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*311250オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、以下による高アンモニア血症。OTC

オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ不足
OCT不足; OCTD
含まれるオルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ;含まれるOTC
含まれるバルプロエイト感受性

テキスト



記載
オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症は、高アンモニア血症を引き起こし、そして、補足の食事のアルギニン、及び、低い‐蛋白質食餌によって治療できる尿素サイクルのX染色体・連関性の先天性代謝異常です。



臨床の特徴
ラッセル等。( 1962 ) 慢性的なアンモニア中毒、及び、精神的悪化によって2人のいとこについて述べました。肝生検によって、肝臓のOTCの活動は、非常に低いことを示されました。欠陥は、オルニチンのシトルリンへの変換のレベルで尿素合成に存在すると推定されます。オルニチントランスカルバミラーゼ ( OTC ; EC 2.1.3.3 ) のための構造遺伝子における突然変異は、異型接合女性の部分的不足、そして、半接合男性 ( キャンベル等、1971年 ) の完全な不足につながるかもしれません。
5つの形のKrebs-Henseleit尿素サイクルのために必要とされる各々の酵素と一致する高アンモニア血症は、認識されました ( Shih、1978年 ) 。レビン等。ところが、 ( 1969 ) 幼児の典型的に影響を受けた女性 ( その母が嫌悪感を蛋白質に持っており、そして、血漿アンモニアレベルを上げた ) であると報告されて、父が正常でした。別の乳児において、男性、レビン等。( 1969 ) それらが通常の高アンモニア血症の変異株がおそらく異なる酵素的変化のためであるOTC不足によって引き起こしたと考えたものを建設します。酵素活性は、5 〜標準の7%よりむしろ標準の25%でした ( 他のケース、及び、他のものにおいて酵素の特質が標準との差異を示したので ) 。臨床像は、通常のケースより穏やかでした。ホームズ等。( 1987 ) 、OTC不足の穏やかな変異株を同じく示しました。ブルートン等。( 1970 ) 星状細胞形質転換をアルツハイマータイプII神経膠、あらゆる形の高アンモニア血症の特徴に示しました。

ターラー等。( 1974 ) Reye症候群 ( 脂肪の内臓の退行変性による脳症 ) の臨床像を持つ子供においてOTC不足の`小説蛋白質の寛大な変異株'を示しました。これ、及び、他のhyperammonemiasにおける臨床像は、Reye症候群 ( Krieger等、1979年 ) にいくらかの類似を持っています。再び‐汝、症候群は、インフルエンザB型 ( コリー等、1976年 ) のためにそれを含む様々なウイルスとの感染と関係がありました。家族性の出来事は、意外ではないでしょう。varicellaに‐随伴したReye症候群は、同胞 ( Glick等、1970年 ) において報告されました。

Kang等。( 1982 ) それらの母ではなくReye症候群の生存者において、そして、父において低い赤血球をインシュリンを‐縛ると伝えました。異型接合体の約15%は、生命にかかわるhyperammonemicな昏睡を持っています。特に試験をロードする蛋白質の下で、徴候を示すそしてまた無症候性保因者ショーは、オロチン酸排泄を増加しました。Pelet等。( 1990 ) その試験がめったに絶対保因者において陰性ではないということが分かりました、――、おそらく、もう、しばしば、保因者の8%より。

Drogari、及び、レナード ( 1988年 ) は、比較的遅い開始によって6人の冒された少年について述べました。それらのうちの1つは、小児期の間に激しやすい気性によって内向的な非常に難しい子供であると考えられた少年でした、At、12年の年齢、彼は、彼がどちらであったかのために錯乱のエピソードを持っていました、認められます、病院に、しかし、原因は、発見されませんでした。14年の年齢では、彼は、その前の晩に高タンパク食事の後で深く無意識の病院に入れられました、入院。尿オロチン酸排泄は、上げられ、そして、彼の母は、保因者であると考えられました。それ以降、彼は、低たんぱく食、アルギニン補足、及び、安息香酸ナトリウムで治療されました。しかしながら、彼は、特に高アンモニア血症の更なるエピソードを持っていました、エネルギー制限によって促進されます。18年の年齢で、彼は、立派に検査において成し遂げ、そして、医学校のために受け入れられました。

Finkelstein等。( 1989年、1990年 ) 、示された21人の男性の患者 ( それらの著者が遅れる‐開始OTC不足と定義したものによって年齢28日以降現れた ) 。それらの患者は、誕生で正常であるように思われました。しかし、後で被刺激性、嘔吐、及び、嗜眠 ( しばしば挿話的であった ) は、発展しました。提示の年齢は、2ヶ月から44年まで及びました。

Rowe等。( 1986 ) 13の徴候を示す異型接合体を再検討しました。それらは、ライフの最初の週としての早くと同様に、もしくは、第6年としての遅くまでと同様に現れました。診断の前の症状は、非特異的でした:挿話的な極端な被刺激性 ( 100% ) 、挿話的嘔吐、及び、嗜眠 ( 100% ) 、蛋白質回避 ( 92% ) 、運動失調 ( 77% ) 、ステージII昏睡 ( 46% ) 、遅れた成長 ( 38% ) 、発達上の遅延 ( 38% ) 、及び、急発作 ( 23% ) 。母乳からの離乳の時の開始は、頻繁でした。発端者を含んで、13人の家族における女性の42%には、症状がありました。

Gilchrist、及び、コールマン ( 1987年 ) は、深刻な症状の遅い開始を持った2人の異型接合女性を報告しました。脳症、そして、巣状の神経学欠損は、1における年齢36年、そして、他方における年齢38年から始まりました。第2は、蛋白質食事の後で尿orotateを増加し、そして、頭痛を通常促進した肉を食べることに、終生の嫌悪感を持ちました。

Arn等。( 1989 ) OTC座の突然変異のために異型接合性の表現型の効果について論じました。Arn等。( 1990 ) 他の場合は特に産褥の間突然変異体OTC対立遺伝子の保因者である正常な女性がhyperammonemicな昏睡のための危険の増加でいると報告しました。それらは、進行性の嗜眠、及び、昏迷のエピソードによって現れるあらゆる女性、急性の皮質性の機能障害に関する証拠、または、昏睡――特に産褥の間の――が系統分析によるOTC不足、前のエピソードの病歴、及び、血漿アンモニウム、及び ( 即座に利用可能であるならば ) 、血漿グルタミンレベルの測定の探索のために調査されることを勧めました。高アンモニア血症の早期の同定は、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、及び、塩酸アルギニンによって静脈内の治療による血漿アンモニウムレベルを訂正する機会を提供します。

