*309000 LOWE眼脳腎症候群;OCRL

OCRL1
LOWE症候群

テキスト
それらの特徴は、牛眼、白内障、精神薄弱、ビタミンD抵抗性くる病、アミノ酸尿症であり、そして、腎臓によってアンモニア生産を減少させました。Streiff等。全てのケースが男性であり、そして、冒された兄弟が描写されたので、 ( 1958 ) X‐連鎖を提案しました。1つのケースにおいて、2人の兄弟、及び、いとこ ( 母が姉妹であった ) は、影響を受けました。スリット‐ランプ検査によって、リチャーズ等。( 1965 ) 異型接合体においてレンズ不透明を構築します。オルニチンによって積荷をしていた後で、患者の母におけるアミノ酸尿症は、Chutorian、及び、ローランド ( 1966年 ) によって異型接合体発現として報告され、そして、母体の白内障の高い発生率は、注目に値されました。
保因者か非保因者のいずれかと知られている女性におけるLowe症候群の保因状態のために眼の検査の感受性、及び、特異性を決定するために、DNA分析、リン等を指示します。Lowe症候群を3人の家族に導く危機にさらされている ( 1999 ) の考え抜かれた31人の女性。瞳孔の膨張後のスリット‐ランプ生体顕微鏡検査法は、1人の観察者 ( 調査された女性の保因者状態に関しては無知であった ) によって行われました。成人保因者女性は、小さな不規則に形のオフホワイトのnonrefractile、放射状に配置された周囲の皮質性のレンズ不透明を持っていました。無病誤診は、調査された31人の女性の間で発見されませんでした。わずか1有病誤診は、5歳の少女において発見されました。リン等。( 1999 ) 特に生殖年齢の女性においてスリット‐ランプ検査がLowe症候群における保因者検出のための非常に正確で、敏感な試験であると結論を下しました。

McCance等。( 1960 ) おそらくLowe症候群と異なる、しかし、それらの主題が無関係の誠実な親と一緒の2人の兄弟であったので、同じくX染色体・連関性であるかもしれないコンディションを示しました。特徴は、貧しい食欲、成長することに関する不履行でした、角膜混濁、半盲目、眼振、精神薄弱、企図振顫、高塩素性アシドーシス、非常に酸性の尿、アンモニウムイオンの尿の生産における欠陥、進行性の腎不全による死、発達不十分の糸球体、頭脳における構造上の異常、及び、精巣の欠如。Charnas等。( 1991 ) 4ヶ月から31年まで年齢において変動する23人の患者を調査しました。線の成長は、1歳の後で減少しました;骨年齢は、暦年齢、及び、高さ年齢の間に横たわることを発見されました。蛋白尿、一般化されたアミノ酸尿症、カルニチンの浪費しますこと、及び、リン酸塩尿症が特色である腎臓の機能障害は、ライフの最初の年に発生しました。個々のアミノ酸の尿の浪費することは、シスチン蓄積症より穏やかで、そして、分枝鎖アミノ酸は、比較的残されていました。第4十年に腎不全を予測して、相互の血清クレアチニンレベルは、線的に年齢によって低下しました。血において、筋酵素クレアチンキナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及び、トータルの血清タンパク質のそれらと同様に、乳酸脱水素酵素の集中、血清alpha-2-globulin、及び、高比重リポたんぱくコレステロールは、高められました。大部分の患者は、アルカリ性にすること療法を必要とし、そして、多くは、補足のカリウム、リン酸塩、カルシウム、及び、カルニチンで利益を得ました。血清酵素隆起は、筋併発を示唆しました。Kenworthy等。( 1993 ) 47人の冒された男性においてIQ、及び、行動を再検討しました。正常範囲 ( IQ = 70以上 ) におけるテストされた個人の25%に関して、IQが精神薄弱レンジ ( 40-54 ) に穏健派にあったことを意味します。80%より多くは、不適応挙動、特に頑固、短気、及び、stereotypicな行動を持っていました。

