょう。
コールマン ( 1990年 ) の報告によれば、男性におけるRett症候群、及び、Philippart ( 1990年 ) の可能なケースは、そのような2つのケースを報告しました。

Tariverdian等。5歳の一卵性のトルコの女性の双子は、 ( 1987 ) Rett症候群のために一致していると報告しました。Tariverdian ( 1990年 ) は、追跡調査を一致して冒された一卵性双生児に行いました。Partington ( 1988年 ) は、冒された一卵性双生児姉妹について述べました。

ブーラー等。( 1990 ) Rett症候群の約10の家族性のケースの存在、そして、2.4%の高い親の近親婚レートを示しました。それらは、常染色体の修飾遺伝子 ( Rett症候群を引き起こすX‐染色体突然変異に関するサプレッサー遺伝子として機能する ) を包含するモデルを提案しました。

Zoghbi等。( 1990 ) 6組のconcordantlyを含む再検討された家族性の場合は、一卵性双生児に影響を及ぼしました;2人の冒された姉妹との4人の家族;そして、2を持つ2人の家族は、異母姉妹に影響を及ぼしました。母は、冒された異母姉妹との双方の家族における一般の親でした。Zoghbi等。( 1990 ) 2人の冒された異母姉妹の母、及び、白血球DNAにおける非任意のX染色体不活性化に関する発見された証拠を研究しました。Anvret等。( 1990 ) 家族の2世代でRett症候群を述べました。発端者は、古典的なRett症候群の12歳の少女でした;彼女の母方の叔母、年数を経た44年は、穏やかなRett症候群にかかっていました。X染色体・連関性DNA標識による研究は、欠失を検出しませんでした。

Akesson等。( 1992 ) 古典的なRett症候群で77人のスウェーデンの女性の先祖を追跡しました、ほとんどの場合、期間1720に、に、1750。共通の先祖は、Rett症候群の2組の女性において見られました。77の39において、先祖を9つの小さな、そして個別の田舎、及び、同じ農場、または、家産から他の事はもちろん始められた17のペアまでたどることは、可能でした。( Akesson ( 1996年 ) は、`家産'を定義しました、農場、世帯、または、住居の小さなグループとして ) 一般の起源は、母現在の父のdescendentsの間で等しくしばしば発見されました。9つのケースにおいて、父は、1つ、及び、母から来ました、9つの特効性の` Rettエリア'の別のものから、近親婚のA上げられたレート、で、父親らしい、と同様に、で、Akesson等の意見において、母体の先祖は、指し示しました。( 1992 ) 、`遺伝的伝達'に、It、思われる、に、私、しかしながら、完全に尤もらしい、それ、同じ調査結果は、あらゆる77人のスウェーデンの女性のgenealogicな研究から獲得されるでしょう。それらが参照したものにおいて、〜同じくらい、演繹的に、最初の研究、Akesson等のテスト。( 1995 ) 追加の20 Rett症候群を調査しました、連続して追跡された女性。これらのうちで、19 ( 53% ) の10は、`早くに定義された` Rettエリア'から発し、そして、19 ( 58% ) の11は、同じ家産までたどられるでしょう。3 Rett症候群女性からそれぞれ成る2つの集まりにおいて、全ての6つの主題は、同じ2カップル数個世代の子孫でした、前に。両側上の祖父母の間の近親婚は、11% ( 37の4 ) で発生したことを発見されました、すなわち、著しく更に頻繁に、スウェーデンの人口より、一般に ( 1% ) 。それらの調査結果は、そうであるための著者によって考慮されました、確かめる、最初の研究のうちで。世代の間ずっとおそらく、親が同型接合のフォームに前突然変異を持っているとき十分な突然変異における結果が上げられたという前突然変異で始まる伝達の可能性。

追跡調査において、スウェーデン、Xiang等で任意に選択された3つの集まり、及び、2系統におけるMECP2遺伝子の突然変異のために見ますことを研究します。同じ集まりからのRett症候群の患者が一般の遺伝的欠陥を共有することを ( 2002 ) 論証しないでしょう。MECP2遺伝子における確認された突然変異の全ては、トリヌクレオチド拡大のような前突然変異ではなくde novoでした。Rettの集まりに存在する症候群のケースの再発は、独立した突然変異‐的出来事の結果のように思われました。