OTC不足を持つ男性において、ナトリウムバルプロエイトは、急性の肝不全 ( トリップ等、1981年 ) を促進するかもしれません。Hjelm等。( 1986 ) バルプロエイトの毒作用の脆弱性が異型接合体もに及ぶと結論を下しました。それらは、2人の娘、及び、息子が全く代謝異常を提案する臨床の特徴を持つ小児期に、そして、バルプロエイトが死を加速したように思われた1に死んだ家族を描写しました。母、です、それらは、終わりました、OTC不足のための異型接合体。OTC不足におけるバルプロエイト感受性は、シャルコー・マリー・ツース病 ( 118200 ) においてビンクリスチンニューロパチーに匹敵します。認識できる先天性の表現型、胎児のバルプロエイト症候群 ( 冬等、1987年 ) があるらしく;それらの特徴は、epicanthicです、折りたためます、平らな鼻の橋、広い鼻のベース、antevert‐された鼻孔、浅い媚薬、重い下唇を持つ薄い上唇、及び ( いくらかの場合に ) 、うねになりますこと、前頭縫合、先天性心臓欠陥、軸後方の多指症、及び、尿道下裂のうちで。しかしながら、これは、OTC不足に無関係であるかもしれません。Ardinger等。( 1988 ) 胎児のバルプロエイト症候群表現型の立証を提供しました。Clayton‐鍛冶工、及び、Donnai ( 1995年 ) は、放射放射組織欠陥を含む顔の特徴、及び、他の臨床の調査結果を再検討して、例証しました。それらは、妊娠しているとき、母が1日当たり1.2 gバルプロエイトを飲んだ同胞において双方の放射放射組織欠陥を描きました。神経管欠損は、しばしばカバーされた皮膚であり、そして、仙骨部を通常包含します。特徴的概形は、広い平らな鼻の橋、アーチ形の眉を含み、そして、薄い唇紅によって口を上唇へ下降‐しました。

Honeycutt等。( 1992 ) 以前に診断されない異型接合女性 ( バルプロエイト療法のイニシエーションの間徴候を示す高アンモニア血症になった ) を報告しました。ケイ等。( 1986 ) 同様の患者を報告しました。バルプロエイトは、ureagenesisを抑制し、そして、ミトコンドリアに毒性であり得ます。

男性、おそらく対立遺伝子のフォームの部分的不足は、Matsuda等によって報告されました。( 1971 ) 、そして、Oizumi等によって。( 1984 ) 。Oizumi等。( 1984 ) 6歳の少年 ( 感染によって促進された高アンモニア血症で間欠性の昏睡を持った ) のケースを報告しました。肝生検は、標準の活動16%をOTCに示しました。蛋白質負荷の後で、母 ( 父ではなく ) は、尿において高いオロチン酸排泄を示しました。食事のアルギニンの補足は、少年において高アンモニア血症のエピソードを廃止しました。Matsuda等。( 1991 ) OTC不足によって32人の日本の患者の臨床の、そして、検査室特徴について述べました。それらは、患者を3つの集団に分類しました ( 開始の臨床の発現、及び、年齢に基づいて ) :1 ( 0 〜 28日 ) を集め、2 ( 29日〜 5年 ) を集め、そして、3 ( 5年を超える期間 ) を集める。精神薄弱の最も低い死亡率、及び、発生率は、集団2患者の間にありました。集団1、及び、3における患者は、同様の死亡率、及び、酵素活性を持っていました。これらの患者は、最も高いシトルリンレベルを持っており、そして、高アンモニア血症の最初のエピソードの前に無症候性でした。それらの著者は、遅れる‐開始OTC不足の発生率が十二分に以前に認識されることを強調しました。

Anadiotis等。( 2001 ) OTC不足 ( 低い‐蛋白質食餌、シトルリン、及び、ナトリウムphenylbutyrateをとっている間に、すい炎を発展させた ) によって15歳の男性の患者を報告しました。




生化学の特徴
OTCは、肝臓においてほとんど独占的に表されたhomotrimericなミトコンドリアマトリクス酵素です。そのサブユニットは、36 kDに関する分子の大きさのうちで約40 kDの先駆物質としての自由な細胞質のポリリボゾーム上で合成されます。このプリ‐OTCは、ミトコンドリアへのその並進エネルギー輸入に付随する割られたproteolyticallyであるNH2‐拡張を持っています。OTC酵素は、細胞質において合成され、そして、そのアミノ酸末端リーダーペプチド ( Horwich等、1985年 ) によってミトコンドリアへ導かれます。
OTCは、肝臓において、そして、小腸の粘膜において表されます;その酵素は、2つの器官における同じ遺伝子から得られると考えられています。Hamano等。( 1988 ) 十二指腸の粘膜からの生検標本のimmunocytochemicalな検査によってOTC不足の保因者の同定を示しました。それらは、十二指腸の上皮において細胞の2つの人口を示しました。OTC‐陰性の細胞は、いくらかの絨毛の1つのサイドの周辺で分配されました、一方、OTC‐陽性の細胞は、もう一方のサイドに位置していました。腸の上皮細胞は、陰腺窩細胞の分割から生じ、その後、絨毛のサイドに沿って上昇します。個々の陰腺窩の上皮は、1つの両親型の細胞から成ると考えられています。

マウス、Faiella等においてバルプロエイト奇形発生の遺伝的ベースを研究する時間。( 2000 ) その親の因子であると分かって、引き起こされた奇形に対する胎児の感受性に影響を与えます。それらは、多数のこれらの奇形がhomeoticな形質転換であるということが分かりました。バルプロエイトがレチノイン酸のようにHOX ( 142950を見る ) 表現を変更するかどうかを検査するために、それらは、多分化能の人間の胎生癌セルをバルプロエイト、または、レチノイン酸で処理し、そして、HOX表現は、評価されました。特効性のHOX遺伝子の変更された表現は、このようにバルプロエイトに扱われた胎児において発見されたhomeoticな形質転換、及び、他の奇形の原因となるかもしれません。

ウィルソン等。( 2001 ) OTC不足を持つ7人の患者、及び、シトルリン血症 ( 215700 ) を持つ3人の患者の長期の管理の間に血漿アンモニア、及び、グルタミン集中を再検討しました。シトルリン血症の患者は、OTC不足を持つそれらと比べるとある血漿グルタミン集中のために更に高い血漿アンモニア集中を持つ傾向があり、そして、どちらのコンディションにおけるもグルタミン、及び、アンモニアの間にシンプルな直線関係がありませんでした。




