#310300エメリー‐DREIFUSS筋ジストロフィ;EDMD
筋ジストロフィ、拘縮に関する晩期のDREIFUSS‐エメリータイプ
SCAPULOPERONEALな症候群、X染色体・連関性、以前は、
HUMEROPERONEALな神経筋の疾患、以前は、
テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、エメリー‐Dreifuss筋ジストロフィ ( EDMD ) は、emerin ( EMD ; 300384 ) をコード化する遺伝子における突然変異によって引き起こされますからだ。
記載
エメリー‐Dreifuss筋ジストロフィは、神経系の併発なしの筋の弱さ、及び、萎縮が特色であるX染色体・連関性変性のミオパチーです。幼児期、穏やかな漏斗胸、心臓の併発の徴候に遡る肘の屈曲変形、及び、筋偽性肥大、前腕筋の併発、及び、精神薄弱の欠如は、エメリー‐Dreifussフォームをベッカーフォーム ( 300376 ) と区別します。ラミニンA/C遺伝子 ( LMNA ; 150330 ) における突然変異によって引き起こされた2エメリー‐Dreifuss症候群があります:1つは、EDMDと類似した特徴を示し、そして、常染色体の優性の ( 181350 ) であり、そして、他方は、心臓の特徴を欠くように思われ、そして、常染色体の退行の ( 604929 ) です。
臨床の特徴
Dreifuss、及び、ホーガン ( 1961年 ) 、及び、エメリー、及び、Dreifuss ( 1966年 ) は、バージニア家系 ( 典型的なX染色体・連関性系統パターンに3世代に8人の冒された男性がいた ) を研究しました。最初に爪先上で歩くための傾向によって下肢に影響を及ぼす、筋弱さの開始は、4、5年の年齢の周辺で注目に値されました。ローティーンによって、増加した腰椎の脊柱前湾のアヒル歩行は、示されており、そして、肩帯筋肉組織の弱さは、より新しいように思われました。継続的な利益のある雇用による遅い進歩は、その規則です。
強心剤
EDMD患者における心臓の伝導欠陥は、疾患の最も重大で、生命にかかわる臨床の発現です。
心臓の欠陥は、あらゆる骨格筋異常がない時の女性の保因者 ( エメリー、1989年 ) において述べられました ( emerinのための心臓の伝導において顕著な役割を提案して ) 。
ベッカー ( 1972年 ) は、Cestan、及び、LeJonne ( 1902年 ) によって報告された典型的なケースの実例を再び‐公表しました。ディッキー等。( 1984 ) 大きな家系 ( 成人、男性の半接合体と、女性の異型接合体の両方が心房arrhythmiasによって特に特色である致死の心臓病にかかっていた ) を報告しました。スキナー、及び、エメリー ( 1974年 ) は、保因者の血清クレアチンキナーゼが主として若い女性に上げられることを指摘し、そして、正規曲線を保因者、及び、非保因者女性に与えました。
25年の期間以降、エメリー ( 1987年 ) は、オリジナルのバージニア家族を再び‐調査しました。彼は、房室ブロックとして最もしばしば現れる心筋症が疾患 ( ゆっくりと ( 1 ) の三つ組が特色である ) の有意の特徴であることを確認しました、浪費する進行性の筋、及び、初期のhumeroperonealな配分による弱さ;肘、アキレス腱、及び、ポスト‐頚部の筋の ( 2 ) の早期の拘縮;そして、 ( 3 ) 心筋症。
Takahashi ( 1971年 ) は、2人の兄弟におけるMawatari、及び、Katayama ( 1973年 ) と同じ異常を報告しました。ライト、及び、Elsas ( 1980年 ) は、ウォーターズ等によって論じられた家系の遺伝学研究を行いました。( 1975 ) 。第3十年までのトータルの廃疾、及び、年齢50による死に関して、その開始は、ティーンズにありました。近位の、上の、そして末梢の下肢における萎縮の異常な分布に帰着して、タイプI筋繊維は、影響を受けました。心臓の伝導欠陥は、明白な筋萎縮にしばしば先行しました。心臓の徴候は、小さなP波によって始まり、そして、PR間隔を延ばし、そして、ペースメーカー注入を必要とするbradycardiac心室固有調律、及び、心房麻痺によってAV心臓ブロックを完成するために、前進しました。心臓の徴候は、年齢12と同じくらい早く検出されました。最も早期のペースメーカー挿入は、重い肉体労働をまだするであろう20歳の男性にありました。全体の筋萎縮がない時は、彼は、クレアチンホスホキナーゼ ( CPK ) レベルを著しく高めました。いくらかにおいて、肘の拘縮は、年齢13と同じくらい早く明白でした。同じく拘縮は、頸、及び、アキレス腱において発展しました。
