*312600色素性網膜炎2 ;RP2
テキスト
色素の`骨小体'塊を含んで、色素性網膜炎は、視野、夜盲症、及び、底変化のくびれが特色です。他の異常と関連していなかったRPは、常染色体の退行の次として最も頻繁に ( 84% ) 遺伝します、〜同じくらい、常染色体の、優性 ( 10% ) 、そして、最も頻繁に ( 6% ) なく、白い米国の人口 ( Boughman等、1980年 ) におけるX染色体・連関性の劣性遺伝形質として。
X染色体・連関性のフォームは、同じくchoroidoretinalな退行変性、または、色素性網膜症と呼ばれます。旋回します、Waardenburg ( 1932年 ) によって示された絨毛膜様の萎縮、X染色体・連関性であるので、色素性網膜炎 ( Waardenburg等、1961年 ) であるために、更なる研究に関して発見されました。ヤコブソン、及び、Stephens ( 1962年 ) によるレビューにおいて指摘されたように、報告された家族の間のいくらかの表現型の差異があります。これらの差異の遺伝的意味は、知られていません。そこ、です、十分に、劣性遺伝形質、及び、中間のX染色体・連関性のフォーム。冒された男性は、完全な盲目につながるfunduscopicな検査、及び、進行性の絨毛膜様の硬化症に関して色素の典型的な`骨小体'塊を示します。
Bundey、及び、クルース ( 1986年 ) は、X染色体・連関性のフォームを持つ重い色素性網膜炎の孤立した男性の見込みが2で約1であると結論を下しました;74人の男性のインデックス患者のうちで、21は、X染色体・連関性の疾患を持っていました。エック ( 1963年 ) によって報告された家族において、いくらかの異型接合女性は、十分に影響を受け、そして、いくらかは、青い‐黄色異常色覚 ( 珍しい異常 ) のみ示しました。` Tapetal反射'は、存在しませんでした。網膜の退行変性のタイプは、異なる冒された男性に顔料のである、非顔料のである、もしくは、斑状のである変数でした。白内障は、顔料の退行変性によって2に存在しました。
Spence等。( 1974 ) 異型接合女性がどちらまでそれを難しくする満開のRPを持っていたかにおいて大きな系統を分析しました、区別する、減少した表現率を持つ常染色体の優性遺伝からX染色体・連関性。コンピュータ化された分析は、X染色体・連関性のモデルが常染色体のモデルより1,000回以上有り得ることを示しました。Gieser等。( 1980 ) 提案されて、その硝子体のけい光測光が異型接合女性に気付く敏感な方法であるかもしれません。Grutzner等。( 1972 ) RPのための、Xg血液型のための、そして、色覚のための座が広くX染色体上で分割されると結論を下しました。X染色体・連関性のRP ( XLRP ) のために異型接合21人の女性において、アーンスト等。( 1981 ) 全周波数範囲に関する減少したフリッカー感受性であると考えられて、敷居がどこにあるであろうかがテストを行いました。
Hoare ( 1965年 ) は、姉妹の子孫であった7同胞群において10人の男性におけるchoroidoretinalな異常を示しました。冒された男性の母方の祖父は、おそらく同じく影響を受けました。そのコンディションは、小児期に検出されました。いくらかの保因者女性は、中年に始まる、そして、おそらく進歩を見せる視覚障害を持って底異常を示しました。男性におけるコンディションは、底絵、及び、夜盲症において色素性網膜炎と類似しました。しかし、輪状暗点の欠如によって、中心視覚の早期の併発によって、そして、比較的ほとんど血管性の変化なしによって異なりました。実際、RP2を持つ多くの男性は、進んだ段階 ( バード、1975年 ) においてchoroidoretinalな萎縮を示します。Fishman等。( 1988 ) 35人の家族からのX染色体・連関性色素性網膜炎の56人の患者において臨床の調査結果の輪郭を描きました。
このコンディションの病原は、まだ説明されません。超‐構造上の観測は、棒細胞光摂受体が突然変異によって厳しく影響を受けることを示唆します。光摂受体が繊毛のある先祖から発展するので、その軸糸が光摂受体の発生において役割を果たすかもしれないということが提案されました。この理由のために、ハンター等。X染色体・連関性の色素性網膜炎の8人の患者における ( 1988 ) の考え抜かれた精子軸糸構造。異常な精子テールのパーセンテージの有意の増加は、観察されました。同様の観測は、アッシャー症候群 ( 276900 ) において報告されました。