遺伝
スコット等。( 1972 ) 2家系 ( OTC不足のX染色体・連関性劣性遺伝をサポートした ) を提示しました。細胞培養研究による確認は、不可能でした。なぜなら、OTC活動は、正常な線維芽細胞に存在しませんでしたからだ。ショート等。( 1973 ) 4人の家族を研究しました、X染色体・連関性の遺伝と一致している全て。Ricciuti等。( 1976 ) 2つのクラスの細胞、人間の肝臓における酵素活性における1つの欠陥のある、そして、もの標準を示すことによってライオン仮説をX‐連鎖の証拠に適用することができました。
X‐連鎖は、DeMars等のデモンストレーションによって間接的に裏付けられました。( 1976 ) その同じ酵素欠損症は、マウスにX染色体・連関性です。マウスにおける形質の`希薄な毛皮 ( spf ) 'は、OTC不足が原因です。人における確証は、異型接合女性 ( Ricciuti等、1976年 ) の肝臓におけるOTC内容のためのモザイク現象のデモンストレーションから起こりました。要するに、X染色体・連関性の優性遺伝に関する証拠は、以下に基づいています。1 ) 、酵素のほとんど完全な欠如を持つ男性における異常の厳しい性質、ほとんどの場合;臨床の厳しさにおける、そして、異型接合女性における酵素レベルにおける2 ) の広い変化;異型接合女性の肝臓におけるライオン現象の3 ) デモンストレーション;そして、マウスにおけるX‐連鎖の4 ) デモンストレーション。

Tuchman等。男性の割合を見積るための ( 1995 ) の中古の特効性の突然変異分析、及び、OTC不足 ( その突然変異が親のうちの1つの胚胞において発生した ) を持つ女性。それらの突然変異は、発端者において確認され、そして、続いて、保因者テストは、それらの母、及び、いくらかの祖母の上で行われました。28人のOTC‐欠陥のある男性の、わずか2 ( 7% ) は、散発性の突然変異を持っていました、一方、15人のOTC‐欠陥のある女性のうちで、12 ( 80% ) は、散発性の突然変異を持っていました。これらの結果、Tuchman等に基づきます。( 1995 ) 見積られて、その突然変異が男性の胚胞において評価されることが女性の胚胞より高くほぼ50倍です。0.0のOTC不足、及び、0.80としての新しい女性の突然変異体の割合を持つ男性のために適応度を仮定して、異型接合女性の概算の適応度は、0.4です。1人の冒された男性の母において保因者状態の前の危険を見積っているとき、適用されて、従来の3分の2の割合よりむしろ、男性、及び、女性の胚胞の間の突然変異率における差異のために、それらは、10分の9、もしくは、更に高くそれを提案しました。冒された女性の母の前の危険は、はるかに低いです、約10分の2。

ボーリング等。( 1999 ) OTC不足 ( 母が正常な生化学の研究を持っていた ) を持つ連続2男性と共に家族であると報告されます。双方の兄弟にgenotypingするOTCは、エクソン6 ( arg ; 311250.0027へのmet206 ) において新しい突然変異を示しました。母のGenotypingは、末梢血白血球、及び、皮膚線維芽細胞上で遂行され、そして、生殖腺のモザイク現象を強く提案する突然変異を示されませんでした。それらの著者は、母にはOTC不足によって以前に影響を受けた子供がいたカップルに助言しているとき、生殖腺のモザイク現象が考察される必要がある、しかし、保因者のように思われないことに注目しました。




マッピング
Burdakin、及び、Norum ( 1981年 ) は、OTC、及び、G6PDの連鎖の3つの機会において少なくとも1組換え体を観察しました。もちろん、それらの座は、後でX染色体の反対のエンドにあることを発見されました。人間のOTCへのDNA相補物を用いたin situハイブリダイゼーションによって、遺伝子、Lindgren等。( 1984 ) Xp21.1に遺伝子をマップしました。デュシェンヌの筋肉の肥大、及び、t ( X ; 9 ) ( p21 ; p22 ) を持つ女性の染色体の研究は、OTCがXpでDMDに近位であることを示しました;派生した染色体9は、OTCプローブによって雑種形成を示しませんでした。



分子遺伝学
Rozen等。( 1985 ) それをOTC遺伝子欠失の最初に報告された例に与えました、cytogeneticallyに確認されるでしょう。OTC遺伝子のDNA塩基配列は、アスパラギン酸塩カルバミル転移酵素 ( Horwich等、1984年 ) のそれと類似します。
OTCリーダーペプチドにおいて重要な残基、かつ、または、領域を定義するために、Horwich等。( 1986 ) リーダー部分における変化によってOTC先駆物質を合成しました。欠失の分析は、32‐残基リーダーペプチドの真中の‐部分がミトコンドリア取り込みと、たんぱく分解性の処理の両方の絶対的必要条件であることを明らかにしました。アルギニン23がグリシンによって代用にされたとき、1つの代用を持つ先駆物質の更なる分析は、機能の全損を明らかにしました。このアルギニン残基の重要な役割は、地元の二次構造への参加によって媒介されるかもしれません、多分、アルファヘリックス。主題のレビューにおいて、ハート、そして、バンルーン ( 1986年 ) は、同じくアミノ酸末端前‐連続が` intramitochondrialなソーティング'のために情報を含むという証拠を提示しました。

Hata等。( 1986年、1988年 ) 、人間のOTC遺伝子の構造を決定しました。それは、長く約73キロベースであり、そして、非常に変わりやすいサイズの9つのイントロンによって中断された10のエクソンを含みます。最も小さなイントロンは、80 basepairsです;最も大きいものは、21.7キロベースです。

フランスのシリーズによって共同出資された文学からの家族の研究において、Bonaiti-Pellie等。( 1990 ) 終わって、その分離比分析が卵に実質的に突然変異がないことを提案する、散発性の冒された男性に証拠を提供しませんでした。それらは、異型接合女性の57%が新しい突然変異に基づいてOTC遺伝子を持っていると見積りました。信頼間隔、16%の上限は、冒された男性が彼の母の胚胞における新しい突然変異の結果として発生するという最大の前の可能性と考えられ得ます。ナスバーム等。それが必ずしも同じTaqI制限部位であるとは限らないが、 ( 1986 ) genomicなDNAのサザーンブロット分析、及び、同じものにおける変化を持つ発見された2の無関係の男性の発端者のためにOTCのために相補的DNAを使いました。それらは、突然変異を最初の冒された人、1場合における母体の祖母、及び、他方における母に追跡調査するためにこのアプローチを使いました。

Grompe等。( 1989 ) Cotton等によって開発された化学ミスマッチ卵割の方法を使いました。( 1988 ) 、5人の無関係のOTC患者からのPCRに増幅された肝臓相補的DNAにおいて4つの突然変異、及び、DNA多型を確認するために。Grompe等。( 1991 ) 更に化学薬品の使用に関して報告されて、卵割を不適当に組み合わせます。OTCエクソン1、3、5、9、及び、10の特効性の増幅のためのプライマーは、エクソン1、3、5、及び、9でTaqI部位の変化を検出するために同じく使われました。分子の技術の結合に関して、正確な診断的評価は、18人の家族の17で可能でした。