2つの他に類のないケースにおいて、Benedetti等。( 1992 ) 母体のユニ‐親のheterodisomyと、isodisomyの両方を除外しました。ウェッブ等。( 1993 ) 、同様にプローブM27‐ベータを使う座DXS255の研究によって一方的な親の二染色体を除外しました;全ての有益な発端者は、各々の親から対立遺伝子を継承しました。

陽‐Feng等。仮定されたRett症候群突然変異がsynapsinのための遺伝子にあるかもしれないことを ( 1986 ) 提案しました、私 ( SYN1 ; 313440 ) 。ネズミsynapsinをコード化する相補的DNAを使います、私、Ferlini等。( 1990 ) Rett症候群の6人の無関係の少女において遺伝子を分析しました、そして、synapsinの変化を発見しませんでした、私、座。Rett症候群、及び、転座t ( X ; 22 ) ( p11.22 ; p11 ) を持つ少女に基づいて、Journel等。( 1990 ) 提案されて、これのための遺伝子の調子が狂うことがX染色体の短いアームに位置しているかもしれません。同じ転座は、彼女の誠実な母、そして、彼女の姉妹 ( Rett症候群の不完全型と互換性がある神経学異常によって影響を受けた ) に存在しました。

Rett症候群の28人の患者の上の組織的な高解像度染色体分析の過程で、Zoghbi等。( 1990 ) de novoバランスのとれた転座t ( X 3 ) ( p22.1 ; q13.31 ) によって患者を構築します。これらのケースによって示唆された2局在の間の矛盾の理由は、明瞭ではありません。Zoghbi等。( 1990 ) 、これが色素失調症 ( 308300 ) に通用するように思われる状況であろうことをしかしながら指摘しました;X/autosome転座がXp11で遺伝子の場所を示唆するが、連鎖解析は、X染色体の長いアームに遺伝子をマップします。

Martinho等。( 1990 ) 、発見された他のものと一致して、親の年齢、及び、自生の堕胎の増加は、冒された子供の母の間で評価されず、そして、同胞の間で正常な性比を見い出しました。それらは、染色体配列換え、及び、Xp22の脆弱部、及び、Rett症候群の間の相互関係なしを発見しませんでした。

Archidiacono等。( 1991 ) 胚のモザイク現象に関する証拠のためのRett症候群で2人の異母姉妹の誠実な母を研究しました。これらの2人の冒された女性における、そして、それらの誠実な母、及び、異母兄弟における34 X染色体・連関性のRFLPsの分析は、各女性からシングルのX染色体を保持する体細胞雑種における15の有益なRFLPsのための相の再建と共に異常を引き起こす突然変異の部位としてX染色体のいくらかの領域を除外するのを可能にしました。X‐常染色体転座を持つRTT患者、Xp22.11 ( Zoghbi等、1990年 ) 、及び、Xp11.22 ( Journel等、1990年 ) において発見されたX染色体breakpointsを持つ2つの領域は、RTT遺伝子の局在として除外されませんでした。

母らしく関係づけられた冒された異母姉妹との2人の家族において、エリソン等。( 1992 ) X染色体から63 DNA標識を使うgenotypicな分析を行いました。冒された姉妹からの母体の、そして父のX染色体は、体細胞雑種において分割され、そして、テストされた座における母体の対立遺伝子の双生児間一致/不一致のために調査されました。2人の家族の少なくとも1において、36標識は、有益で、そして、25標識は、双方の家族において有益でした。異母姉妹における母体の対立遺伝子のための不一致に基づいて、それらは、Rett症候群遺伝子の候補者として20座を除外しました。-2よりあまりlodスコアの除外基準を使わないで、それらは、Xp21.2からXq21-q23に領域を除外しました。

Kormann-Bortolotto等。( 1992 ) 発見されて、Rett症候群、及び、6を持つ9人の少女におけるX染色体の異常が研究された人を生みません。他の研究は、領域Xp11.3、または、4-Xp21'にX染色体不活性化プロセスのタイミングに変化があるかもしれないことを示唆しました。