Hoare ( 1965年 ) によって報告された家族における実体が同じであったということ、に、 ( 〜もしくは、対立遺伝子の、に関して ) このエントリーにおいて論じられたそれは、同じ連鎖関係 ( Bhattacharya等1985年;ジェイ、1987年 ) のデモンストレーションによって確立されました。連鎖において、L1.28による研究は、精査します ( DSX7 ) 、Bhattacharya等。( 1984 ) 3 cM ( 95%信頼限界0-15 ) の距離で7.89の最大のlodスコアを構築します。異型接合体における壁板網膜の反射の存在によって区別されたおそらく個別のX染色体・連関性の色素性網膜炎のために300389を見ます。
Francke等。( 1985 ) 3つのX染色体・連関性の異常によって男性の患者を研究しました:チトクロームb ( -245 ) 不足、及び、McLeod赤血球表現型、デュシェンヌ筋ジストロフィ、及び、色素性網膜炎を持つ慢性肉芽腫症。Xp21の一部の非常に微かな介在欠失は、示されました。これが欠失、及び、転座ではないであったことは、患者のゲノムからの1 DNAプローブの欠如によって行われました。このプローブ ( 754と呼ばれる ) が明瞭に非常にDMDに近く、そして、高周波のRFLPを認識するので、それは、DMDの連鎖研究にとって有益であると非常に証明されるべきです。CGDの近い群がりますこと、DMD、及び、これらの調査結果によって示唆されたRPは、個別の連鎖データ ( McLeod、及び、CGDがXgに近いということ、そして、DMD、及び、RPが相互から、そして、Xg ( おそらく少なくとも55 cM ) から離れた所で約15 cMであるということを示した ) と一致しなかった。少なくとも4つの矛盾の考えられる解釈は、Francke等によって提案されました。( 1985 ) 。1つの提案は、その欠失がおそらくその上に後続するいくらかの異常によって細胞膜成分に影響を及ぼす1つの欠陥を含んだことでした。
Kunkel等。( 1985 ) の同型接合の、もしくは、染色体欠失のために半接合患者にない特効性のDNA破片をクローン化する方法を開発しました。それらは、Franckeによって報告されたXpの1分介在欠失等によって方法を患者のDNAに適用しました。( 1985 ) 。Friedrich等。( 1985 ) 、L1.28 ( DXS7 ) 、及び、C‐バンディング異形性による連鎖に関してデータを同じく公表しました。それらは、RP2座が動原体に近いと結論を下しました。RP2は、動原体、及び、DXS7の間にあります。同じ集団は、Menkes疾患 ( 309400 ) を動原体の近くに置くためにcentromericな異形性を使いました。
Clayton等。( 1986 ) 連鎖に関するその時間までデータをDXS7に要約しました。0.08のシータの14.01の最大のlodスコアは、獲得されました。データが利用可能であった13人の家族の間に組換え率の異質性に関する証拠がありませんでした。ライト等。( 1987 ) Xp標識に対して連鎖を分析しました。OTCに中心から遠い染色体の部分は、RP2の場所として除外されました。OTCと共に観察された連鎖は、シータ= 0.19 ( lod = 3.61 ) でした。最も密接に、連鎖するDNA標識は、DXS7 ( シータ= 0.09 ; lod = 8.66 ) でした。チェン等。( 1987 ) 個別の異常を表したかもしれない3の大きな系統においてRP座の更に末梢の場所を構築します;異型接合体は、特徴的なtapetalな反射を示しました。この家族において、OTC、及び、RP2は、きつく連結される ( lod = 10.64 ;シータ= 0.00 ) のように思われました。それは、おそらくRP3 ( 300389 ) でした、そのチェン等。( 1987 ) 扱いました、に関して、この家族において。Litt等。( 1987 ) DXS7を持つ、及び、DXZ1、アルファ‐衛星プローブによって検出されたcentromericな部位を持つRP2の組換えを建設しません。20家系の研究に基づいて、ライト等。( 1987 ) 終わって、そのX染色体・連関性のRPがXp11.3にマップされたDXS7に近位の状態にあります。Meitinger等。( 1989 ) 連鎖をDXS255区分を定義する有益な過度の‐変数標識に示しました;4.75の最大のlodのシータ= 0.07。Farrar等。( 1988 ) 連鎖データをX染色体・連関性のRPにおける異質性の問題に提供しました。チェン等。( 1989 ) 提示されて、Xpで2の個別のRP座の存在をサポートするデータを促進します;9人の冒された家族における10座によるマルチ‐ポイント連鎖解析によって、その突然変異は、2で7、及び、centromericにおいてDXS7にtelomericをDXS7にマップしました。マイクロ‐衛星は、poly ( dGdT ) . ( dCdA ) ( 広く真核性のゲノムの至る所で分配される ) のような縦並び的に繰り返された2‐ヌクレオチドの伸張です。