*309548脆弱部、葉酸タイプ、珍しいFRA ( X ) ( q28 ) ;FRAXE
精神薄弱、X染色体・連関性、脆弱部FRAXEと結合しました、
含まれる脆弱部精神薄弱2 ;含まれるFMR2
テキスト
脆弱X症候群のcytogeneticな変化を持つ、しかし、その異常 ( すなわち、FMR1‐突然変異です、陰性の、;、FMR1、309550を見ます ) に特有の分子の変化を欠く患者において、サザーラインド、及び、ベーカー ( 1992年 ) は、易損性、象徴されたFRAXEの第2の部位を確認しました。おおよそ横たわるということが分かりました、150 〜 600 kb、FRAXA部位から末端にかけて、そして、葉酸塩であるために、敏感な。精神薄弱と関連していないと考えられていました。しかしながら、元来精神障害、及び、cytogeneticな分析に基づいて脆弱X症候群になると評されるいくらかの家族は、螢光in situハイブリダイゼーション ( FISH ) によってFRAXEを表すために示されました。サザーラインド ( 1993年 ) は、確認のバイアスの見込みのために精神薄弱にFRAXE部位の関係に関する疑念を表しました。Mulley等。( 1995 ) 、病因論の関係がFRAXE、及び、非特異的X染色体・連関性の精神障害の間に存在するかもしれないことを提案するデータをしかしながら提供しました。
物理的マッピング戦略、ナイト等を使います。( 1993年、1994年 ) 、FRAXEをクローン化しました、そして、示されます、この部位を表すその人は、Xq28にCpG島に隣接するGCC反復の増幅を所有します。領域を横断するPCR分析は、正常な個人が6 〜 25部のGCC反復を持っていた、一方、精神的に知恵の遅れたFRAXE‐陽性の人が200部より多くを持っており、そして、CpG島でメチル化されることを示しました。反復に隣接する配列は、動物種を横断して非常に保存され、そして、ノーザンブロット雑種形成に関して伝令RNAの写しであることを示されます。FRAXE、そして、FRAXF ( 600226 ) は、微視的に区別されることができません。それらは、分子の方法によって区別され得ますのだが ( Hirst等を見ます、1993年 ) 。双方共が、Xq28にFRAXAから末端にかけて横たわります。長いアーム、FRAXD上の第4の脆弱部は、FRAXAに近位の状態にあります。FRAXAを他の脆弱部と区別することは、明らかに重要です。
Mulley等。( 1995 ) CCGの報告された精神障害、及び、不安定性は、6家系においてFRAXEで繰り返します。これらのうちの1つにおいて、FRAXA ( 309550 ) 、及び、FRAXEの共同‐分離は、発見されました。FRAXEのCytogenetic表現は、男性を通じて送られたとき、CCG拡大の寸法縮小と関連していたとき、世代を飛ばすと示されました;しかしながら、概して、伝達は、1世代から次に増加した女性、及び、限定番号によって発生しました。これらの点において、FRAXEの行動は、FRAXAのそれに匹敵しました。発端者、Mulley等の後の除去。( 1995 ) それであると考えられて、偶然に合理的に予期されるであろうよりこれらの家族が男性の、そして女性の保因者を更に精神的に損なった ( FRAXE、及び、非特異的精神障害の間の病因論の関係を提案して ) 。
Allingham-Hawkins、及び、レイ ( 1995年 ) は、300 developmentally遅れた男性を調べました、参照する、脆いXテストのために、しかし、FRAXE拡大のためのFMR1遺伝子トリヌクレオチド拡大のために陰性の。その集団は、知識人、または、問題行動の広いレンジを持っており、そして、cytogeneticallyにXq27-q28で検出された低い‐レベル脆弱部表現を持った19を含みました。患者のうちのだれも、FRAXE拡大のために陽性の成績を修めませんでした。これらの結果は、FRAXEが患者のこのグループにおける一般の病因論の因子ではないことを示唆しました。データは、FRAXEが非常にまれである、もしくは、FRAXF、及び、FRA16A ( 136580 ) 部位と類似した臨床の表現型と全く関連していない親切な脆弱部であるという仮説をサポートしました。