カーチス等。( 1993 ) 4人の家族において連鎖研究をしました、Rett症候群によって冒される2人の個人と一緒の各々。家族の2において、germinallyモザイク母からのRTT欠陥のX染色体・連関性優性遺伝は、仮定されるでしょう。従って、一致しない遺伝を示す母体のX染色体標識は、RTT遺伝子の場所としてX染色体の領域を除外するために使われました。3つの候補者遺伝子を含む領域を含んで、短いアームの大部分が除外されるでしょう、OTC ( 311250 ) 、synapsin、私、及び、synaptophysin ( 313475 ) 。大部分の長いアームが共同で相続されたが、centromericな領域を除外することは、可能でした。カーチス等。( 1993 ) 冒されたおば‐姪との2人の家族に関する同じく提示された情報は、ペアになります。

X染色体が ( 実際 ) Rett症候群に関連しているかどうかを決定するために、Migeon等。( 1995 ) 一群のMZ 3組の双子を含む冒された女性を研究しました、2、一致した、そして、異常のために比類なく一致しない1。X染色体不活性化パターンの分析は、MZツインで以前に観察された頻繁な非任意のX不活性化を裏付けました。しかし、これがRett症候群から独立していることを示しました。以前に報告された観測を拡張して、29 Rett症候群女性の分析は、ユニ‐親のX二染色体の場合を示しませんでした。それらの調査結果は、Rett症候群がX染色体・連関性の異常であるという仮説に支持を提供しませんでした。更に、Rett症候群 ( 既知のX染色体・連関性の突然変異を持つ女性のツインで観察されなかった ) の大部分のMZの女性のツインの一致した表現型は、X突然変異に反対であると主張します。カミュ等。( 1996 ) 同様に考え抜かれた、Rett症候群の30人の少女における、30人のコントロール少女における、そして、プローブM27‐ベータを用いた8人の姉妹におけるX染色体不活性化。27のコントロール、及び、31 Rett症候群患者の母において、娘に送られたXの不活性化状態は、同じく分析されました。それらの結果は、30のコントロール ( P = 0.001 ) の4と比較すると30 RTT患者の16からのリンパ球における部分的な父のX不活性化 ( 65%より多く ) の有意の頻度の増加を示しました。これらの結果は、一遺伝子性X染色体・連関性の突然変異の仮説をサポートしませんでした。しかし、それらの著者は、結果が疾患の病因学の研究において考慮されるべきであることを提案しました。それらは、RTT少女において観察された父のXの部分的な優先の不活性化の有意の発生率の増加がこの異常におけるX染色体不活性化によってプレイされた複合的な二次性の役割を反映するであろうと論評しました。

疾患の進行性のキャラクタ、及び、高い、血、そして、CSF乳酸塩に関する時折のレポートのために、Rett症候群がミトコンドリア異常であるかもしれないということが提案されました。Lappalainen、及び、Riikonen ( 1994年 ) は、Rett症候群で8人の少女からの酸塩基平衡CSF、及び、血乳酸塩を評価しました。厳しい過呼吸を持つ3人のみの患者は、CSF乳酸塩値を高めました。それらの著者は、CSF乳酸塩の隆起があらゆるmitochondriopathyの徴候よりむしろアルカリローシスにおける集中的な過度呼吸にとって二次的であることを提案しました。

患者の有意のサブセット、Rett症候群の非クラシック、または、異型発現を持ちます。Akesson等。( 1996 ) スウェーデンの起源の32人の異型患者のgenealogicな研究を報告しました。11人の人 ( 34% ) は、`以前に定義された` Rettエリア'における少しの教区まで追跡されました、これらの女性のSomeには、一般の家産に先祖がいました。4つのケースにおいて、典型的な、そして異型Rett症候群患者は、同じ系統において発見されました。古典的で、非古典的な患者の起源、及び、同じ家族における双方のフォームの発生における高い双生児間一致は、Akesson等を許しました。( 1996 ) 異型ケースは、最もそれを終えるために、Rett症候群の変異株です。この異常の遺伝学を説明するために、1つの常染色体の、そして、ものX染色体・連関性の遺伝子を含んで、それらの著者は、2‐遺伝子モデルを提案しました。