多くのマイクロ‐衛星は、2‐ヌクレオチド反復の変数数のための過度の‐変数です。そのような多形は、反復を横断して増幅するためのPCRを使い、その後、PAGE ( Litt、及び、Luty、1989年;ウェバー、及び、1989年5月 ) によるPCR製品におけるサイズ差異 ( 2‐ヌクレオチドの倍数 ) を解決することによって研究され得ます。コールマン等。( 1990 ) その1そのような多形マイクロ‐衛星であると考えられて、DXS426がXp11.4-p11.22まで位置します。それらは、RP2遺伝子の場所 ( それらがDXS426、及び、DXS7の間にあると結論を下した ) の精製のためにこの情報を使いました。ライト等。( 1991 ) DXS255 ( Xp11.22において ) 、及び、TIMP ( Xp11.3-p11.23 ; 305370において ) によって組換えを建設しません。
Friedrich等。( 1992 ) の中古のDNA標識、及び、大きなデンマークの家族において位置する連鎖のためのcytogeneticな動原体標識。それらは、部位のための最も高い場所スコアがDXS255に中心から遠かった、そしてOTC座に近位であるのを発見しました。最初の大きなデンマークの家族と比較すると、そのFriedrich等。( 1985 ) 研究しました、組換え率、動原体、及び、短いアーム上の近位の遺伝マーカーの間では、DXS7は、0.17でした。それは、HGM10 ( Keats等、1989年 ) によって示された距離18 cMに一致した。しかしながら、第2のデンマークの家族 ( Friedrich等、1992年 ) において、挟動原体組換え率は、増加しました ( それらをサイズにおける差異、及び、centromericな異質染色質の場所が責任があったと推測するよう導いて ) 。組換えにおけるcentromericな異質染色質の併発は、ショウジョウバエにおいて良く知られています;動原体の近くの真正染色質における組換えは、通常減少します、いわゆる動原体効果。異質染色質の立場、及び、量における変異性は、2人の家族の間で観察されました。第2の家族における覚書の別の発見は、完全な眼科学の検査、及び、全界磁網膜電図検査法 ( Friedrich等、1992年 ) に関する表現型の徴候なしのいくらかの盲目の女性の保因者、及び、2、3の女性の保因者の存在でした。Friedrich等。( 1993 ) 7人の絶対保因者女性の再調査、及び、絶対保因者 ( それらの連鎖関係がそれを示唆した ) の6人の娘に関して発見されて、それらは、RP2遺伝子 ( その表現型が完全に正常な眼から視覚の全損への穏やかな網膜の変化まで変えた ) を運びました。RP2遺伝子のメチル化状態は、DXS255座 ( 活性の、そして無活動のX染色体上で差別的にメチル化される ) を検出する非常に有益なプローブM27‐ベータを用いて決定されました。5つの盲目の異型接合体 ( 43 〜 68歳の ) において、それらは、RP2遺伝子を運ぶX染色体がメチル化され、そして、ほぼ全ての小室で活性であるということが分かりました。反対のX染色体不活性化パターンは、保因者女性、年数を経た45年 ( 眼検査に関して正常な調査結果を与えた ) において発見されました。あまり斜めにされたX不活性化を持つ保因者は、あまり厳しくない臨床の結果を持ちました。しかしながら、Friedrich等。( 1993 ) X染色体の表現型、及び、メチル化状態の間で相互関係をほとんど構築しません。
Kaplan等。( 1990 ) 提案されて、そこのそのphenotypicallyが2つの形のX染色体・連関性のRPです:1つのフォームは、重い近視によって非常に早期の開始を持っています ( 開始= 3.5年; 1 SD = 0.05の年齢を意味する ) ;もう一方のフォームは、穏やかな近視によって、もしくは、それなしで夜盲症で後で始まります ( 開始= 10.6年; 1 SD = 4.1の年齢を意味する ) 。Kaplan等。( 1992 ) 提示された連鎖証拠 ( 最初の症状としての早期の近視を持つ臨床のフォームがそうである ) は、RP2遺伝子と結合しました、一方、最初の症状としての後の夜盲症を持つ臨床のフォームは、RP3遺伝子と関連しています。
Teague等。( 1994 ) それを56%終える連鎖異質性のためのX染色体・連関性色素性網膜炎の分析された40家系は、RP3タイプであり、そして、RP2の26%は、タイプします。RP2、RP3への、もしくは、座のいずれもないことへの連鎖のBayesian可能性は、計算されました。これは、40家系の20が1つ、または、もう一方の座に割り当てられるであろうことを示しました。より多く0.70 ( 14 RP3家系、及び、6 RP2家系 ) の可能性に関して。0.8より多くの可能性に関して、更なる3家系は、どちらの座とでも連結されないことを発見されました。残っている17家系は、unambiguouslyに分類されないでしょう。これは、遺伝的異質性に直面して家族を分類することの困難を強調しました。そこで、2座は、概算の16 cMによって分割されます。