バックリー等。( 1999 ) EDMDを持つ3人の患者において心臓の状態を調査しました。心臓への影響は、10代の年に明白になり、そして、線維性、そして脂肪質の組織による心筋層の心臓の伝導欠陥、及び、浸潤が特色でした。それは、最初に房 ( 心房麻痺に帰着した ) に影響を及ぼしました;心室のゆっくり歩きますことによる処置は、通常必要とされました。それらの著者は、女性の保因者が心臓問題を展開し得て、そして、急死の危機にさらされているということが分かりました。
骨格
Dubowitz ( 1973年 ) は、10代の若い頃、及び、進行性の側彎症からの背中と首のミオパチー、及び、剛性を持つ17歳の少年における異常への名前の堅い脊柱症候群を与えました。数年の間、彼は、彼の肘を伸ばすのに苦労しました。クレアチンホスホキナーゼは、適度に上げられました。彼が見た3つの他の同様のケースのDubowitz ( 1973年 ) 作られた参照。Wettstein等。これがX染色体・連関性の異常であるかもしれず、そして、拘縮を持つエメリー‐Dreifuss筋ジストロフィと関係があるかもしれないことを ( 1983 ) 提案しました。堅い脊柱症候群 ( 602771 ) は、心臓の併発、及び、常染色体の劣性遺伝がないためのエメリー‐Dreifuss筋ジストロフィと区別されます。
Scapuloperoneal症候群
レニングラードのDavidenkow ( 1939年 ) がX染色体・連関性scapuloperonealな症候群が明白な異常であると考えたが、多くの家系は、X染色体・連関性scapuloperonealな症候群、または、humeroperonealな神経筋の疾患を持つために、報告しました ( エメリー‐Dreifuss筋ジストロフィになるために、決定されて ) 。
指定scapuloperonealな症候群の下で、トーマス等。( 1972 ) 主として筋肉の弱さとして現われるミオパチー、及び、消耗性の影響を及ぼすことの典型的なX染色体・連関性の遺伝によって家系を示しました、脚の近位の筋。付随の特徴は、肘、乙足、及び ( 成年期に ) 、心筋症の拘縮でした。偽性肥大は、なかった。deutan色盲による近い連鎖は、発見されました。それらの著者は、拘縮によってエメリーの親切なタイプの筋ジストロフィへの類似を指摘しました。しかし、筋肉の併発の分布が2つを区別すると考えました。それらは、後で意見を改正し、そして、その異常が実際EDMD ( トーマス、及び、ペティ、1985年 ) であると結論を下しました。
多くの研究は、X染色体・連関性scapuloperonealな症候群がエメリー‐Dreifuss筋ジストロフィ ( Rotthauwe等、1972年; Mawatari、及び、Katayama、1973年;ローランド等、1979年; Sulaiman等、1981年;トーマス、及び、ペティ、1985年; Merlini等、1986年 ) と同じコンディションであったという結論に達しました。
Goldblatt等。( 1989 ) 拘縮を持つエメリー‐Dreifuss症候群、及び、X染色体・連関性の筋ジストロフィが遺伝学上同種であるという臨床の、そして分子の遺伝的証拠を提示しました。
は、指定scapuloperonealな症候群が常染色体の優性の異常 ( ミオパシー性の ( 181430 ) か更に多くのしばしばニューロパシー性の ( 181400 ) のいずれかであり得る ) のために取っておかれるべきであるとエメリー ( 1989年 ) 主張し、拘縮の後期発生によって後の開始 ( 成年期に ) を持ち、そして、心臓の伝導欠陥を見せません。
遺伝
エメリー‐Dreifuss筋ジストロフィは、X染色体・連関性の退行の異常として継承されます。〜のだが、Rudenskaya等。( 1994 ) 家族の4世代でエメリー‐Dreifuss筋ジストロフィを述べました、そして、その遺伝が常染色体のであったと結論を下しました、優性、その系統は、同じくX染色体・連関性の優性遺伝と一致していました、 ( 冒された男性の全ての娘が影響を受けたので ) 。それらの女性は、あまり厳しく影響を受けなかったかもしれません;人、年数を経た29年は、クレーン‐ドライバーとして働きました。同じくそれらは、2散発性の場合を描写しました、男性における双方共;1は、堅い脊柱症候群と密接に類似しました。Rudenskaya等。( 1994 ) EDMDの臨床の発現における注目すべきintra‐、及び、インター‐家族性の変化について論評しました。
診断
Manilal等。( 1996 ) 示されて、EDMD患者からの筋生検がウエスタンブロットと、immunohistologyの両方によってemerinの完全な欠如を示し、そして、シンプルな診断の抗体がテストを行うことを示唆したことがこの異常のために実行されるかもしれません。
Nevo等。( 1999 ) 、ペースメーカーの挿入がライフ節約であるかもしれないので、EDMDを持つ各々の3人の家族においてemerinにおける異なる突然変異を確認した人は、早期の診断の有用性を強調しました。同じくそれらは、多数のプライベートな突然変異の発見を強調しました ( 存在の検出、または、組織におけるemerin蛋白質の欠如が診断の、突然変異よりツールスクリーニングとして更に実用的であるかもしれないことを提案して ) 。