母方の叔母、及び、姪におけるRett症候群の再発を持つ家族において、Schanen等。( 1997 ) この家族における絶対保因者においてX染色体不活性化 ( XCI ) パターンがそれますことであると考えられて、仮説をサポートして、そのRTTがX染色体・連関性の異常です。しかしながら、冒された異母姉妹の母におけるXCIパターンの評価は、任意のXCIを示しました ( その家族における繰り返された伝達の原因として生殖系モザイク現象を提案して ) 。X染色体の領域がどちらであったかを決定することは、一致して、そして、不調和に発端者、Schanen等によって継承しました。( 1997 ) おば‐姪家族、及び、2つの以前に報告された対の異母姉妹に個人をgenotypedしました。結合された排他演算‐マッピングデータは、Xp22.2におけるDXS1053、及び、Xq22.3におけるDXS1222の間の間隔からのRTT座の除外を許しました。

Schanen等。( 1998 ) 再発性のRTTと共に生まれた重い脳症で2人の男性のケースを家族における推定上の突然変異遺伝子保因者に報告しました。それらのうちの1つは、Schanen等によって報告される家族3における絶対保因者の息子でした。( 1997 ) 。彼は、誕生で正常であると判断され、家へ送られ、そして、生後5日で無呼吸の出来事を感じました。彼には、Rett症候群と関連していた表現型の特徴がありました ( 獲得された小頭症、深い発達上の遅延、筋緊張低下、急発作、呼吸性の不規則、便秘、及び、成長遅延を含んで ) 。広いテストが彼の神経学問題、Schanenのために代替病因を確認せず、そして、Francke ( 1998年 ) がそれという仮説を立てたので、彼は、彼がどちらを持っているであろうかのために遺伝したRTT突然変異を表しました、演繹的に、50%の危険。この仮定の下で、それらは、家族のgenotypicな分析を拡張しました。3人の冒された個人のためのハプロタイプの比較は、以前に除外された領域の拡張を許しました。X染色体の除外されない領域は、Xp、及び、末梢の長いアーム上の小さな間隔に狭められました。男性 ( 再発性の古典的なRett症候群の家族における新生児脳症に厳しく冒されていた ) の同定は、RTTがX染色体・連関性の遺伝子によって引き起こされるという仮説を強化しました。ブラウン ( 1997年 ) によって報告されたこのケース、及び、男性のケースは、Rett突然変異を持つ男性が生き残るかもしれないことを示唆しました。診断されたRTT女性に関する同胞群におけるそのようなケースの同定は、保因者母 ( 生殖系モザイクである、もしくは、好意的に斜めにされたX染色体不活性化パターンを持つ ) を必要とします。大部分のRTTの女性のケースは、散発性です、すなわち、de novo生殖系突然変異が原因です。冒された男性は、Schanen等によって報告しました。( 1998 ) 冒された母方の叔母を持った冒された女性の異母兄弟 ( 異なる父と共に ) でした。母体の祖母は、血と、皮膚線維芽細胞の両方に任意のX染色体不活性化パターンを持っていました;彼女は、彼女の冒された娘、及び、保因者娘を勘定するRTT突然変異のために生殖系モザイク現象を持つと考えられました。

M6b遺伝子 ( 300051 ) の突然変異分析から、Narayanan等。( 1998 ) それであると判断されて、RTTに関連していることは、非常にありそうも。青白い、そして、Francke ( 1998年 ) 評価された2 RTT候補者遺伝子、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ‐ ( GLUD2 ; 300144 ) 、及び、中枢神経系統におけるそれらの表現パターン、及び、機能、及び、Xqの除外されなく地域のそれらの場所のために選択されたRabグアノシン二リン酸‐解離阻害物質GDI1 ( 300104 ) 。Xq25に位置し、そして、ニューロンの、そして精巣の組織において表されたイントロンがない遺伝子GLUD2は、グルタミン酸塩の代謝、RTT個人の脊髄液に上げられると伝えられた神経伝達物質に関連しています。GDI遺伝子は、ニューロンの、そして知覚組織において主として表されます。突然変異は、22 RTT患者におけるこれらの2つの遺伝子のどちらにおいても発見されませんでした。