Aldred等。( 1994 ) XpのRP2、及び、RP3領域を示しました。1つのケースにおいて、これらの結果を考慮した家族の再‐評価は、冒された個人 ( 実際 ) が常染色体の優性形のRPを持っているかもしれないことを示唆しました。残っている2人の家族は、X連鎖と一致しており、そして、新しいX染色体・連関性RP座の可能性を提案しました。
Acland等。( 1994 ) シベリアのエスキモー犬犬 ( それらがRP2の同族体、または、他の形のX染色体・連関性の色素性網膜炎のうちの1つであろうことを提案した ) でX染色体・連関性の網膜の退行変性を述べました。
Thiselton等。( 1996 ) Xp11.3-p11.23における5-cM間隔までRP2遺伝子のために定義された局在であると報告されます。
Schwahn等。( 1998 ) RP2遺伝子をXp11.3上の5-cM連鎖間隔からのポジション‐的なクローニングで確認しました。YAC表現雑種形成 ( YRH ) 技術を使って、RP2遺伝子が染色体上に置かれ、そして、1人のX染色体・連関性の退行の色素性網膜炎患者においてLINE 1 ( L1 ) 挿入を検出した所で、それらは、Xp11.3の領域をスクリーニングしました。L1 retrotranspositionは、新奇な遺伝子 ( 5つのエクソンを含み、そして、350のアミノ酸のポリペプチドをコード化した ) のイントロンにおいて発生しました。続いて、ナンセンス、ミスセンス、及び、フレームシフト突然変異は、2の小さな欠失と同様に6人の追加の患者において確認されました。予測された遺伝子産物は、人間の補因子C ( 602971 ) を持つ相同、ベータ‐チュバリン褶形成の究極のステップに関連している蛋白質を示しました。
X染色体・連関性の色素性網膜炎の北米の家族の同齢集団において、Mears等。( 1999 ) RP2遺伝子の5つの蛋白質‐トランケーション突然変異を報告しました。これらは、Schwahn等によってヨーロッパの家族において報告される7と異なりました。( 1998 ) 、新しい突然変異の高いレート、及び、創立者効果の欠如を提案します。
Grover等。( 2000 ) X染色体・連関性の退行の色素性網膜炎の保因者において視覚障害の進歩を評価しました。それらは、提示における網膜の調査結果、及び、次の悪化の範囲の間の関係を示しました。それらは、XLRPの27保因者、及び、グレード0 ( 正常な ) からグレード3 ( び慢性の変化 ) までの底調査結果の示された4つのグレードにおいて視力、視野、及び、網膜電図をたどりました。それらは、提示におけるtapetal‐ライクな網膜の反射 ( グレード1 ) だけのXLRPの保因者がそれらより周囲の網膜の色素沈着によって視覚機能を保持する可能性があるということが分かりました。Grover等。( 2000 ) それであると判断されて、これらのデータは、それらの視覚予後に関してはそのような保因者に助言するのに有益です。
Chapple等。( 2000 ) N‐ターミナルアシル基の修正のための推定上の場所を培養細胞における原形質膜における主要な局在と一致しているRP2蛋白質におけるmyristoylation、及び、palmitoylationで確認しました。N‐ターミナルアシル化のために潜在的に必要とされる残基における突然変異は、palmitoyl部分が細胞内膜から原形質膜までmyristoylat‐された蛋白質のターゲットにすることの原因となることを明らかにしました。SER6DEL突然変異 ( 312600.0001 ) は、干渉しました、に関して、ターゲットにする、それが正常な量を妨げるので、SER6DEL突然変異がXLRPを引き起こすかもしれないことを著者に提案する原形質膜への蛋白質のうちで、正しい細胞の現場に着くことからのRP2のうちで。R118H突然変異 ( 312600.0003 ) は、局在に対して同様の影響を与えませんでした。
Miano等。( 2001 ) 表明されて、X染色体上の少なくとも5明白な座がわずか2つのXLRP遺伝子以外のX染色体・連関性色素性網膜炎を決定することが確認されました:RPGR ( 312610 ) 、及び、RP2。各々、これらの遺伝子における突然変異は、XLRP患者の約70%、及び、10%を占めます。臨床上、RP3、及び、RP2表現型の間の明瞭に有意の差異がありません。Miano等。( 2001 ) RP2において5つの新奇な突然変異を確認しました、異なるXLRP家族における各々。これらの突然変異は、3ミスセンス変異、スプライス部位突然変異、及び、単独ベース挿入 ( フレームシフト突然変異のために未熟停止コドンに通じた ) を含みました。