Chakrabarti等。( 1996 ) GCCがその正常な個人を表明したので、FRAXEにおける反復ユニットを参照した人は、6 〜 35部の反復を持っています、一方、cytogeneticallyに陽性の、開発的に遅れた男性は、200部より多くを持っており、そして、現れます、関連するCpG島のメチル化。FRAXE GCC反復に隣接する保存された配列の使用によって、それらは、1,495-bp相補的DNA ( FRAXE部位から末端にかけて331 bpを始め、そして、Xq28において中心から遠い170 kbより更に領域に及んだ ) を分離しました。相補的DNA配列は、翻訳の推定上のスタート及びpoly ( A ) テールを所有しました。予測された蛋白質は、アミノ酸モチーフ ( 推定上の転写因子をコード化する人間のAF-4遺伝子 ( 159557 ) と有意の相同を共有した ) を持っていました。北の分析に関して、その相補的DNAは、人間の脳、胎盤、及び、肺において9.5‐kb写しを検出しました。この写しは、多発性の人間の脳組織に存在しました。しかし、このように可能な機能的洞察を供給する海馬、及び、扁桃体が更に豊富でした。正常な成人脳RNAのRT-PCRは、分離した相補的DNAによって表された1,495-bp写しの存在に証拠を提供しました。
騎士等。( 1996 ) 個人の人口においてFRAXEの頻度を評価するように設計されているUK調査の結果を示しました、参照する、脆弱X症候群テストのために、そして、FRAXA座の拡大出来事のために陰性であることを発見されます。FRAXE拡大出来事は、研究された362人のcytogeneticallyに陰性の男性において発見されず、そして、1つの拡大出来事は、cytogeneticな分析が同様に記録されていなかった534人の男性のサンプルにおいて確認されました、〜もしくは、ない、行われます。更に、FRAXE拡大出来事は、Xq27.3-q28における脆弱部のためにcytogeneticallyに陽性であるということが知られている2人の関連の女性において検出されました。騎士等。( 1996 ) 確認された1 FRAXE男性、プラス、3人の他のFRAXE個人の供給された臨床の詳細は、脆弱X症候群テストのために直通の前の紹介を確認しました。最初の男性は、発達上の遅延、及び、小頭症を示しました。10年の年齢で、彼は、短い身長、及び、`従事している'人格 ( ウィリアム症候群を示唆した ) を示しました。しかしながら、ウィリアム症候群に特有のエラスチン座 ( 130160 ) の異常は、発見されませんでした。11年の年齢で、教育の心理学的評価は、6.4年のワード認識、及び、6.1年の塩基価技術を示しました。発達上の遅延を示しているが、他の3つのケースは、正常な身長のどちらでもでした、〜もしくは、小頭症なしで非常に高い。騎士等。( 1996 ) 終わって、そのFRAXEが比較的珍しく、しかし、有意の形の遺伝的診断が適切であろう精神薄弱です。ブラウン ( 1996年 ) は、様々な理由のために一定のFRAXEスクリーニングが保証されないと結論を下しました。Holinski-Feder等。( 1996 ) FRAXEのための定期試験が示されないことに同意しました;フォローアップテストは、選択されたFRAXA‐陰性の主題において有益であるかもしれません。
ゲストとして招かれます、等。( 1996 ) 大きな遺伝子 ( それらがFRAXEのCpG島から未梢に書き写され、そして、反復拡大、及び、メチル化によってdownregulatedされるFMR2と呼んだ ) を確認しました。新奇な遺伝子は、MLLT2 ( 159557 ) を持つ蛋白質製品における成人脳、そして、胎盤、そして、ショー類似、急性リンパ性白血病小室で発見された転座に関連している4q21の遺伝子によってコード化された蛋白質において表されます。FMR2遺伝子は、Gecz等によって同じく報告されました。( 1996 ) 、FMR2表現の損失がそうであったRT-PCRによって現れた人は、FRAXE拡大と関連がありました。