Heidary等。( 1998 ) ガストリン‐解放するペプチドレセプター遺伝子 ( GRPR ; 305670 ) ( XpでのRett症候群のための可能な候補者領域にマップされた ) を除外しました。カミングス等。( 1998 ) Rett症候群の候補者としてのグリシンレセプターアルファ‐2サブユニット遺伝子 ( GLRA2 ; 305990 ) を除外しました;同じくそれは、候補者にXpでのRett症候群のための領域をマップします。バン巣穴Veyver等。( 1998 ) holocytochrome c-typeシンセターゼ遺伝子 ( HCCS ; 300056 ) における20 RTT患者において突然変異を構築しません。

Xiang等。( 1998 ) 少なくとも2を持つ9人の家族の提示されたハプロタイプ分析は、古典的なRett症候群に冒されている女性を密接に関係づけました。標識DXS15の近くで、それらは、Rett症候群座がXq28の中にありそうであると結論を下しました。Xiang等。GABRE ( 300093 ) 、及び、GABRA3 ( 305660 ) 遺伝子がRett症候群のための候補者遺伝子であることを ( 1998 ) 提案しました。

ウェッブ等。( 1998 ) Rett症候群に冒されている1を超える女性を6人の家族の研究に提示しました。それらは、Xq28において座への弱い連鎖を示しました ( DXYS154のシータ= 0.0の1.935の最大のlodスコアに関して ) 。ウェッブ等。( 1998 ) 、この領域における候補者遺伝子GABRA3、及び、L1CAM ( 308840 ) の存在に同じく注目しました、しかし、それらのlodスコアが全く意味に達したわけではないべきだと警告しました。

Sirianni等。( 1998 ) それらがRett症候群のX染色体・連関性優性遺伝を確認すると解釈した情報を与えました。以前に示された家族と同様に、それらは、確認されたRett症候群に冒されている女性の同胞の最も大きな数 ( 3 ) によってこの家族からその時間、及び、中古のデータに家族を描写しました、遺伝の方法を説明し、そして、遺伝子をXq28に局限するために。ブラジルの家族の3つの冒されたメンバーは、次の進行性の精神的悪化によってヘッド成長の急速な減速を示しました。2人の生き残っている冒された娘は、年齢9、及び、5.5年で調べられ、そして、意図的な手動きを示さないことを発見されました ( トルソの持続性手ステロ版、及び、摩擦に関して ) 。目が覚めているとき、それらは、過度呼吸の自生のエピソードを示しました。それらは、厳しい注意欠損、及び、言語発生なしを持っていました。それらは、歩くために、有意の筋浪費すること、及び、無力を行いました。双方共が、6ヶ月のレベルに1に知識人、及び、順応行動を持ちました。年下のほうの娘がまだ食物を取ろうとすることができたけれども、彼女は、他の意図的な手使用を持たちませんでした。腹部膨満で、同じく彼女は、空気嚥下を示しました。DNA標識による双生児間一致分析は、わずかXq28が3人の冒された少女の間で分配されることを示しました。同じ領域は、誠実な姉妹と共有されませんでした。データは、Xiang等によって示された排他演算‐マッピングデータを補足しました。( 1998 ) 、X染色体の長いアームの末梢の領域を除外しないであろう。ブラジルの家族において、Sirianni等。( 1998 ) 母が細胞の95%で誠実なXを活性の状態にしてX不活性化の極端なそれることを持っていたということが分かりました。このように、誠実なX染色体の優先の用途を持つ母における高く斜めにされたX不活性化の発見は、彼女がRett症候群の非貫通刺胞保因者であることを強く示唆しました。誠実な娘、及び、冒された娘は、斜めにされたX不活性化を示しませんでした。