OTC遺伝子における突然変異のカタログにおいて、Tuchman ( 1993年 ) は、1以上のエクソン、29の異なるミスセンス、ナンセンス、または、フレームシフト突然変異、及び、OTC不足を持つ患者における3つの多形を包含する変数サイズの欠失を報告しました。約10 〜 OTC不足と関連していた全ての分子の変化の15%は、全て、または、OTC遺伝子の一部を包含する大きな欠失でした。全ての点突然変異の約10%は、成熟した酵素のポジション109でarg-to-gln代用を生産する、そして、TaqI認識部位の除去を引き起こすCGA-to-CAA過渡期と共にコドン141のCpG 2‐ヌクレオチドを包含しました ( 311250.0002を見る ) 。大部分の残っている突然変異は、冒された家族に特有でした。2つの突然変異は、リーダーペプチドの配列、`成熟した'酵素のコーディング配列における23、及び、認識部位を接合する際の4において発見されました。

Tuchman等。( 1995 ) 酵素欠損症に帰着するOTC遺伝子において40の既知の突然変異を表にしました。それらは、人間のOTC homotrimerのサブユニットが46%アミノ酸配列相同を大腸菌アスパラギン酸塩カルバミル転移酵素の触媒サブユニットに示すことを指摘しました。二次構造予測、親水性、そして疎水性の領域の分布、及び、保存された残基のパターンは、2つの蛋白質の3‐寸法の構造が類似していそうであることを示唆します。それらは、大腸菌アスパラギン酸塩カルバミル転移酵素の触媒サブユニットの結晶構造に基づくOTCの3‐寸法のモデルを生み出しました。予測された成熟した酵素の構造、及び、機能へのOTC遺伝子における全ての既知の、ミスセンス変異、そして、不フレーム欠失の影響は、示されました。`新生児タイプ'の高アンモニア血症の患者において発見されたOTC遺伝子における突然変異は、重要な、構造上の、もしくは、機能的な領域においてまとめられます、どちらでも、で、内部の、活性部位の蛋白質のうちで、もしくは、鎖間のインタフェースで、更に穏やかな遅い開始疾患を持つ患者において発見された突然変異が主として蛋白質の表面に位置している間に。

Tuchman等。( 1996 ) おおよそそれであると見積られて、OTC不足と関連していた90の異なる突然変異が定義されました。それらは、全体の暗号づけのSSCP ( 75人の家族において ) 、または、配列を用いて明らかに全てのエクソン、そして、エクソン/イントロン境界をスクリーニングすることによって連続78家族における有害な突然変異をOTC不足と同一視することができました、配列 ( 3人の家族において ) 。1以上のエクソンの大きな欠失は、家族の8%で発見され、そして、約10%は、1 〜 5のベースの小さな欠失、または、挿入を持っていました。スプライス部位突然変異は、家族の18%で発見されました。前のレポートに反して、再発性の点突然変異は、等しく普及している突然変異を示すよりむしろ大部分のCpG 2‐ヌクレオチドに散布されるように思われました。1つの点突然変異は、せいぜい6.4%しかの相対度数を持っていませんでした。ヌクレオチド代用を持つ64人の家族のうちで、24 ( 38% ) は、T ( 16% ) にCである最も一般的な次を持つAへのG、及び、T ( 11% ) へのAでした。

ギルバート‐Dussardier等。( 1996 ) OTC遺伝子の部分的重複の最初の例、及び、先天性の高アンモニア血症の患者におけるこの遺伝子の4の新奇な点突然変異を示しました。

Oppliger Leibundgut等。( 1996 ) 3を確認しました、新しい、そして、OTC不足を持つ男性の患者における3つの既知の突然変異、そして、OTC遺伝子の4つの多形の頻度を研究しました。

1と同様に、明白なOTC不足、及び、それらの母によって13人の無関係の少女を研究すること、徴候を示す、そして、証明された保因者状態、Oppliger Leibundgut等を持つ3人の無症候性成人女性。( 1997 ) 10が以前にどちらではなかったかの確認された15の明白な単独ベース突然変異は、報告しました。13人の徴候を示す少女の母からのDNAの配列分析は、それらのわずか1が保因者であることを明らかにしました ( このように異型接合女性において高い割合のde novo突然変異を確認して ) 。

X染色体不活性化状態、及び、保因者女性 ( 変化し得ます、から、重い高アンモニア血症に無症候性 ) の臨床の表現型の間の相互関係を理解するために、Yorifuji等。( 1998 ) 厳しい発現を持つ臨床上正常な母、及び、2人の娘から成る家族において末梢血白血球のX染色体不活性化パターンを分析しました。更に、それらは、娘のうちの1人の肝臓の様々な部分から組織サンプルを獲得し、そして、X染色体不活性化パターン、及び、残りのOTC活動を分析しました。末梢血白血球のX不活性化は、これらの保因者女性においてほぼ無作為であり、そして、疾患表現型との相互関係を示しませんでした;しかしながら、肝臓のX不活性化は、更にかなり全てのサンプルのOTC活動によって斜めにされて、相互関係を持たせられました。同じ肝臓の中でさえも、X染色体不活性化の程度は、かなり異なりました。

ジュネ等。( 2000 ) 48人の患者におけるOTC遺伝子において突然変異を確認しました。以前に突然変異のうちの14は、報告されませんでした。48の確認された突然変異の、8は、大きな欠失であり、8は、ナンセンス突然変異であり、26は、ミスセンス変異であり、4は、スプライス部位突然変異であり、そして、2は、小さな欠失でした。

Tuchman等。( 2002 ) OTC遺伝子における13の多形を含む244の突然変異の包括的な編集に以下を供給しました。突然変異の24は、初めて報告されました。急性新生児高アンモニア血症は、病気‐させる突然変異の42%における現れている表現型でした;21%は、遅れる‐開始疾患を持つ患者において発見され、そして、約37%は、異型接合女性を明らかにする際発見されました ( それらの大部分が半接合男性において新生児表現型を授与すると推定された ) 。OTC遺伝子における大部分の突然変異は、`プライベートである'、そして、リーダーペプチド ( エクソン2のエクソン1、及び、初め ) をコード化する配列における、そして、エクソン7における突然変異の不足を持つ遺伝子の至る所で分配されます。ほとんど部位を接合するコンセンサスにおける全ての突然変異は、新生児表現型を与えました。13の多形のうちのいくつかは、その突然変異が発見されることができない患者において対立遺伝子トラッキングにとって有益です。全体の読み枠、及び、エクソン/イントロン境界の配列に関してさえも、約突然変異のわずか80%は、証明されたOTC不足を持つ患者において検出されます。残りますこと、おそらくイントロンの中で、もしくは、規定の領域において発生します。