Fujimoto等。( 1999 ) アキレス腱の拘縮を持つ3歳の少年においてX染色体・連関性のEDMDのケースを報告しました、しかし、肘、及び、心臓の併発の特徴的な拘縮なしで。筋生検のimmunofluorescent染色において、emerinは、核膜上で注目に値されませんでした。emerin遺伝子のRT-PCR、及び、PCR‐ベースのgenomicなDNA分析は、患者のサンプルにおいて増幅生成物を見せませんでした。それらの著者は、emerin染色が全ての説明されない筋ジストロフィのごみの一部であるべきであることを強調しました。なぜなら、EDMDの早期の診断は、非常に重要ですからだ。特に急死をもたらすかもしれない心臓の合併症を回避するために。
生化学の特徴
ピアソン等。( 1965 ) これにおける筋乳酸脱水素酵素の電気泳動のパターンの差異であると考えられて、デュシェンヌタイプと比較するとタイプします。
病原
Emerin、EMD遺伝子の製品は、多くの細胞タイプの核縁を飾る偏在する蛋白質です。しかしながら、これらの調査結果は、emerinの役割を説明しないであろう、また、異常と関連していた骨格筋肉‐、及び、心臓‐特効性の発現の原因とならないでしょう。合成のペプチド破片に対して2つの抗血清を使うことは、emerin相補的DNA、長野等から予測しました。( 1996 ) 骨格強心剤、及び、正常なコントロールにおける平滑筋における、そして、EDMD以外の神経筋の疾患を持つ患者における陽性の核膜染色を発見しました。コントラストにおいて、immunofluorescent染色の不足、の、骨格、そして、EDMD患者からの心筋は、観察されました。
心臓、接着斑へのemerinの特効性の局在、及び、筋膜において、adherentesは、エメリー‐Dreifuss筋ジストロフィ ( Cartegni等、1997年 ) の患者において示された特徴的な伝導欠陥を説明するでしょう。
Manilal等。( 1999 ) emerinに対する親和性に浄化された抗体が与えたということが分かりました、immunostainingします。核膜、EDMDにおける心臓の欠陥が介在板 ( Cartegni等、1997年 ) からのemerinの欠如によって引き起こされるという仮説に基づく鋳造疑惑においてのみ。emerinがcardiomyocyte核の膜が豊富であったが、それは、心臓にあらゆる非ミオサイト細胞にはなかった。emerinのこの分布は、lamin A ( LMNA ; 150330 ) ( 常染色体のエメリー‐Dreifuss症候群 ( 181350、604929 ) における突然変異体である ) のそれと類似していました。一方、ラミニンB1 ( LMNB1 ; 150340 ) は、lamin B1が核薄層にemerinの局在に不可欠ではないことを示す、cardiomyocyte核にはなかった。Lamin B1は、同じくほとんど完全に骨格筋核を欠席していました。Manilal等。EDMDにおいて既にemerinを欠く心臓、及び、骨格筋核からのlamin B1の追加の欠如がなぜこれらの組織が特に影響を受けるかを説明するかもしれないことを ( 1999 ) 提案しました。それらは、更に核におけるemerin、及び、lamin Aの間の機能的な相互作用が2つの形のEDMDで同一の表現型を説明するであろうことを提案しました。
FISH、及び、免疫蛍光、Boyle等を使います。( 2001 ) 二倍性のリンパ芽球、及び、主要な線維芽細胞において全ての人の染色体の核組織を分析しました。大部分の遺伝子‐豊かな染色体は、核の中心に集中しました、一方、更に遺伝子‐貧しい染色体は、核周囲の方に位置していました。核の中の染色体サイズ、及び、ポジションの間の有意の関係がありませんでした。X染色体・連関性のEDMDを持つ個人からの染色体の核内組織は、核膜タンパク質emerinを欠く小室で変更されませんでした。それらの著者は、emerinが核周囲で染色体を局限することにとって必要ではないかもしれないということ、そして、そのような個人における筋ジストロフィ表現型がクロマチンの大いに変更された核組織が原因ではないかもしれないということを提案しました。
マッピング