Svorc等。( 1967 ) 冒された女性の子供を描写しました、そして、文学における2つの他のものに起因します。そのようなケースは、X‐連鎖より異なる遺伝的機構を持っているかもしれない、もしくは、異型接合女性において不適当なX染色体不活性化を表すかもしれません。Matsuda等。( 1969 ) Lowe症候群の典型的な臨床の特徴によって日本の少年について述べました、しかし、代謝性アシドーシスは、尿の酸性化よりむしろ重炭酸塩再吸収の失敗が原因であると示されました。発端者の父は、オルニチンローディングの後でアミノ酸尿症を示しました。Matsuda等。これが特別なタイプの常染色体の劣性遺伝を持つかもしれないLowe症候群であることを ( 1970 ) 提案しました。それらは、Oetliker、及び、Rossi ( 1969年 ) によって示されたケースがこのタイプであることを提案しました。保因者女性における穏やかな`雪片'レンズ形不透明は、マーティン、及び、カーソン ( 1967年 ) によって、そして、ガードナー、及び、ブラウン ( 1976年 ) によって示されました。反射低下、及び、筋緊張低下は、通常の特徴、及び、`ぼろぼろの赤い繊維'です、筋病理学は、示されました ( ベイリー等、1992年 ) 。

冒された個人に知的な機能の広いレンジがあるが、それは、不適応挙動の高い流行によってしばしば名誉を汚されます。立腹、頑固、及び、ステロ版製版 ( 複合的な反復的行動 ) を含んで。Kenworthy、及び、Charnas ( 1995年 ) は、これらの行動がOCRLを持つ、もしくは、OCRLなしのdevelopmentally損なわれた個人において発見された多発性の廃疾を単に反映するかどうかを決定する、もしくは、OCRLの特効性の遺伝学上決定された行動の表現型を表すために、研究を行ないました。OCRLの43のケースは、年齢、性、視覚障害、及び、適応できる機能しますことに関して匹敵される43のコントロールとペアにされました。OCRLを持つ個人は、コントロールより著しく更に多くの厳しい不適応挙動を示しました。コントロール、及び、OCRL個人を著しく区別するとして機能分析確認された5つの行動を識別します:短気、被刺激性、ステロ版製版/マンネリズム、妄執/異常な先取り、及び、否定論。これらの行動の特徴は、特効性の中枢神経系統へのOCRL遺伝子の影響であるかもしれません。

Gropman等。( 2000 ) 皮膚線維芽細胞 ( 先天性白内障、及び、穏やかな発達上の遅延の病歴があった ) 、及び、腎臓の管状の機能障害の蛋白尿、しかし、最小の徴候によって血尿にかかっていた人の酵素力によって裏付けられたLowe症候群の診断によっておだやかに影響を受けた少年について述べました。腎生検は、慢性糸球体腎炎を固定させる非補体の診断と互換性がありました。このように、OCRLは、白内障、及び、糸球体の疾患を持つ少年において考察されるべきです ( 腎臓の管状の欠陥、及び、率直な精神薄弱がない時はさえも ) 。