診断
Rowe等。( 1986 ) 提案されて、その家族歴、食事の病歴、挿話的な非特異的症状、蛋白質の撤回に対する反応、及び、他の特性が早期の診断を許可するべきです。テストされた5人の患者において、IQは、診断の時に70未満でした。
Hauser等。( 1990 ) 異型接合女性の同定のために積荷をする窒素の代用にされ得る試験を示しました。試験をロードする窒素において、カルバミルリン酸のintramitochondrialな蓄積があります。過剰カルバミルリン酸は、ピリミジンの生合成を高めるために基質として機能する細胞質ゾルに放散されます ( オロチン酸の蓄積、及び、排泄に帰着して ) 。Hauser等によって提案された試験において。( 1990 ) 、アロプリノールの1つの経口量は、窒素負荷の代りをします。方法の有効性は、オロチジンモノ‐リン酸塩脱炭酸酵素 ( オロチジンモノ‐リン酸塩、及び、その先駆物質オロチン酸の蓄積につながる ) 上のoxypurinolリボヌクレオチド ( アロプリノールの代謝産物 ) の妨害作用によって決まります、そして、究極的に、オロチン酸尿症、及び、orotidinuriaに。OTC不足の出生前診断に関するレポートにおいて、Pembrey等。その胎児が高アンモニア血症、そして、アルギニン不足が胎児に有害作用を持っているであろうので、保因者母の生化学の状態がモニターされるべきであることに関心がある限り、 ( 1985 ) 予測された結果に関係なくそれを提案しました、おそらく、特に、女性の胎児がOTC不足遺伝子のために異型接合であるならば。

Grompe等。( 1991 ) OTC不足のために診断のアルゴリズムを提供されます。OTC不足の出産前、そして、保因者検出の精度が遺伝子のクローニング以来の連鎖解析によって非常に向上したが、RFLP‐ベースの診断は、多数のケースが新しい突然変異を表すこの異常において制限されます。

Yudkoff等。( 1996 ) 新しい技術 ( OTC不足のための女性の異型接合体において代謝性の反応能を監視する ) を開発しました。それらは、その試験がin vivo窒素代謝を効果的に監視すると結論を下し、そして、肝生検が酵素活性をOTC不足で測定する必要性を取り除くかもしれません。無症候性OTC不足保因者は、正常なレートで尿素を形成します ( 酵素活性が下の正常であるとしても、ureagenesisが応答能があり得ることを示して ) 。表面上無症候性OTC不足保因者が正常なレートで尿素を形成するが、5- ( 15 ) N-glutamineの生産の増加において反映されるように、窒素代謝は、まだ異常です。新しい試験は、OTC不足の新奇な処置の効力をモニターすることにとって重要であるかもしれません、<例>、肝臓移植、及び、遺伝子治療。( 15 ) NH ( 4 ) Clの口の負荷の後で、その方法は、 ( 15 ) NH ( 4 ) Clの ( 15 ) N-urea、及び、5- ( 15 ) N-glutamineへの変換を測定するために質量分析を使います。




臨床の管理
Michels等。( 1982 ) 男性における少なくとも4歳までの報告された生存は、必須アミノ酸の必須アミノ酸、及び、ケト酸アナログで補われた非常に低い蛋白質食品と共に扱いました。Korson等。( 1989 ) OTC不足の処置で肝臓移植の首尾よい使用を述べました。
Maestri等。( 1991 ) 新生児期間に尿素合成の先天性エラーの臨床の表現を妨げるように設計されている診断の、そして治療プロトコルを示しました。32人の乳児の家族は、尿素サイクル異常の危機にさらされているとして生まれる前に確認される43から誕生から始まる特別なプロトコルに従って扱われた乳児を持つことに決めました。その治療は、カルバミルリン酸シンセターゼ不足、argininosuccinateシンセターゼ不足、及び、アルギニノコハク酸分解酵素不足によって7人の患者における新生児hyperammonemicな昏睡、及び、死を回避することに効果的でした。予期して扱われたとき、OTC不足を持つ8人の患者の5は、重い高アンモニア血症を回避し、そして、新生児期間から生き残りました。OTC不足を持つ患者のうちの2人は、続いて死にました;3つの他のものは、正所性肝臓移植体を受け取りました。生き残っている患者の全てとの経験は、更に良好な神経学結果を示唆しました ( それが新生児hyperammonemicな昏睡から救助された患者に目標を達成したより ) 。しかしながら、全ては、重荷となる医学の摂生を必要とし、そして、発生の障害、及び、高アンモニア血症の再発性エピソードを含むハンディキャップを持つかもしれません。

Maestri等。( 1996 ) 処置プロトコル ( 少なくとも1つの脳症のエピソードを持った ) において登録されたOTCDを持つ32人の少女の長期の結果について報告しました。それらの著者は、5歳で生存率を90%を超える数報告しました。hyperammonemicなエピソードの頻度は、年齢を増加することと共に、そして、フェニル酢酸ナトリウム、または、ナトリウムphenylbutyrate処置によって減少しました。処置の前の下劣なIQが低い平均レンジにあったが、知能が経度の点でテストされた23人の少女の19は、安定したテストの成績を持っていました。

Morsy等。( 1996 ) 人間のOTC相補的DNAのアデノウィルスに調停された遺伝子導入によるマウスモデルのOTC不足のかなりの改善を成し遂げました。oroticaciduriaの大幅な減少は、処置の24時間以内に観察されました。代謝性の修正は、酵素力の表現型の、修正、そして、穏やかな増加と後で関連していました。必要とされる遺伝子発現のレベルを確認するための努力において、野生の‐タイプのレベルの酵素活性、Morsy等を達成します。( 1996 ) 優性‐陰性の届けられた組換え体野生の‐タイプの蛋白質の活動への内因性突然変異体蛋白質の影響を明らかにしました。それらの著者は表明した。この現象は、OTC不足のようなhomomultimericな蛋白質欠陥に関連し、そして、遺伝子治療のために異常の挑戦的なカテゴリを表すと。突然変異クラスに基づく注意深い忍耐強い選択は、遺伝子治療に不可欠であるかもしれません。




集団遺伝学
Nagata等。( 1991 ) 見積られて、そのOTC不足が日本の80,000の誕生に1の頻度を持っています。これのトータルの頻度、及び、日本の他の尿素サイクルenzymopathies --カルバミルリン酸シンセターゼ不足 ( 237300 ) 、argininosuccinateシンセターゼ不足 ( 215700 ) 、アルギニノコハク酸分解酵素不足 ( 207900 ) 、及び、アルギナーゼ不足 ( 207800 ) --は、46,000で1でした。