捜している蛋白質配列データベース、Schwahn等。( 2001 ) 決定されて、そのRP2、及び、補因子Cが2つの明白なorthologousな集団のメンバーを表します。RP2における全ての以前に確認されたミスセンス変異は、アミノ酸残基 ( RP2 orthologs全て、または、双方のorthologousな集団に保存される ) に影響を及ぼしました。一過性的にtransfect‐された小室のRP2‐グリーンの蛍光性の蛋白質融解蛋白質の研究は、RP2のN末端における突然変異が局在を原形質膜に廃止する、一方、C末端蛋白質トランケーション突然変異が細胞質における分散した蛍光性の病巣に通じることを示しました。ウェスタンブロット分析は、蛋白質トランケーション突然変異によって患者からの不滅にされた細胞系統におけるRP2蛋白質を検出することができなかった。一方、伝令RNAは、まだ存在しました。それらの著者は、RP2蛋白質、かつ、または、異常細胞内分布の損失が大部分のRP2場合の光受容細胞退行変性のベースであろうと結論を下しました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、SER6DEL ]
X染色体・連関性の色素性網膜炎の患者において、Schwahn等。( 1998 ) コドン6の欠失、RP2遺伝子におけるTCC ( セリン ) を示しました。Chapple等。SER6DEL突然変異が蛋白質のターゲットにすることを原形質膜に妨害したことを ( 2000 ) 示しました。
.0002色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、GLN26TER ]
X染色体・連関性の色素性網膜炎の患者において、Schwahn等。( 1998 ) CAG ( グルタミン ) からTAG、までRP2遺伝子のコドン26の変化を示しました。止まる ) 。
.0003色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、ARG118HIS ]
X染色体・連関性の色素性網膜炎の患者において、Schwahn等。( 1998 ) CGT ( アルギニン ) からCAT ( ヒスチジン ) までのRP2遺伝子のエクソン2においてコドン118の変化を示しました。Schwahnの患者等。( 1998 ) 中央ヨーロッパから来ました;シャロン等。( 2000 ) 北米の患者において同じ突然変異を報告しました。
.0004色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、TYR151TER ]
X染色体・連関性の色素性網膜炎の患者において、Schwahn等。( 1998 ) TAC ( チロシン ) からTAG、までのRP2遺伝子のエクソン2においてコドン151の変化を示しました。止まる ) 。
.0005色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、1-BPデラウェア]
X染色体・連関性の色素性網膜炎の患者において、Schwahn等。( 1998 ) フレームシフト突然変異に帰着するRP2遺伝子のコドン151 ( TAC ) からのシトシン ( C ) 、及び、遺伝子産物からの199の行方不明のアミノ酸の欠失を示しました。この場合削除されたヌクレオチドは、変化させられたものとY151X突然変異 ( 312600.0004 ) の点で同じでした。
.0006色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、ARG118LEU ]
Miano等。( 2001 ) X染色体・連関性の色素性網膜炎のイタリアのケースのベースとしてのarg118-to-leuアミノ酸変化に帰着するRP2遺伝子のエクソン2において354G-T転換を確認しました。Centralヨーロッパ ( Schwahn等、1998年 ) からの1度、そして、北アメリカからの1度 ( シャロン等、2000年 ) 、以前に同じコドン、R118H ( 312600.0003 ) の突然変異は、報告されました。
.0007色素性網膜炎、X染色体・連関性[ RP2、1-BP INS、303T ]
X染色体・連関性の色素性網膜炎のスペインのケースにおいて、Miano等。( 2001 ) RP2遺伝子のエクソン2においてヌクレオチド303の後でTの挿入を構築します。その挿入は、残基123でフレームシフト突然変異、及び、停止コドンを引き起こしました。