Hittner等。( 1982 ) Lowe症候群が密接にG6PD ( 305900 ) もXg ( 314700 ) とも連結されないと結論を下しました。それらは、2人の冒された男性と共に黒人の家族を研究しました。レンズ形不透明に基づいて、系統における全ての3人の女性は、保因者であると考えられました;各々には、1人の息子がいました、――、冒された2、及び、1、誠実な。G6PD、及び、Lowe症候群の間の少なくとも1組換え、及び、Xg、及び、Lowe症候群の間の少なくとも2は、観察されました。Hodgson等。Lowe症候群の少女において、 ( 1986 ) 表面上バランスのとれたX/autosome転座t ( X ; 3 ) ( q25 ; q27 ) を構築します。( The patient had inherited a translocation , t ( 14 ; 17 ) ( q24 ; q23 ) 、正常な父から、 ) 、推論によって、それとの平行は、デュシェンヌ筋ジストロフィ、及び、いくらかの他のX染色体・連関性の異常、Hodgson等に適用されました。Lowe症候群座がバンドXq25にあることを ( 1986 ) 提案しました。分子の連鎖によって、4の分析は、家族、シルバー等に広く影響を及ぼしました。( 1987 ) 発見されて、このようにX/autosome転座から結論を確認して、Xq24-q26に位置するRFLPsにOCRLの連鎖を閉じます。DXS10のために、最大のlodは、シータ= 0.00で6.450でした;DXS42のために、最大のlodは、シータ= 0.00で5.087でした。Reilly ( 旧姓銀 ) 等。( 1988 ) OCRLの連鎖をXq25地域の他の標識に示しました。更に、それらは、Hodgson等によって報告された患者においてXq25 breakpointを使いました。( 1986 ) 、連鎖する標識と比較してOCRLのポジションを測定するために。各派生した染色体は、体細胞雑種におけるその正常な相対物から離れて分離していました。標識DXS10 ( OCRLと共に3%の組換えを示した ) は、X染色体に留まり、そして、q25まで従って近位です、一方、DXS42 ( OCRLと共に組換えを示さなかった ) は、派生した染色体3まで位置しました。このように、これらは、保因者決定において有益であるべきである標識の側面に位置しています。実に、眼科学の検査によって保因者検出と比較されたとき、スリット‐ランプ検査は、多くの場合保因者決定の敏感な、そして特効性の方法であることを証明しました。遺伝的、そして物理的マッピングによって、Reilly等。Xq24-q26地域の ( 1990 ) の更なる整然とした標識。Wadelius等。( 1989 ) 発見されて、そのDXS42が0.0をシータ=の3.12のlodスコアに与える、最も密接に連結された標識でした。同じくそれらは、スリット‐ランプ照明、及び、レンズ形不透明の総数の計算によるレンズ検査が保因状態を確かめる信頼できる方法であるということが分かりました。ネルソン等。( 1991 ) 確認された3オーバーラップしているYACは、クローン化します ( Lowe症候群に巻き込まれた染色体転座を横切った ) 。ミューラー等。( 1991 ) Lowe症候群に対して忍耐強い女性、及び、バランスのとれたX ; 20転座においてq26.1でX染色体breakpointを局限しました。それらは、DXS10、及び、DXS53が中心から遠いということが分かりました、ところが、breakpointに、DXS37、及び、DXS42は、位置していました、それに近位の。転座染色体は、誠実な父からde novoを始めました。

Attree等。ネルソンによって準備をされたように、女性のOCRL患者からX‐染色体breakpointを測る挿入による ( 1992 ) の中古のYACs等。( 1991 ) 、相補的DNA図書館をスクリーニングするために。それらは、X ;常染色体転座を持つ双方の女性のOCRL患者に写しがないということ、そして、それが13人の無関係の男性のOCRL患者の9におけるサイズでない、もしくは、異常であるということが分かりました。オープンリーディングフレームは、71%類似によって蛋白質を人間のイノシトールポリリン酸塩5‐ホスファターゼにコード化します。結果は、OCRLがイノシトールリン酸塩代謝の先天性エラーであるかもしれないことを示唆しました。もしそうであるならば、OCRLは、この経路に影響を及ぼす最初の人間の遺伝子障害であろう、そして、これらの中間物の正常な生理的機能を探究する遺伝系、及び、人間発達へのそれらの経路における異常の影響を構成するでしょう。イノシトール代謝、または、輸送における異常は、ガラクトース血症、及び、真性糖尿病における白内障、及び、末梢神経障害の病原に巻き込まれました。ベイリー等。( 1992 ) その相補的DNAが968のアミノ酸の蛋白質を予測するということが分かりました。これの信頼性、1つのエクソンの178のアミノ酸の欠失に帰着する接続突然変異を含めて、OCRLとして、遺伝子は、点突然変異のデモンストレーションによって確立されました。