Schwartzman等。( 1999 ) Rett症候群、及び、47を持つ男性の患者、Klinefelter症候群のXXY核型を描写しました。その発端者は、年齢までの正常な発生が8ヶ月ことを示しました。その時、彼は、支持なしで座り ( 通常プレイされて ) そして、対象をつかみ、そして、食物を彼の口に入れることができました。彼は、理解できる‐にいくらかの言葉を述べ始めました。年齢11月に、彼が意図的な手動き、及び、言語技術を失ったことが注目されました。同じく彼は、社会的交流において回帰を示し始めました。年齢1年に、彼は、ステレオタイプの手動き、歯ぎしり、及び、便秘を示し始めました。年齢28月に、彼は、厳しいグローバルな遅延、及び、わずかなび慢性の筋緊張低下を提示しました。最後の観測の時に、年齢で、37ヶ月、意図的な手動きの損失、手動の失行症、及び、わずかなグローバルな筋緊張低下は、持続性でした。臨床のもの、及び、検査所見は、少しもがKlinefelter症候群のために示す状態でオーバーラップしませんでした。DNA研究は、追加の性染色体が起源において父親らしいことを示しました、すなわち、その非分離が父の最初の減数分裂において発生したということ。

Amir等によって指摘されたように。( 1999 ) RTT遺伝子としてのMECP2 ( 300005 ) の発見は、早期の診断、及び、出産前検出、及び、表成の調節が役割を持っている発見のために試験の発生を可能にするでしょう、RTTの病原は、治療に機会を提供するかもしれません。正確な病原性の機構が明瞭ではなかったが、Amir等。( 1999 ) 提案されて、MECP2の機能のその分損がいくらかの遺伝子のtranscriptionalな抑制を減少するでしょう。特に、プログラムをスクリーニングする新生児が冒された女性を確認し得るならば、最初の6 〜 18ヶ月のライフの間の比較的正常な発生が前‐徴候を示す治療介入を考慮するかもしれません。

Clayton‐鍛冶工等。( 2000 ) 進行性、しかし、非致命的なneurodevelopmentalな異常につながるMECP2突然変異 ( 300005.0010 ) のための体性モザイク現象を男性に表示しました。その患者は、満期の妊娠の正常‐サイズで分類された製品でした。彼は、決して這わなかった、しかし、15ヶ月で歩いた静かな赤ん坊であり、そして、ライフの第2年にいくらかの1つの言葉を述べることを学びました。約2歳で、彼は、彼の環境に対する関心を失い、そして、スピーチを失いました。年齢3年に、彼は、急発作を一般化し始め、そして、核磁気共鳴画像 ( MRI ) は、脳幹、及び、前頭、そして側頭の裂片の萎縮を明らかにしました。目が覚めているとき、脳波 ( EEG ) は、睡眠の間の過度の徐波活動、及び、律動的活動の相対的な貧困を示しました。6歳で、彼は、胸部側彎症、及び、貧しい下肢筋肉組織を持っており、そして、彼は、失調性歩行で歩きました。彼は、外肢、及び、幹の筋緊張低下の硬縮によって異常な筋緊張を持っていました。彼の足は、小さく、青く、膨れていました。彼の手使用は、非常に制限されました。しかし、明白な手‐密着動きがありませんでした。

Deボーナ等。Rett症候群の守られたスピーチ変異株 ( PSV ) が同じ経過、及び、stereotypicな手‐洗浄活動を古典的なRett症候群と共有することを ( 2000 ) 表明しました、しかし、患者が典型的にある程度のスピーチ、及び、手使用を回復し、そして、成長不全を通常示さないという点で、異なります。進行性の側彎症、てんかん、及び、Rett症候群に通常存在する他のマイナーなハンディキャップは、守られたスピーチ変異株においてまれです。それらの著者は、古典的なそしてまたPSV Rett症候群 ( 300005.0012を見る ) において突然変異を報告し、そして、変異株、及び、古典的フォームの対立性を確立しました。