deutan色盲 ( トーマス等、1972年 ) を持つEDMDの提案された連鎖と一致している、Boswinkel等。( 1985 ) EDMD、及び、DXS15の間で可能な連鎖を報告しました ( Xq28 ( 2 recombinants out of 16 informative meioses ) に位置している ) 。トーマス等。( 1986 ) 第8因子による、そして、大きな家族におけるDXS15による発見された近い連鎖は、ホプキンズ等によって詳細に報告しました。( 1981 ) 。オーストラリア産フトモモ科ユーカリ属の植物等。( 1986 ) 第8因子遺伝子のための有益な11の相を‐知る減数分裂、及び、0の組換え率で多くの3.50、及び、2.50 ( 各々 ) を最大のlodに与えるDXS15のための有益な8つの相を‐知る減数分裂において組換えであると考えられません。DXS52 ( St14 ) は、12の相を‐知る減数分裂において1組換え体を示しました ( 0.07の組換え率で2.62の最大のlod点数を示して ) 。Hodgson等。( 1986 ) 標識への連鎖に関する発見された証拠は、筋ジストロフィのフォームをこのようにこれの場所で他のものの観測をサポートするXq28に設置しました。
ロメオ等。( 1988 ) EDMD座がおそらくDXS15から末端にかけて位置していると結論を下しました;この研究からの、そして、2つの前のものからのlodスコアの合計は、シータ= 0.10で6.31でした。2において、北のジョージア、及び、アラバマに住む家族は、ウォーターズ等によって以前に述べました。( 1975 ) 、ライト、及び、Elsas ( 1980年 ) 、及び、ホプキンズ等。( 1981 ) 、Consalez等。( 1991 ) EDMDがDXS52 ( lod = 15.67 ) から約2 cMであり、そして、F8C、及び、赤い/緑の色覚座に非常に近いということが分かりました、それぞれのlodと共に、多くの、組換え体なしの9.62、及び、10.77。おそらくDXS305から末端にかけて、EDMD、及び、3の近位のXq28標識の間の組換えのいくらかの場合は、その遺伝子が末梢のXq28に位置していることを示唆しました。オーストラリア産フトモモ科ユーカリ属の植物等。( 1993 ) それら自身のものと同様に、公表されたデータを組み込むマルチ‐ポイント分析からそのEDMD、及び、赤い‐グリーン錐状体顔料 ( 相互の近くに横たわる ) がDXS52 ( 間隔= 2 cM ) の近位的に側面にある、と結論を下しました、そして、未梢に、F8C ( 間隔= 3 cM ) によって。
分子遺伝学
大多数の間で、遺伝子は、Xq28、Bione等の一部を末梢のものに設置しました。( 1994 ) 骨格筋、心臓、かつ、または、EDMDを引き起こす突然変異の部位で最も良い候補者としての脳における高いレベルで表された8つの写しを選択しました。更なる研究に関して、それらは、調査された5人の患者の各々が遺伝子、以前に象徴されたSTAのうちの1つに唯一の突然変異を持っているということが分かりました;300384.0001-300384.0005を見ます。これらの突然変異は、全ての損失、または、蛋白質の一部に帰着しました。
Wulff等。( 1997 ) 最適化されたプライマーのセットを設計しました、に、増幅する、そして、それぞれ6 EMDエクソンの配列。30人の無関係のEDMD患者におけるemerin遺伝子エクソンのヘテロ二本鎖分析に関して、シングルのエクソンの異常なパターンは、7人の患者において発見されました。それぞれのエクソンの直接的な配列は、プロモーター領域、及び、エクソン3-6において分配された6つの新奇な突然変異を明らかにしました。この研究は、プロモーター領域の、そして、エクソン5における最初の突然変異を確認しました。ここの示された突然変異に関して、計25の突然変異は、それから知られていました。突然変異の全ては、機能的emerinの合成を廃止しました。
エリス等。( 1999 ) 表明されて、70を超える異なる突然変異がEDMDを引き起こしていることがemerin遺伝子において確認されました。それらは、プロリン‐183 ( 300384.0008-300384.0009 ) を巻き込む2ミスセンス変異を示しました。生化学の分析は、運動性、そして、表現レベルのemerinの突然変異体フォームが野生の‐タイプのemerinのそれらと区別できないことを論証しました。しかしながら、それらは、相互作用を核薄層成分で弱めました。通常のEDMD表現型と比較すると、P183ミスセンス変異を持つ患者は、最初の症状、肘拘縮、足首拘縮、及び、上の、そして、下肢弱さの開始で後の年齢を持っていました。しかし、心臓の併発の開始で年齢のために差異がありませんでした。
EDMDを持つ2人の兄弟において、Hoeltzenbein等。( 1999 ) emerin遺伝子 ( 310300.0010 ) のヌクレオチド631-635を測るTCTAC欠失を確認しました。双方共が、非常に厳しい疾患表現型を示しました。同じ突然変異は、無関係の家族 ( Manilal等、1998年 ) からの著しく穏やかな表現型を持つ2人の兄弟において発見されました。2人の家族におけるインター‐家族性の異質性は、疾患の環境上の、もしくは、遺伝的修正が原因であると考えられていました。