OCRL蛋白質は、744のアミノ酸のスパンにわたる人間の血小板からイノシトールポリリン酸塩5‐ホスファターゼIIと同じである51%です。これ、提案されます、Zhang等に。( 1995 ) そのOCRLは、同様の酵素であるかもしれません。それらは、OCRL相補的DNA ( バキュロ・ウイルスに感染されたSf9昆虫小室の表現のために血小板5‐ホスファターゼに相同のアミノ酸をコード化する ) の構造物を設計しました。この相補的DNAは、OCRL蛋白質のアミノ酸264-968をコード化しました。組換え体蛋白質は、血小板5‐ホスファターゼIIによって同じく実行された反応に触媒作用を及ぼすことを発見されました。最も重要な、その酵素は、ホスファチジルイノシトール4,5-bisphosphateをホスファチジルイノシトール4‐リン酸塩に変えることを発見されました。組換え体OCRL蛋白質は、リン脂質基質10を30倍の、5‐ホスファターゼより良いII、及び、私が割らなかった5‐ホスファターゼに加水分解しました、脂質、全く。Zhang等。( 1995 ) 同じく、示されて、そのOCRLがOCRL‐表明するSf9小室のホスファチジルイノシトール4,5-bisphosphate 5‐ホスファターゼとして機能します。結果は、OCRLが主として細胞のレベルの重要な代謝産物、ホスファチジルイノシトール4,5-bisphosphateをコントロールするかもしれない脂質ホスファターゼであることを示唆しました。この酵素の効率は、明らかにLowe症候群の不定形発現を引き起こします。

Olivos-Glander等。( 1995 ) OCRL1蛋白質に対して抗体を開発するためにOCRL遺伝子の予測されたアミノ酸配列を使いました。ウェスタンブロット分析は、正常な個人の線維芽細胞における105 kDのシングルの蛋白質、及び、OCRL1の写しを欠いたOCRL患者の線維芽細胞における同じの欠如を示しました。同じ電気泳動移動度を持つシングルの蛋白質は、様々な人間の教養がある細胞系統におけるサザン解析によって見い出され、そして、おおよそ同じサイズの蛋白質は、テストされた全てのマウス組織において発見されました。人間、及び、マウス組織の北の分析は、その伝令RNAがほぼ調査された全ての組織において表されることを論証しました。免疫蛍光によって、その抗体は、正常な線維芽細胞においてjuxtanuclear領域を汚します、一方、特効性の染色は、写しを出さなかったOCRL患者において明白ではありませんでした。ゴルジ複合体へのOCRL1蛋白質の局在は、Golgi‐特効性の外被タンパク質、ベータ‐COP ( ベータcoatomer蛋白質 ) ( Duden等、1991年 ) に対するモノクローナル抗体を用いて示されました。

リン等。( 1997 ) OCRLと共に12人の無関係の患者において11の異なる突然変異を構築します。6は、ナンセンス突然変異であり、そして、1は、未熟終了につながったframeshiftingしている欠失でした。エクソン14の1.2‐kb genomicな欠失は、1で確認されました。4つの他のものにおいて、1つのコドンのミスセンス変異、または、欠失は、ホスファチジルイノシトールbisphosphate 5‐ホスファターゼ活動を持つ蛋白質の間に非常に保存されるということが知られているアミノ酸残基を包含することを発見されました。

Kawano等。( 1998 ) 表明されて、その少なくとも13の明白な突然変異がOCRL1遺伝子において確認されました。それらは、精神薄弱、及び、筋骨格の異常の程度に関する厳しい、もしくは、穏やかな表現型を持つ患者からOCRL1において1スプライス部位突然変異、及び、2ミスセンス変異を示しました。

25人の患者、または、家族、リン等において計21の突然変異を再検討します。これらがOCRL1遺伝子の24のエクソンのわずか9で発生したことを ( 1998 ) 指摘しました。ミスセンス変異は、エクソン12のみ〜ホスファチジルイノシトール4,5-bisphosphatesの間に非常に保存される残基における15で発生しました。これらの観測は、Lowe症候群において突然変異スクリーニングのための有益な戦略を示唆しました。

示された対立遺伝子の異質性のために、OCRL遺伝子によって、分子の分析による出生前診断は、その突然変異が既に知られている家族に、もしくは、どちらの連鎖が有益であるかにおいて制限されます。Suchy等。( 1998 ) 生化学のテストに基づく更に一般に適用できる診断テストを求めました。それらは、初めてホスファチジルイノシトール4,5-bisphosphate 5‐ホスファターゼ活動を教養があるamniocytesで測定することによってLowe症候群のために出生前診断を報告しました。