Zappella等。( 2001 ) 18 PSV患者において臨床の、そして、突然変異分析調査結果を報告しました。10 ( 55% ) は、MECP2突然変異を持っていました。全てには、言葉の、そしてpraxicな能力、明白な自閉症の行動、及び、正常な頭囲の遅い回復がありました。6は、重量超過でした、しばしばでっぷり太った、後弯、粗い顔面、及び、2 〜 3年の精神年齢を持ちました、そして、文で話すことができました;4は、標準体重を持っていました、精神年齢、ない、1 〜 2年を越えて、そして、1つの言葉、及び、2‐ワード句で話しました。異常の経過は、古典的なRett症候群と同様にステージにありました。手洗浄は、ライフの最初の年に存在しました。しかし、しばしば続いて消滅しました。著しく、PSVで発見された全ての突然変異は、ミスセンスか遅れる‐短縮する突然変異のいずれかでした。特に、Zappella等。4つの早期の‐短縮するホットスポット突然変異は、 ( 2001 ) 以下であると分かりませんでした。R168X ( 300005.0020 ) ;R255X ( 300005.0021 ) ;R270X ( 300005.0005 ) ;そして、R294X ( 300005.0011 ) 。これらの結果は、早期の‐短縮する突然変異が貧しい予後 ( 古典的Rett ) につながる、一方、遅れる‐短縮するミスセンス変異が古典的Rett、または、PSVにどちらでも導くことを示唆しました。

Villard等。( 2001 ) Rett症候群の5家族性の場合にMECP2遺伝子のコーディング領域をスクリーニングしました。突然変異は、わずか1人の家族において発見されました。X染色体不活性化研究は、8人の冒された少女の全ての母、及び、6がX不活性化の完全に斜めにされたパターンを持っていることを示しました。全てのケースにおいて、それは、活性であった父のX染色体でした。遺伝子型分析は、斜めにされたX不活性化がDXS1068、及び、DXS1024の標識の間の地域の座が原因であることを示唆しました。この分析のためのlodスコアは、有意ではありませんでした ( シータ= 0の最大のlod = 1.5 ) のだが。Villard等。( 2001 ) 提案されて、その家族性Rett症候群伝達が遺伝した2形質、X不活性化を異常に免れるX染色体・連関性の座、及び、保因者女性における斜めにされたX不活性化の存在が原因です。

ローゼンバーグ等。( 2001 ) Rett症候群、及び、46を持つ女性の患者、X、r ( X ) 核型を報告しました。Xに得られた標識は、正常なX染色体のサイズの10分の約1でした ( XqでのbreakpointがMECP2遺伝子に近位であったことを示すFISH分析に関して ) 。X染色体不活性化研究は、正常なX染色体が活性であることを論証し、そして、全ての小室で無活動の輪X染色体は、調査しました。メチル化研究は、輪Xが父の起源であることを示しました。突然変異は、全コーディング領域の配列後のMECP2遺伝子において発見されませんでした。それらの著者は、RTTのために第2のX染色体・連関性の遺伝子に祈願するモデルを提案しました。モデル、第2の推定上のRTT遺伝子を与えます、少数を占めるでしょう、の、散発性、そして、MECP2突然変異のために陰性である家族性のケースの大多数。RTT、疾患対立遺伝子として現われることが表されるべきです、細胞の大多数、すなわち、X染色体再編成のケースと同様にX不活性化がそれますことと関連しています。




病原
Hendrich、及び、Bickmore ( 2001年 ) は、人間の異常 ( クロマチン構造、または、修正の一般の欠陥を共有する ) を再検討しました ( 異常 ( 301040 ) 、ICF症候群 ( 242860 ) 、Rett症候群、ルービンスタイン・テービ症候群 ( 180849 ) 、及び、コフィン-ローリー症候群 ( 303600 ) のATR-Xスペクトルを含んで ) 。
Topcu等。( 2002 ) 古典的なRett症候群、及び、正常な核型の特徴によって少年であると報告されます。彼は、最初の6ヶ月の間ずっと精神運動の発生を持っていました。獲得された意図的な手技術の損失は、約11ヶ月始まり、そして、stereotypicな手動きは、15ヶ月で明白になりました。彼は、決して這わなかった、及び歩かず、そして、決して話したことがありませんでした。12歳の検査に関して、彼は、stereotypicな手動き、振せん、及び、失行症によって小頭蓋のでした。彼は、胸部側彎症、及び、貧しい下肢筋肉組織、小さな、そして冷たい手、及び、足、尿道下裂、及び、精巣潜伏を持っていました。脳波は、前頭部の航跡記録に関して顕著な徐波活動、及び、発作性の鋭いシータ波活動の過剰を示しました。8反復突然変異、Topcu等のためにMECP2遺伝子 ( 300005 ) をスクリーニングすること。( 2002 ) 野生の‐タイプの対立遺伝子と共に冒された少年においてR270X突然変異 ( 300005.0005 ) を確認しました。それらの著者は、体性のモザイク現象が早くポスト‐接合突然変異、または、キメラ現象の結果であろうと推測しました。