動物モデル
OTC座における2つの対立遺伝子の突然変異は、マウスにおいて知られています:希薄な毛皮を表すspf ( 希薄な毛皮 ) 、及び、spf ( ash ) --異常な皮膚、及び、毛。OTC分子は、明らかにspfにおいて変更されます;それは、オルニチンのために親和性を減少し、ペーハー最適は、変えられ、そして、免疫学的にクロス‐反応する材料は、増加します、一方、酵素力は、約20%まで減少します。一方、spf ( ash ) において、いくらかの形の`非欠失'ベータ‐地中海貧血におけるそのような突然変異は、発生したように思われます、すなわち、代替イントロン‐エクソンスプライス部位を造る突然変異。プリ‐伝令RNAのその結果生じる異常核処理は、延長される第2の異常な翻訳できる伝令RNAに通じます。双方共が、輸入され、そして、ミトコンドリアによって処理されます。しかし、野生の‐タイプのサブユニットのみが、活性のtrimericな酵素 ( ローゼンバーグ等、1983年 ) に組み立てられます。前述の、観測に合う仮説です;DNA研究による確認は、待たれます。
器用な戦略によって、Wareham等。X染色体・連関性の遺伝子の年齢‐関連の回復があることを論証するために、 ( 1987 ) 希薄な毛皮形質 ( spf/Y、または、spf/spf ) を持つ動物におけるOTC突然変異を標識として使いました。それらは、X‐常染色体転座 ( 正常なX. Theの正常なXの一貫した非任意の不活性化を提出する ) によってマウスを使いました、同じくこれらのマウスは、運びました、欠陥のある形のhistochemicallyに論証できるOTC酵素。酵素‐陽性の細胞の小さな割合のみが、若い動物において求められました。X染色体不活性化機構の安定性の減少を示して、この割合は、年齢によって著しく増加しました。( それらの著者は、酵素のために省略OCT ( オルニチンカルバモイル転移酵素 ) を使いました。 )

Veres等。` sparse fur 'マウスにおける突然変異体OTC遺伝子がC-to-A転換 ( アミノ酸117でアスパラギン残基へのヒスチジン残基を変更する ) を含むことを ( 1987 ) 論証しました。突然変異体マウスからのOTCのための相補的DNAにおける1つの塩基置換は、急速な突然変異‐的分析のための2つの`新しい'技術の結合によって確認されました:RNA分解酵素A ( RNA分解酵素A ) 卵割、及び、特効性のヌクレオチド配列の増幅のための合成酵素連鎖反応 ( PCR ) 方法。非常に変化させられた部位のPCR増幅を従えている突然変異を局限するためのRNA分解酵素A卵割の応用は、突然変異分析の手続きを単純化しました。

Cavard等。( 1988 ) ネズミOTC相補的DNAの注射液のそばのマウスの首尾よく訂正されたOTC不足は、受精卵にSV40の早期のプロモーターに連結しました。