Satre等。( 1999 ) OCRL1遺伝子にOCRL、及び、発見された7つの新しい突然変異、及び、1再発性不フレーム欠失を持つ8人の無関係の患者の試験をしました。概して、ミスセンス変異の70%は、エクソン15、及び、エクソン11 〜 15でまとめられた全ての突然変異の52%に位置していました。それらは、OCRL1座のために2の新しいマイクロ‐衛星標識を確認し、そして、1人の家族において生殖系モザイク現象を観察しました。マイクロ‐衛星標識に関して、それらは、HPRT1座 ( 308000 ) がOCRL1座にtelomericな位置した4 cMであることを論証しました。母体の祖母における明白な生殖腺のモザイク現象を持つフランスの家族は、故冒されたおじ、及び、孫息子から成りました。その祖母は、3つのタイプのX染色体を彼女の子孫に送るように思われました。Satre等。( 1999 ) それを示されて、それが単なる生殖系モザイク現象でしたわけではありません;突然変異‐輸送細胞は、祖母の頬のモップ、または、毛根ではなく尿の小室で発見されました。

haplotypingすることによって、Monnier等。( 2000 ) 女性の保因者においてモザイク現象の別の場合を確認しました。Lowe症候群に冒されている44人の無関係の家族のトータルのパネルにおいて、それらは、胚のモザイク現象の2つのケースを発見しました。

Lowe症候群、及び、それらの家族のある6人の無関係の患者の研究において、Roschinger等。( 2000 ) OCRL1遺伝子において6つの突然変異を構築します ( それらの4が新奇であった ) 。眼科学の試験は、全ての患者において、そして、14人の女性の親類において行われました。全てのgenotypciallyに証明された保因者女性は、特徴的なレンズ形不透明を示しました、一方、全ての証明された非保因者には、この表現型の調査結果がなかった。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 LOWE眼脳腎症候群[ OCRL、11-BPデラウェア]
Lowe症候群の患者において、Leahey等。( 1992年、1993年 ) 、示されます、OCRL1相補的DNAにおける11-bp欠失 ( ヌクレオチド2686-2797 ) 、下流でフレームシフト突然変異、及び、未熟終了9コドンに帰着して、CGA ( arg ) がどこにあったかが変わりました、UGA ( ter ) に。それらは、突然変異を確認するために、配列を従えている一本鎖適合多形 ( SSCP ) 分析を使いました。
.0002 LOWE眼脳腎症候群[ OCRL、アルギニン‐TER ]
Lowe症候群の2人の無関係の患者において、Leahey等。( 1992年、1993年 ) 、アルギニンコドンの停止コドンへの変換に帰着するそれらの配列のヌクレオチド2746でC-to-T推移を確認しました。
.0003 LOWE眼脳腎症候群[ OCRL、ARG577GLN ]
Lowe症候群の厳しい表現型を持つ患者において、Kawano等。( 1998 ) arg577-to-glnアミノ酸置換を引き起こすヌクレオチド1739でG-to-A推移を示しました。その患者は、成長するために誕生で不全のために2週間の間入院した16歳の日本の少年でした。年齢28日に、彼は、脱水を治療されました;双方の白内障、蛋白尿、及び、やわらかい代謝性アシドーシスは、明白でした。それらの大滝は、抜き取られました。家系調査は、彼の母、及び、2人の姉において点状白内障を示しました。その患者は、近位の尿細管性アシドーシス、一般化されたアミノ酸性尿症、及び、過燐酸塩尿症を持っていました。代謝性アシドーシス、及び、くる病は、重炭酸ナトリウムで処理され、そして、ビタミンD. Heは、いくらかの骨折をしていました。脳CTスキャンは、穏やかな心室の膨張を示しました。彼の発生は、遅れ、そして、彼は、年齢16月まで頭を上げないでしょう;彼の発達上の商は、4歳で21であると見積られました。彼は、少なくとも8一般化された緊張間代交互痙攣性の痙攣にかかっていました。年齢16で、彼は、立っていないであろう、歩かないであろう、単独で食べないであろう、及び、他のものと通信しないでしょう。彼は、短い身長でした。
.0004 LOWE眼脳腎症候群[ OCRL、HIS601GLN ]
Lowe症候群の適度に厳しい表現型を持つ患者において、Kawano等。( 1998 ) OCRL1遺伝子におけるヌクレオチド1812のC-to-G転換に起因するhis601-to-glnミスセンス変異のために同型接合性を構築します。