Gecz等。( 1997 ) FMR2遺伝子が胎盤、及び、成人脳における8.7‐kb写しとして表されるということが分かりました。約12 kbの胎児‐特効性のFMR2は、胎児の脳において、そして、胎児の肺、及び、腎臓における更に低いレベルで検出されました。その遺伝子は、少なくとも500 kbを測る22のエクソンから成ります。エクソン2、3、5、7、及び、21を包含する代替スプライシングは、人間の、胎児の、そして幼児の脳からのテストされたオン伝令RNAとして特効性の組織ではありませんでした。FMR2は、推定上の転写トランス‐活性化電位を持つ1,311‐アミノ酸の核蛋白質に変えられます。レポーターとしての緑の蛍光性の蛋白質を持つサブ‐細胞の局在は、FMR2配列において発見された双方の核住所が機能的で、そして、核にFMR2蛋白質を導くことを示しました。FMR2は、AF4 ( 159557 ) 、及び、LAF4 ( 601464 ) と共にDNA‐結合能力、及び、転写トランス‐活性化電位を持つ核蛋白質のニューファミリーを形成します。dbESTデータベースのBLAST捜索は、高い類似を蛋白質のFMR2-related家族に示すESTsとオーバーラップしないことの少なくとも2つの他のグループを明らかにしました。それらのものは、5q31まで位置しました。核蛋白質のこの家族は、ESTに確認されたメンバーのための未知関数と同様に、精神薄弱 ( FMR2 ) 、癌 ( AF4 ) 、及び、リンパ球分化 ( LAF4 ) にかかわっています。Gecz等。( 1997 ) 終わって、そのOX19 ( FRAXEに‐随伴したCpG島からの代替写しである ) が代替の3‐首位の終りを持つFMR2遺伝子の先端を切られたisoformです。はるかに低いレベルで表されたOX19 isoformに関して、2 isoformsは、表現の同様のパターンを示します。Gecz等。研究のFRAXE‐関連の精神薄弱への分子のツールが利用可能であるが、更にpsychometricな、そして分子の研究が遺伝的カウンセリングのためにFRAXEの十分な突然変異の効果の特性を示すのに必要とされることを ( 1997 ) 表明しました。
Barnicoat等。( 1997 ) 末梢のXqと共に42人の家族のその4であると考えられて、脆弱部がFRAXA突然変異を持っていませんでした。これらの家族の3におけるFISH、及び、分子の分析は、FRAXEのCCG反復、及び、FRAXFの1の拡大を示しました。FRAXEを表した全ての男性は、FRAXEに大きなメチル化されたCCG反復を持っていました。突然変異を持つ全ての男性は、ある程度の精神薄弱にかかっていました。
スペインの専修学校に出席する222人の無関係の精神的に遅らせられた個人の調査において、Mila等。( 1997 ) FMR1遺伝子における十分な突然変異を持つ発見された11人の少年、及び、CCGを持つ1人の少年は、FMR2遺伝子において拡大を繰り返します。この少年は、精神病的な行動、及び、注目すべき物理的形質なしによって軽度精神遅滞を示しました。分子の研究は、FMR2におけるメチル化のためのモザイク現象が遺伝子であると明らかにしました。
マレー等。( 1999 ) FRAXA、及び、FRAXE前突然変異のための未熟の卵巣の不全 ( POF ; 311360 ) によって209人の女性の同齢集団をスクリーニングしました、そして、最大11反復によってFRAXE対立遺伝子の過剰を発見しました。これらの対立遺伝子の配列分析は、その過剰が隠性の欠失をFMR2に運ぶ3人の個人によって引き起こされることを示しました。マレー等。FMR2におけるマイクロ‐欠失がPOFを持つ人口の1.5%で発見されたPOFの有意の原因であるかもしれないことを ( 1999 ) 提案しました、しかし、一般住民のわずか0.04%で。
Xq27.3 ( FMR1 ; 309550 ) の脆いXトリプレット反復拡大は、FMR2反復座で中心から遠い突然変異、または、不安定性600 kbと関連しています。エニス等。( 2001 ) 考えられる解釈として連結された突然変異を提案しました。連結された突然変異は、1座の突然変異、及び、突然変異、組換え、欠失、または、別の座の転位の間の関連と定義されます ( これらの出来事の原因、または、側頭の結果に関係なく ) 。FRAX領域から少なくとも7,000の独立したハプロタイプのサンプルからの証拠を調査し、そして、これらのハプロタイプの特質を更に徹底的に定義するためにcladisticなグループを使うことによって、それらは、連結された突然変異の現象の素因を与えられるかもしれないハプロタイプの1つのグループを分離しました。それらは、連結された突然変異を創立者効果と区別することが1つの人口の中で難しいということが分かりました。しかし、連結された突然変異のために、そして、連結された突然変異に対して証拠を提示しました。