Morsy等。( 1996 ) マウスOTC不足モデルによるadenoviralに調停された遺伝子導入、及び、処置の24時間以内のoroticaciduriaの達成された大幅な減少を利用しました。同じく臨床の管理セクションを見ます。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 OTC不足[ OTC、デラウェア]
Maddalena等。( 1988 ) 穏やかなOTC不足 ( 高アンモニア血症のためにわずか1つの入院の経歴を持った ) を持つ少年におけるOTC遺伝子の遺伝子内の欠失、及び、6歳の神経学損傷に関する証拠なしのためにモザイク現象を見つけました。穏やかなOTC不足があった少年において、第1は、8ヶ月、Legius等の年齢で診断しました。( 1990 ) 、OTC遺伝子における欠失のために体性のモザイク現象を同じく見つけました。
.0002 OTC不足[ OTC、ARG109GLN ]
Maddalena等。3人の無関係の患者において、 ( 1988 ) 同じアルギニンコドンにおける示された点突然変異は、109を数えます。厳しいOTC不足の新生児開始を持つ2人の無関係の男性は、グアニンからアデニンまで変化を示しました ( 成熟したポリペプチドのアミノ酸109のアルギニンのためのグルタミンの代用に帰着して ) 。第3のケースにおいて、徴候を示す異型接合体のうちでC-to-T推移が変わったということ、残基109、に、未熟、止まります。これらの結果は、TaqI制限部位 ( 内部のCGを含む ) が特に感覚か非転写鎖のいずれかにおけるメチル化されたCの脱アミノのためにC-to-T塩基転位型突然変異に感染しやすいという結論をサポートすると解釈されました。( 2人の男性における非転写鎖の変化は、C-to-T推移でした。 ) OTC遺伝子は、アルギニンコドン109でC-to-T塩基転位型突然変異に対してとりわけ敏感なように思われます。なぜなら、同様に、ナンセンス突然変異、または、非常に有害なミスセンス変異は、生じるでしょうからだ。突然変異の起源は、これらが独立したde novo突然変異であったことをこのように立証する、初期の世代に発見されました。arg109-to-gln突然変異が酵素欠損症の実に原因となったかどうかチェックするために、リー、及び、ナスバーム ( 1989年 ) は、野生の‐タイプの配列の特定部位の突然変異誘発によってC-to-T推移を含んだミスセンス変異を組み立てました。COS-1小室の分析は、突然変異体OTCの特異活性がwildtypeのそれより低く100倍であることを示しました。Strautnieks等。( 1991 ) OTC不足の徴候によって21ヶ月の年齢で現れる女性においてarg109-to-gln突然変異を示しました。その患者は、OTC不足を持つ少なくとも1人のメンバーと一緒の29人の家族からDNAを保護することによって確認されました。コドン109のTへのCの突然変異は、TaqI制限酵素部位の中で発生します;その突然変異がコーディング鎖において発生するとき、アルギニンは、停止コドン ( 311250.0003を見る ) に変えられます、一方、その突然変異が相補的DNA鎖を包含するとき、arginine-to-glutamineは、結果を変えます。Suess等。( 1992 ) OTC不足によって13人の男性の1でarg109-to-gln突然変異を構築します。それらは、13人の患者の3で欠失を発見しました:全体の遺伝子、エクソン7、及び、8の欠失を持つ1秒、及び、エクソン9の欠失による3分の1を包含するもの。
.0003 OTC不足[ OTC、ARG109TER ]
Maddalena等を見ます。( 1988 ) 。穏やかなOTC不足に対して忍耐強い女性において、Hata等。( 1989 ) 成熟したOTC蛋白質のアミノ酸109のアルギニンの代わりの停止コドンを発生させたエクソン5 ( コドン141 ) においてC-to-T代用を示しました。
.0004 OTC不足[ OTC、LEU111PRO ]
OTC不足を持つ患者において、Grompe等。( 1989 ) CTT-to-CCT突然変異であると考えられて、それがロイシン‐111をプロリンに改宗させました。
.0005 OTC不足[ OTC、GLN216GLU ]
OTC不足を持つ患者において、Grompe等。( 1989 ) CAG-to-GAG突然変異であると考えられて、それがグルタミン‐216をグルタミン酸に改宗させました。
.0006 OTC不足[ OTC、GLU154TER ]
OTC不足を持つ患者において、Grompe等。( 1989 ) 突然変異であると考えられて、それがGAA-154 ( グルタミン酸 ) をTAA、停止コドンに変えました。
.0007 OTC不足[ OTC、LEU45PRO ]
OTC不足を持つ患者において、Grompe等。( 1989 ) ロイシン‐45をプロリンに変えたCTA-to-CAA突然変異によってその異常が引き起こされたと結論を下しました。同じく患者は、lys46-to-arg多形を持ちました。
.0008 OTC不足[ OTC、ARG26GLN ]
OTC不足のケースにおいて、Grompe等。( 1989 ) CGG-to-CAG突然変異であると考えられて、それがアルギニン‐26のためのグルタミンの代用に帰着しました。
.0009 OTC多形[ OTC、LYS46ARG ]
これは、Grompe等によって発見された多形 ( Hata等、1988年 ) です。( 1989 ) 、次のコドン ( leu45-to-pro ; 311250.0007 ) における突然変異によって引き起こされたOTC不足を持つ患者において。
.0010 OTC不足[ OTC、ARG245TRP ]
勾配の変成させることを用いて、電気泳動 ( DGGE ) 、Finkelstein等をゼリー状にします。( 1990 ) アルギニン‐245の変化を成熟したOTC蛋白質におけるトリプトファンに示しました。アミノ酸置換は、コドン277の最初のヌクレオチドのC-to-T変更に起因しました。冒された男性には、残りの酵素活性によってOTC不足がありました。
.0011 OTC不足[ OTC、GT-GC、イントロン7 ]
Carstens等。( 1991 ) 厳しい不足の場合にOTC遺伝子のエクソン7の欠失を建設します。GT 2‐ヌクレオチドがGCになったように、エクソン7、及び、イントロン7の間の接合の5‐首位の接続ドナー配列における突然変異は、二塁を変えました。その突然変異は、前のエクソンのスキッピングに帰着しました。
.0012 OTC不足[ OTC、GTA-GTG、イントロン7 ]
Carstens等。( 1991 ) 厳しい不足の場合にOTC遺伝子のエクソン7の欠失を建設します。エクソン7、及び、イントロン7の間の接合の5‐首位の接続ドナー配列における突然変異は、二塁を変えました ( イントロンの第3のポジションのA-to-G変化があったように ) 。その突然変異は、前のエクソンのスキッピングに帰着しました。
.0013 OTC不足[ OTC、IVS4、A-T、-2 ]
OTC不足の簡素なケースにおいて、Carstens等。( 1991 ) 3‐全盛期のA-to-T変化であると考えられて、この領域を受容しがたいスプライス部位にして、イントロン4のエンドでアクセプターAG 2‐ヌクレオチドを接合します。その結果、エクソン5の中の隠性の3‐首位の接続アクセプターは、使われました ( エクソン5、及び、その結果生じる伝令RNAの最初の12 bpの欠失を生産して ) 。
.0014 OTC不足[ OTC、ARG277TRP ]
穏やかなOTC不足を持つ2人の無関係の男性において、Hata等。( 1991 ) アミノ酸のアルギニンのためのトリプトファンの代用に通じる1つの塩基置換 ( TへのC ) であると考えられて、277を配置します。各家族において、冒された男性は、突然変異のために無症候性の兄弟を半接合状態にしました。
.0015 OTC不足[ OTC、PRO225LEU ]
Hentzen等。( 1991 ) 発端者、及び、彼の母方のおじ、及び、母体の大おじが高アンモニア血症で新生児期間に死んだ家族を描写しました。保因者としてのそれらのステータスを強めて、発端者の母、及び、母体の祖母は、蛋白質負荷の後で尿のオロチン酸の劇的な増加を示しました。OTC‐特効性の伝令RNAのPCR増幅を使うことは、発端者、Hentzen等の肝臓の検死生検に由来しました。( 1991 ) エクソン7におけるMspI部位 ( CCGG ) が廃止されたということが分かりました。それらは、相補的DNAのコドン225でC-to-T推移を確認しました。
.0016 OTC不足[ OTC、GLU87LYS ]