動物モデル
チェン等。( 2001 ) Mecp2の混乱が胎児の致死率につながらないことを論証するMECP2が欠けたマウスを発生させました。Mecp2‐空マウスは、生後5週間まで正常でした ( それらが6、及び、12週間の間の死につながる疾患を発展させ始めたとき ) 。異常行動の最初の発現は、神経過敏、ボディの震え、pila建設、及び、生後5週間の時折の難しい呼吸を含みました。突然変異体マウスの有意の部分は、重量超過の状態になり、そして、生後8週間物理的悪化の徴候を最も示しました。疾患の末期に、突然変異体は、hypoactiveで、扱われたとき、震え、そして、しばしば体重を落し始めました。大部分の突然変異体は、約生後10週間で死にました。異型接合突然変異体女性は、最初の4ヶ月の間正常なように思われました。しかし、体重増加、減少した活動、及び、後の年齢の失調性歩行のような症状を示し始めました。剖検は、脳ウエイトと、ニューロンの細胞サイズ、しかし、少しも明白な構造上の欠陥の両方、または、neurodegenerationの徴候の大幅な減少を示しました。胎児の日12のMecp2の脳‐特効性の欠失は、無効の突然変異のそれと同じである表現型に帰着しました。その表現型が周囲の組織よりむしろ中枢神経系統 ( CNS ) のMecp2不足によって引き起こされることを示して。出生後CNSニューロンにおけるMecp2の欠失は、同様のニューロンの表現型につながりました、 ( 〜のだが、後の年齢で ) 。チェン等。( 2001 ) MECP2の役割が未熟な脳に制限されない、しかし、成熟したニューロンにおいて批判的になると結論を下しました。これらのニューロンのMECP2不足は、徴候を示す発現をRett症候群と類似した状態にしてニューロンの機能障害を引き起こすのに十分です。
同様の方法、ガイ等を使います。( 2001 ) MECP2のエクソン3、及び、4を交換しました。同じくそれらは、同型接合の、もしくは、置換えのために半接合マウスが生存可能である、そして稔性のであるということが分かりました。ガイ等。( 2001 ) 体重が遺伝的背景に応じて変化したということが分かりました。C57BL/6背景上のMecp2‐空突然変異は、十分な表現率によって生後4週間から大幅に重量不足であった動物を引き起こしました。129緊張にクロスした後で、F1動物は、逆の効果を示しました。体重を落す代りに、置かれた脂肪における明白な増加を持つ同胞より生存者が著しく重くなったとき、雄のMecp2‐空マウスは、8週間まで野生の‐タイプの同腹子と同じウエイトでした。行動の欠陥を含む表現型の他の側面は、変更された遺伝的背景によって影響を受けませんでした。Mecp2‐空の雄の、そして雌のマウスは、最初の表現型を示しませんでした。しかし、双方共が、厳しい統合されない歩行を発展させ、そして、3、及び、生後8週間の間に自生の動きを減少させました。大部分の動物は、hindlimb留めており、不規則な呼吸を続いて発展させました。徴候を示す動物の病理学的分析は、器官の範囲で明白な組織学的異常を明らかにしませんでした。特に、脳は、皮質性の層板構造、脱出、及び、他の異常の異常な特徴を見せませんでした。症状の変数進歩は、究極的に約54日の急速な減量、及び、死につながりました。数ヶ月後に、同じく異型接合の雌のマウスは、行動の症状を示しました。人間、及び、マウスにおける症状開始の前のオーバーラップしている遅延は、発生の深く異なるレートにもかかわらずMECP2の欠如によって脳発生ではなくそれ自体は脳の機能の安定性が汚されるという可能性を高めます。