OTC不足の場合の突然変異体遺伝子型を遮ることの効率を向上させるために、Feldmann等。それらが突然変異ホットスポットを含むので、 ( 1992 ) 領域 ( 第3のエクソンによってコード化される ) を縛るcarbamylphosphate、及び、コーディング配列 ( エクソン2、及び、7に位置した ) のMspI制限部位 ( CCGG ) に焦点が合います、すなわち、CpG 2‐ヌクレオチド。この戦略、Feldmann等を使います。( 1992 ) 3つの`新しい'突然変異体遺伝子型を確認しました。新しい突然変異のうちの1つは、男性の赤ん坊 ( ライフの最初の3.5ヶ月の間うまくやった、しかし、それ以降彼の食欲を失った ) において発見され、そして、成長するために、失望させられたE87K突然変異でした。嘔吐、扇動、異常な動き、及び、全身性けいれんは、生後7.5ヶ月で発生し、そして、彼は、肝臓拡大、及び、肝不全を持つ深いターミナルの昏睡に急速に落下しました。AAGへのGAGの変化は、glu87-to-lys代用の原因となりました。
.0017 OTC不足[ OTC、GLY50TER ]
Feldmann等。( 1992 ) 少女におけるOTC遺伝子においてgly50-to-terナンセンス突然変異であると考えられて、第1であった人が貧しい体重増加、及び、嘔吐のために8ヶ月の年齢で病院を認めました。遺伝性果糖不耐症は、最初に肝不全のために考察されました。しかし、持続性、高アンモニア血症、そして、増加した尿のオロチン酸は、OTC不足の診断書に通じました。低たんぱく食、及び、アルギニン投与にもかかわらず、その患者は、高アンモニア血症の発病を繰り返しました。正所性肝臓移植体は、5歳で実行されました。3年後に、その子供は、免疫抑制物質上でうまくやっていました。
.0018 OTC不足[ OTC、GLY162ARG ]
Feldmann等。( 1992 ) 2日の年齢の深い昏睡で死んだ男性においてglu162-to-arg突然変異を構築します。
.0019 OTC不足[ OTC、1-BP DEL、403G ]
高アンモニア血症の新生児開始を持つ男性において、Tuchman等。( 1992 ) 1-bp欠失、フレームシフト突然変異を引き起こすエクソン5におけるグアニン‐403の損失を建設します。
.0020 OTC不足[ OTC、IVS2、G-A、-1 ]
高アンモニア血症の新生児開始を持つ男性において、Tuchman等。( 1992 ) OTC遺伝子にはヌクレオチド217 ( -1 ) を包含する、そして、部位の間違いを接合するアクセプターを引き起こすイントロン2の3‐首位のエンドでguanine-to-adenine過渡期があったということが分かりました。
.0021 OTC不足[ OTC、GLY47GLU ]
高アンモニア血症の新生児開始を持つ男性において、Tuchman等。( 1992 ) グリシンから成熟した酵素のポジション47のグルタミン酸までコードを変えて、OTC遺伝子にはベース236でG-to-A過渡期があったということが分かりました。
.0022 OTC不足[ OTC、ARG62THR ]
男性において、臨床の問題の開始がOTCに誰を結び付けたかにおいて、不足は、新生児期間、Tuchman等の後で発生しました。( 1992 ) 成熟したOTC蛋白質のポジション62のアルギニンのためのトレオニンの代用に帰着する、ヌクレオチド281のエクソン3のセンスストランドにおいてG-to-C転換を示しました。この代用は、carbamylphosphateのために推定上の活性部位の組成を変えました。
.0023 OTC不足[ OTC、LEU272PHE ]
男性において、臨床の問題の開始がOTCに誰を結び付けたかにおいて、不足は、新生児期間、Tuchman等の後で発生しました。( 1992 ) エクソン9のセンスストランドのヌクレオチド912でG-to-T転換を構築します ( ロイシンのためのコードを成熟したOTC蛋白質のポジション272のフェニルアラニンに変えて ) 。これは、オルニチンの義務的な部位である可能性がある遺伝子の保存された領域を変えました。
.0024 OTC不足[ OTC、TYR313ASP ]
OTC不足を持つ女性において、Tuchman等。( 1992 ) ヌクレオチド1033でT-to-G転換を構築します ( チロシンから成熟した酵素のポジション313のアスパラギン酸までコードを変えて ) 。
.0025 OTC不足[ OTC、ARG129HIS ]
ガルシア‐Perez等。10 OTCエクソン、一本鎖適合多形 ( SSCP ) 分析の ( 1995 ) の中古のPCR増幅、及び、OTC遺伝子においてarg129-to-his突然変異を示すPCRに増幅されたエクソン4の直接的な配列。その突然変異は、急速な診断のために使われ得る唯一のMspI制限部位の損失に帰着します。同じ突然変異は、小さなspf‐灰マウス、中立のR129H突然変異を引き起こす穏やかなOTC不足の齧歯類モデル、及び、エクソン4/intron 4接合の5‐首位のドナー部位の非能率的なスプライシングにおいて発見されます ( 結果4 〜 7%の残りのOTC活動に関して ) 。その突然変異は、1場合の母において同じく発見され、そして、第2の場合に新たに起こりました。人間のケースにおいて、各々、男性、及び、女性の患者において決定された残りのOTC活動は、標準の1.3、及び、3.5%でした。この低い活動にもかかわらず、生き残っている患者は、通常成長しました。欠陥の父の伝達の可能性を高めて、それらのうちの1つは、生殖年齢に達しました。
.0026 OTC不足[ OTC、LEU148PHE ]
Komaki等。( 1997 ) 2歳の少女におけるOTC遺伝子のleu148-to-phe代用をOTC不足 ( コントロールの酵素活性14% ) と同一視しました。2人の姉は、OTC不足からの高アンモニア血症の小児期に死に、そして、同じく患者は、OTC不足で死にました。突然変異体相補的DNAによってtransfectedされるCOS-1小室の酵素活性は、undetectableでした。遺伝子分析は、母が双方のX染色体に野生の‐タイプのOTC対立遺伝子を持っているということ、そして、父が彼のリンパ球、及び、精子における突然変異体対立遺伝子のためのモザイクであるということを示しました。このように、体性、そして、生殖系モザイク現象は、この家族におけるX染色体・連関性遺伝の異常なパターンにつながりました。Komaki等。( 1997 ) 斜めにされたX不活性化 ( 恐らくは遺伝した因子のために ) がこの家族に関連していたという可能性について推測しました。
.0027 OTC不足[ OTC、MET206ARG ]
ボーリング等。( 1999 ) OTC不足 ( 母が正常な生化学の研究を持っていた ) を持つ連続2男性と共に家族であると報告されます。双方の兄弟にgenotypingするOTCは、エクソン6においてmet206-to-arg突然変異を示しました。母のGenotypingは、末梢血白血球、及び、皮膚線維芽細胞上で遂行され、そして、生殖腺のモザイク現象を強く提案する突然変異を示されませんでした。
.0028 OTC不足[ OTC、ARG40CYS ]
Ploechl等。( 2001 ) 異なる塩基置換を伴ってはいるが同じコドンにおける突然変異を持つ2人の家族の遅れる‐開始OTC不足について報告しました。症状の開始は、大きい変化を示しました。臨床診断は、遅く、難しかった。arg40-to-cys代用を引き起こすC-to-T推移による家族Aにおいて、半接合男性は、年齢12、及び、18年で死にました。arg40-to-his代用 ( 311250.0029 ) を引き起こすG-to-A推移による家族Bにおいて、半接合男性は、年齢20、26、及び、30年で死にました。ところが、arg40-to-cys突然変異は、プライベートなものです、〜同じくらい、ほとんどの場合、OTC不足のうちで、arg40-to-his突然変異は、Tuchman等によって第1を見つけられた再発性のものです。( 1994 ) 、そして、続いて、Oppliger Leibundgut等によって。( 1995 ) 、そして、Matsuda等。( 1996 ) 。
.0029 OTC不足[ OTC、ARG40HIS ]
311250.0028、及び、Ploechl等を見ます。( 2001 ) 。
Mavinakere等。( 2001 ) ( 35 ) Sを使いました、分類する、OTCの研究輸入、及び、処理に、完全なCHO小室に、そして、分離したネズミ肝臓ミトコンドリアにR40H突然変異を導きます、そして、それらを野生の‐タイプの、そして、OTC輸送と比較しました、R141Q突然変異体、それ、完全な酵素欠損症を引き起こします。R40H突然変異を導くOTC蛋白質は、wildtypeのそれとある意味では類似したミトコンドリアによって輸入されて、処理されるように思われます。しかしながら、野生の‐タイプの、そして、R141Q突然変異体と異なり、それは、一貫して完全な小室の更に小さな破片まで地位を下げられます。成熟した形の酵素は、分解に感染しやすくありませんでした。Mavinakere等。( 2001 ) 終わって、それらのデータがR40H突然変異によって与えられたOTCの酵素的な機能のその不足を示唆することが細胞質ゾルにおけるプレタンパク質の高められた分解によって多分引き起こされます。Mavinakere等。( 2001 ) 、更に提案されます、OTC代謝回転のレートにおける変化がこの突然変異を運ぶ患者に異質性に対し臨床の表現型に関して責任があるということ。

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